基于AHP-SOM聚類-TOPSIS和中醫(yī)傳承輔助平臺研究中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期抑郁癥組方規(guī)律

王嘉欣，姚鑒玲，馬嘉慕，魯 藝，折改梅

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

基于AHP-SOM聚類-TOPSIS和中醫(yī)傳承輔助平臺研究中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期抑郁癥組方規(guī)律

王嘉欣，姚鑒玲，馬嘉慕，魯 藝*，折改梅*

北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

利用層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）-自組織映射（self-organizing map，SOM）聚類-逼近理想解排序（technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS）算法和中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），對中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期抑郁癥組方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，并結(jié)合中醫(yī)理論，挖掘治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的新組方。同時證明AHP-SOM聚類-TOPSIS算法可以用于臨床疾病處方規(guī)律挖掘。收集中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（2000—2021年）中中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的方劑信息，先后使用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法（Apriori）、AHP、SOM、TOPSIS等關(guān)聯(lián)、決策和聚類機(jī)器學(xué)習(xí)算法，挖掘其中高頻原料藥味的配方規(guī)律，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)理論得到可能的新組方，并且使用TOPSIS對新方進(jìn)行綜合評價排名。同時，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進(jìn)行組方規(guī)律分析，得出新方。用藥頻次分析得到前3位高頻藥味為柴胡、白芍和甘草，關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示高頻藥味之間產(chǎn)生較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，排名前3位的藥物組合分別為柴胡-白芍、柴胡-甘草、柴胡-茯苓。繼而對39個高頻藥味進(jìn)行AHP分析和加權(quán)后，得到加權(quán)值排在前5位的藥味為柴胡、白芍、甘草、郁金、半夏，這些藥味可以考慮在組方時優(yōu)先選擇。SOM聚類顯示所有高頻藥味可分為7類，其中最優(yōu)選配方藥味與AHP分析結(jié)果權(quán)重排名前列的藥味有極高的重疊。依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論中疏肝理氣、化痰開竅、活血化瘀等治則進(jìn)行配伍組合，最終設(shè)計了10個可能的配方，并進(jìn)行TOPSIS分析評價，排名第1的配方為柴胡、酸棗仁、白芍、半夏、郁金、甘草。最后使用中醫(yī)藥傳承輔助平臺，基于無監(jiān)督熵層次聚類算法得出2個潛在的核心藥組：白芍-麥冬-遠(yuǎn)志、石菖蒲-柴胡-遠(yuǎn)志，核心藥組再次組合成1個新處方：白芍-麥冬-遠(yuǎn)志-石菖蒲-柴胡。在中醫(yī)藥基本理論的指導(dǎo)下結(jié)合各類機(jī)器學(xué)習(xí)算法，分析治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的組方規(guī)律，設(shè)計獲得可能的新組方，為臨床治療圍絕經(jīng)期抑郁癥提供新思路。

圍絕經(jīng)期抑郁癥；中醫(yī)藥；數(shù)據(jù)挖掘；機(jī)器學(xué)習(xí)算法；中醫(yī)傳承輔助平臺；組方規(guī)律；AHP-SOM-TOPSIS；白芍-麥冬-遠(yuǎn)志-石菖蒲-柴胡

圍絕經(jīng)期是指婦女絕經(jīng)前后的一段時期（從45歲左右開始至停經(jīng)后12個月內(nèi)的時期），包括從接近絕經(jīng)出現(xiàn)與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌、生物學(xué)和臨床特征起至最后1次月經(jīng)的后1年。圍絕經(jīng)期是卵巢功能衰退的征兆，是女性生理重要的轉(zhuǎn)折期。研究表明，在此期間，婦女除潮熱盜汗、胸悶心悸癥狀外，尤為容易出現(xiàn)抑郁障礙，嚴(yán)重者可發(fā)展為圍絕經(jīng)期抑郁癥。圍絕經(jīng)期抑郁癥又名更年期抑郁癥。隨著生活競爭壓力的增大，圍絕經(jīng)期抑郁癥患者逐年增加，發(fā)病的大多是45～55歲的中老年女性，她們的身體、心理健康及日常生活受到嚴(yán)重困擾[1-3]。一線城市圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)病率尤其高，其中上海的發(fā)病率為13.1%，廣東為21.1%，北京為24.0%[4]。抑郁癥占圍絕經(jīng)期并發(fā)癥的50%以上，重癥患者達(dá)1%～3%[5]。WHO推測，抑郁癥很可能是未來人體健康面臨的第2大嚴(yán)重問題。目前，中醫(yī)、西醫(yī)在圍絕經(jīng)期抑郁癥的治療中都發(fā)揮著重要的作用，西醫(yī)的治療方法主要有激素替代治療法[6]、抗抑郁藥物治療法[7]與激素聯(lián)合抗抑郁藥物治療法[8]?，F(xiàn)有的抗抑郁化學(xué)藥在常規(guī)劑量下雖然有良好的療效與耐受性，但會引起不良反應(yīng)，使患者形成藥物依賴[9]。中藥治療是中醫(yī)綜合調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期抑郁癥的重要手段，治療效果優(yōu)秀、不良反應(yīng)較少[10-13]。然而，其用藥規(guī)律尚未從數(shù)據(jù)挖掘的角度進(jìn)行過深入分析。

本課題組建立的層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）-自組織映射（self-organizing map，SOM）聚類-逼近理想解排序（technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS）分析方法，是一套通過量化權(quán)值、信息聚類、評價方案以得到最佳組方的方法。該方法已經(jīng)用于白及保胃護(hù)肝保健食品配方設(shè)計與評價[14]、西洋參雙功能保健食品組方規(guī)律和設(shè)計研究[15]、石斛保健食品配方規(guī)律分析[16]。AHP分析可以使權(quán)值在定性的基礎(chǔ)上得到量化的評價；SOM聚類對非線性問題求解能力比較強(qiáng)，可以更好地反映數(shù)據(jù)間的規(guī)律，采用聚類方法對評價結(jié)果進(jìn)行分組，其分組結(jié)果更具科學(xué)性和客觀性；TOPSIS分析關(guān)注指標(biāo)數(shù)據(jù)本身特性，評價較客觀。中醫(yī)傳承輔助平臺可運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究中醫(yī)藥用藥規(guī)律，目前已被用于研究含人參-附子藥對方劑的組方規(guī)律[17]、含延胡索-川楝子藥對方劑的組方規(guī)律[18]等。

為了更好地探究圍絕經(jīng)期抑郁癥的中醫(yī)用藥規(guī)律，本研究同時采用AHP-SOM聚類-TOPSIS方法和中醫(yī)輔助傳承平臺，通過收集并分析中國知網(wǎng)上治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的方劑，利用Microsoft Excel 2019、SPSS Modeler 18、MATLAB、中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，進(jìn)行藥味頻次分析、藥味關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、組方規(guī)律分析及新方分析，用2套數(shù)據(jù)挖掘方法探究圍絕經(jīng)期抑郁癥的中醫(yī)用藥規(guī)律及新方。通過該研究可以在一定程度上總結(jié)近年來中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的遣藥之道，為臨床上治療圍絕經(jīng)期抑郁癥提供值得借鑒的組方新思路。此外，2種方法得出的結(jié)果相似，加之中醫(yī)輔助傳承平臺已經(jīng)比較成熟，說明AHP-SOM聚類-TOPSIS算法用于研究臨床疾病處方規(guī)律可行。

1 資料與方法

1.1 資料來源與文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）2000—2021年收錄的文獻(xiàn)，主題詞為“更年期抑郁癥”“圍絕經(jīng)期抑郁癥”“中醫(yī)”“中藥”“中草藥”和“中醫(yī)藥”，共得到240篇文獻(xiàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依照《婦產(chǎn)科學(xué)》2008版中圍絕經(jīng)期綜合征診斷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]，同時結(jié)合女性更年期癥狀自測表（Kupperman index，KMI）評分（量表評分＞15分）確診為圍絕經(jīng)期綜合征。參照《中國精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）[20]，同時結(jié)合漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分（量表評分≥21分）確診為抑郁癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“郁證”的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中醫(yī)婦科學(xué)》中制定的“絕經(jīng)前后諸證”辨證分型的標(biāo)準(zhǔn)[21-22]，主要證候：精神抑郁，潮熱汗出、脅肋脹痛；次要證候：腰膝酸軟、面色晦暗、納差腹脹；舌脈：舌紅少苔，脈沉細(xì)或弦細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）原始資料為2000年1月—2021年11月己公開發(fā)表的文獻(xiàn)，研究類型為臨床對照試驗(yàn)；（2）方劑的主治為圍絕經(jīng)期抑郁癥、更年期抑郁癥；（3）原始文獻(xiàn)內(nèi)容中治療組干預(yù)措施為中醫(yī)藥，湯劑有明確組成成分；（4）對于同一方劑的不同研究文獻(xiàn)，只選取研究時間最近者；（5）采用中藥聯(lián)合非中藥處方治療，如推拿、針灸、西藥等為干預(yù)方式，但是有單獨(dú)的中藥對照組。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察對象不符合圍絕經(jīng)期抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病例復(fù)習(xí)、個案報道、綜述、摘要、動物實(shí)驗(yàn)研究、理論探討等類型文獻(xiàn)；（3）采用中成藥治療卻無明確藥物組成者；（4）采用非口服給藥方式者，如中藥針劑治療、敷貼、熏洗等。

1.5 資料預(yù)處理與整理

1.5.1 資料預(yù)處理 通過逐層篩選共收集文獻(xiàn)54篇。參考《中國藥典》2020年版（以下簡稱藥典）對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范[23]，若該版藥典未收錄，則參考往屆版本。若歷屆藥典未收錄，則參考地方標(biāo)準(zhǔn)及中國中醫(yī)藥出版社全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十四五規(guī)劃”教材《中藥學(xué)》中記載的規(guī)范名稱。

（1）將藥味習(xí)用名改為藥典或地方標(biāo)準(zhǔn)中記載規(guī)范名稱，如仙靈脾→淫羊藿。（2）將同一味藥的不同炮制規(guī)格改為原藥名。如炒白術(shù)→白術(shù)；規(guī)范化過程中若有炮制后功效影響顯著者，則保留原有記錄，分別錄入處理，如“梔子炭”和“梔子”。

1.5.2 資料提取與整理 用Microsoft Excel 2019錄入方藥信息，內(nèi)容主要包括各個方劑的具體藥物和用量、功效。根據(jù)情況加減的，只取原方（基本方）。

1.6 分析方法

1.6.1 原料篩選 利用Microsoft Excel 2019對數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行功效和藥味的頻數(shù)統(tǒng)計并進(jìn)行分析。通過SPSS Modeler 18.0中的Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法和網(wǎng)絡(luò)圖對整理得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘與分析，得到治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的方劑中藥味之間的二次關(guān)聯(lián)度和高頻藥對組合。

1.6.2 配方分析 在軟件MATLAB R2021a中采用AHP確定評價體系指標(biāo)權(quán)重。首先基于藥物類別，建立11個二級指標(biāo)，根據(jù)每個類別中藥物的總頻次，兩兩比較并賦值1～9分，形成矩陣。根據(jù)AHP算法，經(jīng)過一致性檢驗(yàn)后，得出類別權(quán)重。再依據(jù)每個類別中各藥味的頻次，進(jìn)行兩兩比較并賦值1～9分，形成矩陣。根據(jù)AHP算法，經(jīng)過一致性檢驗(yàn)后，得出類別項下藥味權(quán)重，將類別權(quán)重乘以類別項下藥味權(quán)重即得到總權(quán)重。

借助AHP得到的總權(quán)重，通過SOM聚類算法對各藥進(jìn)行聚類分析，得到神經(jīng)元關(guān)系示意圖。再結(jié)合算法得出的數(shù)值可以將藥物聚為7類，并通過傳統(tǒng)中醫(yī)理論得到可能的新組方。之后使用TOPSIS算法，對矩陣進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后計算與最大值的距離和最小值的距離，并計算出得分，依據(jù)評分對新方進(jìn)行綜合評價排名。另外，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得出新方。本研究的技術(shù)路線如圖1所示。

2 結(jié)果

2.1 藥味頻次分析

對收集得到的方劑藥味進(jìn)行統(tǒng)計分析，共有136種藥味，累計頻次為626次。出現(xiàn)頻次≥5次的高頻藥味統(tǒng)計情況如表1所示。柴胡使用頻次最高，其次是白芍和甘草，然后依次是茯苓、郁金、熟地黃、當(dāng)歸、酸棗仁等。在圍絕經(jīng)期抑郁癥的治療中，通常從腎虛肝郁的病機(jī)出發(fā)，采用疏肝養(yǎng)血、寧心安神、祛瘀解郁的治法。柴胡擅長疏肝理氣，可解肝郁，在治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的方劑中常作為君藥存在。白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽、斂陰止汗，不僅可以補(bǔ)養(yǎng)肝血，還可以通過斂陰的方法緩解盜汗的癥狀。茯苓味甘能補(bǔ)、味淡能滲，能健脾滲濕，使痰無源而生。郁金活血散瘀以止痛，又能疏肝行氣以解郁，可以消除氣滯血瘀導(dǎo)致的胸脅疼痛。茯苓、郁金通過消除病理產(chǎn)物瘀血、痰濕，進(jìn)而調(diào)暢氣機(jī)，達(dá)到治療目的。熟地黃、當(dāng)歸補(bǔ)血緩解血虛，酸棗仁養(yǎng)心安神，針對心煩失眠療效好。

圖1 治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的新組方設(shè)計流程

表1 治療圍絕經(jīng)期抑郁癥高頻藥味頻次

通過對高頻藥味進(jìn)行類別統(tǒng)計（表2），發(fā)現(xiàn)頻次排名前5的藥物功效類別為補(bǔ)虛藥（186次）、安神藥（50次）、清熱藥（41次）、解表藥（40次）、活血化瘀藥（35次）。補(bǔ)虛藥為治療圍絕經(jīng)期焦慮抑郁最為常用的藥物，體現(xiàn)了對腎虛病機(jī)的重視，強(qiáng)調(diào)扶正以驅(qū)邪。安神藥也較為常用，此類藥物主要應(yīng)用于失眠患者，分為養(yǎng)心安神與重鎮(zhèn)安神2類。此外，臨床經(jīng)驗(yàn)表明，肝郁化火證為較常見證型，故而清熱藥也較為常用。方劑中還使用了利水滲濕藥、活血化瘀藥等解表藥，如茯苓、半夏、石菖蒲、郁金。氣機(jī)郁滯日久必定存在病理產(chǎn)物，或是瘀血，或是痰濕。治療時應(yīng)采用疏暢氣機(jī)和祛濕化痰等療法。相比之前發(fā)表過的類似文獻(xiàn)報道[24]，使用頻次居于前列的藥物類別大部分相同（補(bǔ)虛藥、安神藥、清熱藥、活血化瘀藥），而其他藥物類別排序稍有不同。首先是因?yàn)槎呤占奈墨I(xiàn)的時間范圍不同，收集到的方劑也會有所不同；其次，二者參考了不同版本的《中藥學(xué)》教材，其藥物分類有所改變；最后，類似文獻(xiàn)統(tǒng)計了所有藥物的類別并排序，而本研究統(tǒng)計的是高頻藥味的藥物類別?？赡芤?yàn)橐陨弦蛩兀瑢?dǎo)致了差異。

表2 高頻藥味的藥物類別頻次

2.2 藥味關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

支持度表示在所有數(shù)據(jù)中關(guān)聯(lián)藥味出現(xiàn)的比例；置信度表示關(guān)聯(lián)藥味之間聯(lián)系的強(qiáng)度；提升度主要是用來衡量關(guān)聯(lián)規(guī)則的前項與后項間的獨(dú)立性，如果提升度＞1，則可以認(rèn)為前項和后項之間有良好的相關(guān)性，相關(guān)性的強(qiáng)弱與數(shù)字大小呈正相關(guān)。對高頻藥味進(jìn)行Apriori算法分析和網(wǎng)絡(luò)分析，以支持度≥28%、置信度≥60%作為篩選條件，得到高頻藥味組合和網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果如表3和圖2所示。通過對高頻藥味進(jìn)行二次關(guān)聯(lián)分析得到，藥味間相關(guān)性最強(qiáng)的是柴胡-白芍（支持度為61.11%，置信度61.60%，提升度為9.51）。方劑中高頻藥味的網(wǎng)絡(luò)分析如圖2所示，顯示有很多藥物之間有強(qiáng)關(guān)聯(lián)，其中柴胡-甘草、柴胡-茯苓的關(guān)聯(lián)度也比較高，其次是白芍-甘草、柴胡-山茱萸，再次是柴胡-當(dāng)歸、當(dāng)歸-白芍、白芍-熟地黃、柴胡-郁金、郁金-甘草。可以看到，關(guān)聯(lián)度靠前的藥對所包含的藥物重疊性很強(qiáng)，表明這些藥味之間相互關(guān)聯(lián)性都很強(qiáng)，為進(jìn)一步組建更高效治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的配方提供了基礎(chǔ)。

表3 基于Apriori算法的高頻藥味間的二次關(guān)聯(lián)分析

圖2 治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的高頻次藥味網(wǎng)絡(luò)分析

2.3 組方規(guī)律分析和新方分析

2.3.1 建模過程 本研究在綜合現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，基于藥物類別，建立11個二級指標(biāo)，依據(jù)高頻藥味的頻次，按照降序排列形成統(tǒng)計表并賦值1～9分，建立AHP評價指標(biāo)體系，如表4所示。各高頻藥味經(jīng)過AHP分析優(yōu)化權(quán)重賦值后得到的數(shù)據(jù)依然具有一定的人為主觀性，且數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)模糊，除了根據(jù)結(jié)果進(jìn)行排序之外，更多的數(shù)據(jù)信息有待挖掘。SOM聚類是一種適用于處理不精確的模糊信息的自組織競爭神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對非線性問題求解能力比較強(qiáng)，在本研究被用于處理經(jīng)過線性加權(quán)、歸一化處理的二維數(shù)據(jù)點(diǎn)，最終得到的聚類結(jié)果供后續(xù)評價使用。TOPSIS通過判斷評價對象與正、負(fù)理想解的聚類對方案進(jìn)行評價，是一種關(guān)注指標(biāo)數(shù)據(jù)本身特性并評價較客觀的綜合評價方法。本研究中TOPSIS分析數(shù)據(jù)來源于經(jīng)過AHP分析賦值和SOM聚類后的備選組方中藥物的權(quán)重和組合權(quán)重。

表4 AHP評價指標(biāo)體系

2.3.2 AHP分析結(jié)果 結(jié)果（表5）顯示，在治療圍絕經(jīng)期抑郁癥方面具有優(yōu)先選擇可能性的主要藥味，即總權(quán)重大于0的藥味共有39個，其中排名前6的為柴胡、白芍、甘草、郁金、半夏、石菖蒲。這些藥味的權(quán)重排序?yàn)樾屡浞降慕⑻峁┝艘罁?jù)，這些藥味可以考慮在組方時進(jìn)行優(yōu)先選擇。

2.3.3 SOM聚類分析結(jié)果 將經(jīng)過AHP賦值加權(quán)后的39味高頻藥味的11個二級指標(biāo)進(jìn)行SOM聚類，可以得到7類結(jié)果，分類情況如表6所示。通過神經(jīng)元之間的關(guān)系圖也可以進(jìn)一步驗(yàn)證分類結(jié)果，如圖3所示。圖3-A中紫色部分表示神經(jīng)元節(jié)點(diǎn)，紅線表示神經(jīng)元之間有連接，中間的顏色塊表示神經(jīng)元權(quán)值向量的遠(yuǎn)近程度，從黃色到黑色，顏色越深表明越遠(yuǎn)。圖3-B表示每個輸入向量和競爭層神經(jīng)元之間的權(quán)值連接情況，權(quán)值最小的顏色塊為藍(lán)色，權(quán)值為0的顏色塊為黑色，權(quán)值最大的顏色塊為紅色。首先根據(jù)算法得出一批數(shù)值，該數(shù)值對應(yīng)圖中的神經(jīng)節(jié)點(diǎn)，一共是48個。每個數(shù)值按輸入順序代表1個藥味，根據(jù)每個數(shù)值的絕對值找到對應(yīng)藥味在圖中的位置（神經(jīng)節(jié)點(diǎn)）。再按圖3-B的色塊劃分聚類類別，最后將結(jié)果結(jié)合即能得到每個聚類類別所包含的藥味。如柴胡、白芍、甘草對應(yīng)的數(shù)值分別為32、31、31，而其神經(jīng)節(jié)點(diǎn)在圖中對應(yīng)的區(qū)域被劃為最優(yōu)選，故柴胡、白芍、甘草屬于最優(yōu)選類別。

表5 藥物AHP分析的總權(quán)重與排名

表6 高頻藥物SOM聚類分析結(jié)果

圖3 高頻藥味SOM聚類分析結(jié)果神經(jīng)元關(guān)系示意圖

SOM聚類顯示所有高頻原料可分為7類，其中在最優(yōu)選配方原料藥味與AHP分析結(jié)果權(quán)重排名前列的原料藥味有極高的重疊。最優(yōu)選藥物為柴胡、白芍、甘草，優(yōu)選藥物為郁金，較優(yōu)推薦的是酸棗仁、熟地黃、半夏、石菖蒲。可以看到，最優(yōu)選藥物組中包含柴胡-白芍的藥對，疏肝養(yǎng)血、透邪解郁。白芍與柴胡相伍，一疏一斂，疏則治肝氣郁滯，斂則護(hù)陰血內(nèi)守，相互為用，疏肝而不傷陰血，斂肝而不郁滯氣機(jī)。用治絕經(jīng)期抑郁癥的情志不遂、急躁易怒、胸脅苦滿、乳房脹痛等癥狀最為合適。優(yōu)選藥物組中只有郁金1味藥，活血散瘀以止痛，又能疏肝行氣以解郁。較優(yōu)推薦藥物組中酸棗仁、熟地黃注重補(bǔ)養(yǎng)心神、滋陰補(bǔ)血，半夏、石菖蒲化痰開竅，非常符合中醫(yī)理論的治則。

2.3.4 TOPSIS分析結(jié)果 根據(jù)AHP分析并線性加權(quán)后的總權(quán)重排序和SOM聚類結(jié)果，選擇柴胡、白芍、郁金、半夏、石菖蒲、酸棗仁、龍骨、熟地黃、知母、牡丹皮、地黃、甘草共12種不同藥物類別的原料進(jìn)行配方。依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論中疏肝理氣、化痰開竅、活血化瘀等治療原則和配伍理論等，共形成10個配方，經(jīng)過TOPSIS分析之后按照打分高低進(jìn)行排序，結(jié)果如表7所示。打分結(jié)果顯示排名第1的配方為柴胡、酸棗仁、白芍、半夏、郁金、甘草。

2.4 基于中醫(yī)傳承輔助平臺的組方規(guī)律分析及新方分析

2.4.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 將收集整理的處方信息輸入中醫(yī)傳承輔助平臺，依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為4，懲罰度為3，進(jìn)行聚類分析。得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.05的藥對見表8。

2.4.2 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，通過運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，發(fā)現(xiàn)2個潛在的核心藥組（白芍-麥冬-遠(yuǎn)志、石菖蒲-柴胡-遠(yuǎn)志）以及1個新處方（白芍-麥冬-遠(yuǎn)志-石菖蒲-柴胡）。新方所含藥物之間的網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖4。

表7 可能配方TOPSIS分析結(jié)果

表8 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

圖4 新方核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

本研究采用了課題組建立的AHP-SOM聚類-TOPSIS分析方法。根據(jù)AHP分析后得到的權(quán)重對高頻藥味進(jìn)一步分析，按照線性加權(quán)公式對各藥進(jìn)行加權(quán)評分，并以其最后得分進(jìn)行排序。SOM聚類對非線性問題求解能力比較強(qiáng)，可以更好地反映數(shù)據(jù)間的規(guī)律。采用聚類方法對評價結(jié)果進(jìn)行分組，其分組結(jié)果更具科學(xué)性和客觀性，較好地解決了由于數(shù)據(jù)微小差別而導(dǎo)致分組界限不清晰的問題。在TOPSIS分析中數(shù)據(jù)依據(jù)君、臣、佐、使的順序來進(jìn)行排列分析，對擬定配方進(jìn)行評價以供最終選擇。該方法是一種關(guān)注指標(biāo)數(shù)據(jù)本身特性并評價較客觀的綜合評價方法。本研究首次將AHP-SOM聚類-TOPSIS分析方法用于圍絕經(jīng)期抑郁癥組方研究。中醫(yī)傳承輔助平臺已被應(yīng)用得非常廣泛，其方法已經(jīng)受到認(rèn)可，運(yùn)用此平臺得出的結(jié)果可靠。借助其互信息法與無監(jiān)督熵層次聚類法，從另一角度進(jìn)行新方探索。另外，本研究首次同時使用2種數(shù)據(jù)挖掘的分析方法，從不同角度進(jìn)行圍絕經(jīng)期抑郁癥的組方規(guī)律挖掘，共同為后續(xù)的處方配伍提供思路。

中醫(yī)典籍中沒有“圍絕經(jīng)期抑郁癥”的病名，也沒有本病的明確定義，但可以將其歸屬于“百合病”“臟躁”“郁證”等范疇?！督疳t(yī)要略·婦人雜病脈證并治》中所述：“喜悲傷欲哭……數(shù)欠伸”即為臟躁的表現(xiàn)。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出：“女子以肝為先天”[25]。女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期，極易出現(xiàn)陰血虧虛，肝血不足，加之情志不遂，肝失條達(dá)，而形成抑郁。因此，圍絕經(jīng)期抑郁癥的主要病變在肝，肝血不足、血虛肝郁是關(guān)鍵。

《素問上古天真論》：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，表述了腎氣的盛衰決定女子生長發(fā)育和生殖的情況。進(jìn)入圍絕經(jīng)期的婦女腎氣逐漸衰退，生殖功能降低直至消失。天癸將竭，沖任虧虛，精血同源導(dǎo)致肝失濡養(yǎng)，臟腑氣血功能失調(diào)。此外，圍絕經(jīng)期抑郁癥也與心密切相關(guān)。心藏神，具有統(tǒng)領(lǐng)人體心身活動的功能，若心神失養(yǎng)則易出現(xiàn)精神恍惚、心神不寧等癥狀。當(dāng)抑郁癥產(chǎn)生之后心神受損，主不明則“使道閉塞而不通”，神疲少動、心境低落又會進(jìn)一步影響到氣血的運(yùn)行[26]。氣血瘀滯不行則會加重抑郁，以此形成“瘀生郁，郁生瘀”的惡性循環(huán)。也有學(xué)者認(rèn)為因虛致瘀，瘀能致郁[27]。另外，徐燕等[28]學(xué)者認(rèn)為，若悲憂之志太過，損傷肺氣、肺精，則影響一身之氣的運(yùn)行，加之血運(yùn)受阻，津液失布，最終導(dǎo)致氣滯、血瘀、津停，在氣機(jī)郁滯的基礎(chǔ)上，更加重了郁證的病情。治療上宜先祛瘀攻邪，助脈道復(fù)通。血瘀既去，當(dāng)以補(bǔ)腎調(diào)陰陽，顧護(hù)五臟為主。綜上所述，本病的病位主要在心、肝、腎，以腎虛為基礎(chǔ)，肝氣郁滯為病機(jī)，各臟腑功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致本病的發(fā)生。總體來看，此病的病因離不開心、肝、腎3臟，病機(jī)基本為腎虛肝郁。治則為疏肝補(bǔ)血、養(yǎng)心安神、祛瘀解郁。

本研究分析結(jié)果表明，使用頻次較高的藥物有柴胡、白芍、甘草、茯苓、郁金、熟地黃等，中藥類型主要涉及解表藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥等，與疏肝理氣、化痰開竅、活血化瘀的治則相對應(yīng)。通過對高頻藥味進(jìn)行二次關(guān)聯(lián)分析得到，藥味間相關(guān)性最強(qiáng)的藥對是柴胡-白芍。柴胡疏肝理氣為君，系辛散氣升之物，以順肝之性，而使之不郁。白芍養(yǎng)血柔肝、養(yǎng)陰潤燥為臣，以涵其肝。既補(bǔ)肝體，又和肝用，氣血兼顧，肝脾同調(diào)，故經(jīng)常同時使用，共奏疏肝理氣、健脾養(yǎng)血之功效。郁金活血清熱為佐，甘草補(bǔ)脾益氣調(diào)和諸藥為使。根據(jù)抑郁癥肝郁較重和多伴有焦慮、失眠的特點(diǎn)，在以上配方的基礎(chǔ)常常加入酸棗仁養(yǎng)心安神的藥物，以便迅速改變抑郁的狀態(tài)，起到事半功倍之目的。另外，半夏發(fā)揮了化痰開竅、祛濕解郁的功效。而柴胡、酸棗仁、白芍、半夏、郁金、甘草的組方TOPSIS打分結(jié)果排名第1也再次驗(yàn)證了這一理論。

根據(jù)AHP-SOM聚類-TOPSIS方法得到的排名第1的配方為柴胡、酸棗仁、白芍、半夏、郁金、甘草?？梢钥醋魇清羞b散和柴郁地仙方的加減方，逍遙散疏肝解郁、養(yǎng)血健脾，是治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的的常用方。逍遙散專為肝郁血虛、脾失健運(yùn)之證而設(shè)。肝為藏血之臟，性喜條達(dá)而主疏泄，體陰用陽。若七情郁結(jié)，肝失條達(dá)，或陰血暗耗，或生化之源不足，肝體失養(yǎng)，皆可使肝氣橫逆，脅痛、寒熱、頭痛、目眩等癥隨之而起?！吧裾?，水谷之精氣也”。神疲食少是脾虛運(yùn)化無力之故。脾虛氣弱則統(tǒng)血無權(quán)，肝郁血虛則疏泄不利，所以月經(jīng)不調(diào)、乳房脹痛。此時疏肝解郁固然是當(dāng)務(wù)之急，而養(yǎng)血柔肝亦是不可偏廢之法。新處方體現(xiàn)著疏肝養(yǎng)血、活血化瘀、化痰開竅的用藥特點(diǎn)，為臨床治療提供了思路。利用中醫(yī)傳承輔助平臺得到的新處方為柴胡、白芍、石菖蒲、麥冬、遠(yuǎn)志，可視為逍遙散、百合菖蒲湯加減方，用藥思路在疏肝解郁的基礎(chǔ)上更偏向于養(yǎng)陰安神。首先，2個新處方相同的藥味為柴胡、白芍，體現(xiàn)了疏肝解郁、益氣養(yǎng)血的基礎(chǔ)思路。其次，前者使用了酸棗仁、半夏，后者運(yùn)用了遠(yuǎn)志、石菖蒲，同時體現(xiàn)了養(yǎng)心安神、化痰開竅的治則。最后，前者使用郁金，其歸肝、心、肺經(jīng)，味辛、苦，性寒，更加注重活血化瘀，從“瘀”的思路解決問題，后者使用麥冬，其歸心、肺、胃經(jīng)，味甘、微苦，性微寒，更加偏向養(yǎng)陰清心?？傊?種方法得到的新處方雖然偏向的思路各有特點(diǎn)，但總體上的基礎(chǔ)思路仍然相同。

綜上所述，治療圍絕經(jīng)期抑郁癥以疏肝解郁、益氣養(yǎng)血、化痰開竅、活血化瘀為主。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘開展圍絕經(jīng)期抑郁癥用藥規(guī)律研究和新方探索，獲得了既往傳統(tǒng)醫(yī)案整理和統(tǒng)計學(xué)研究未獲得的新信息，為圍絕經(jīng)期抑郁癥治療的深入挖掘和傳承提供參考，為中醫(yī)辨治圍絕經(jīng)期抑郁癥提供值得借鑒的遣藥組方思路。同時也證明，AHP-SOM聚類-TOPSIS方法探究圍絕經(jīng)期抑郁癥組方科學(xué)可行。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis on prescription rules of traditional Chinese medicine in treatment of perimenopausal depression based on AHP-SOM-TOPSIS algorithm and Traditional Chinese Medicine Inheritance Platform System

WANG Jia-xin, YAO Jian-ling, MA Jia-mu, LU Yi, SHE Gai-mei

Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

The analytic hierarchy process (AHP)‐self-organizing map (SOM)‐technique for order preference by similarity to solution (TOPSIS) algorithm and the Traditional Chinese Medicine (TCM) Inheritance Platform System (V2.5) were used to carry out data mining research on TCM treatment of perimenopausal depression, and obtained a new prescription under the guidance of TCM theory. It was proved that the AHP-SOM-TOPSIS algorithm could be used to mine the prescription rules of clinical diseases.The prescription information of perimenopausal depression treated by TCM from China National Knowledge Infrastructure (2000—2021) were searched. The association rule algorithm (Apriori), AHP, SOM clustering, TOPSIS, and other association, decision making and clustering machine learning algorithms were used to mine the formula rules of high-frequency raw materials, and to obtain possible new formulations combined with traditional Chinese medicine theory. In addition, TOPSIS was used to evaluate and rank the new prescriptions. At the same time, the TCM Inheritance Platform System (V2.5) was used to analyze the rules of prescription formation and obtain the new prescription.The analysis of drug frequency showed that the top three high frequency drugs were Chaihu (), Baishao () and Gancao (et). The top three drug combinations were‐,‐etand‐Fuling (). Then, after the hierarchy analysis and weighting of 39 high-frequency drugs, the top five drugs in term of weighted values were,,et, Yujin (), and Banxia (), which should be selected preferentially in the formulation. SOM clustering showed that all high‐frequency drugs could be divided into seven categories, of which the most preferred drugs overlapped with those with the high weighted valules in AHP analysis. According to the treatment principles of TCM, such as soothing the liver and regulating, resolving phlegm and resuscitating orifices, invigorating the circulation of blood and resolving stasis, 10 possible formulas were finally designed. The TOPSIS analysis and evaluation showed that the formula ranked first was, Suanzaoren (Semen),,,,et. Finally, two potential core drug groups were obtained based on the unsupervised entropy hierarchical clustering algorithm using the TCM Inheritance Platform System:-Maidong ()‐Yuanzhi () and Shichangpu ()‐-. The above core drug groups were combined into a new prescription:‐‐‐‐.Under the guidance of the basic theory of TCM, combining with various machine learning algorithms, the prescription rules for the treatment of perimenopausal depression were analyzed, and the possible new prescriptions were designed, as well as provided new ideas for the clinical treatment of perimenopausal depression.

perimenopausal depression; traditional Chinese medicine; data mining; machine learning algorithm; Traditional Chinese Medicine Inheritance Platform System; prescription rules; AHP-SOM-TOPSIS;‐‐‐‐

R283.21

A

0253 - 2670(2022)22 - 7153 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.019

2022-07-13

河南省重大專項（211110310100）

王嘉欣（2002—），女，在讀本科生，研究方向?yàn)榍橹绢惣膊〉闹嗅t(yī)治療。

折改梅（1976—），博士生導(dǎo)師，研究員，研究方向?yàn)橹校褡澹┧幩幮С煞趾托滤巹?chuàng)制研究。Tel: (010)53912129 E-mail: shegaimei@126.com

魯 藝（1978—），女，教授，博士，研究方向?yàn)樯窠?jīng)精神藥理。

[責(zé)任編輯 潘明佳]