過文昊 黃益彪 曹倩

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease,IBD）是一種需終身治療的慢性疾病。臨床上，硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）是IBD患者常用的免疫抑制劑。近年來，AZA被指南推薦用于中重度IBD患者的維持治療[1]。1994至2015年，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院IBD中心每年新診斷IBD患者中AZA使用比例逐年升高，從最初的0%升高到50%，且這一比例每年還在上升。AZA相關不良反應是停用AZA的主要原因。在西方國家，大量關于IBD患者使用AZA后出現(xiàn)不良反應的概率、種類、發(fā)生時間及轉歸情況的研究已被報道[2-3]。然而，我國IBD患者使用AZA相關不良反應的研究較少。本文為單中心回顧性研究，旨在了解我國IBD患者使用AZA后發(fā)生不良反應的現(xiàn)狀與特點，以探討適合國人的AZA相關不良反應的預防或處理辦法，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧1994至2015年本院IBD中心就診的IBD患者共1 247例，使用AZA治療的共500例，13例失訪，故本研究共納入患者487例。其中男312例，女175例；起始服用AZA年齡（33.6±12.2）歲。

1.2 臨床資料收集 患者隨訪時間均為開始使用AZA治療后2年以上。收集患者的一般資料及AZA相關不良反應發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 AZA相關不良反應的總體發(fā)生情況 120例患者發(fā)生AZA相關不良反應，發(fā)生率為24.6%（120/487）。不良反應主要包括白細胞減少癥74例（15.2%）、肝功能異常19例（3.9%）、流感樣癥狀14例（2.9%）、消化道癥狀8例（1.6%）、急性胰腺炎5例（1%）以及脫發(fā)2例（0.4%）。本組患者并未發(fā)生藥物相關死亡、惡性腫瘤、超敏反應或嚴重感染等不良反應。

487例患者中女性AZA相關不良反應發(fā)生率高于男性（32.6%比20.2%，P＜0.05）；克羅恩病429例，潰瘍性結腸炎58例，潰瘍性結腸炎患者AZA相關不良反應發(fā)生率與克羅恩病患者比較差異無統(tǒng)計學意義（29.3%比24.0%，P＞0.05）?？肆_恩病患者中，按照蒙特利爾分型：小腸型、結腸型、回結腸型、上消化道型、小腸型+上消化道型、結腸型+上消化道型、回結腸型+上消化道型的例數(shù)分別為82、36、247、1、15、3、45例；其中回結腸型最常見，但結腸型AZA相關不良反應發(fā)生率最高，為36.1%?？肆_恩病患者中，非狹窄非穿透型218例，狹窄型125例，穿透型85例，且3者AZA相關不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（23.4%比21.6%比28.2%，P＞0.05），未知型1例。潰瘍性結腸炎患者中，直腸型1例，左半結腸型11例，全結腸型46例，且3者AZA相關不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（0%比45.5%比26.1%，P＞0.05）。

2.2 各種AZA相關不良反應發(fā)生情況

2.2.1 白細胞減少癥 白細胞減少癥為外周血中WBC＜4.0×109/L。15.2%（74/487）的患者發(fā)生白細胞減少癥，發(fā)生時間為2.11（0.83，8.91）個月。白細胞減少癥是本組患者中最常見的不良反應，占所有發(fā)生不良反應患者的61.7%（74/120）。按美國國家衛(wèi)生研究院國家腫瘤協(xié)會制定的不良反應規(guī)范分為4度（1度，即 G1：≥3 000×106/L ～3 500×106/L；2度，即 G2：≥2 000×106/L ～＜3 000×106/L；3度，即G3：≥1 000×106/L ～＜2 000×106/L；4度，即G4：＜1 000×106/L）。其中1度、2度最為常見，占86.5%（64/74）；8例患者發(fā)生了3度白細胞減少癥；4度僅2例。該74例患者中選擇減量繼續(xù)使用10例，先行停藥64例，所有患者的白細胞減少最終都獲得了有效控制。29例患者在停藥一段時間后選擇繼續(xù)嘗試小劑量AZA，其中僅5例再次發(fā)生白細胞減少癥。

2.2.2 肝功能異常 19例患者在使用AZA后發(fā)生了肝功能異常（ALT、AST、TBil任一項升高超過正常上限2倍），且他們既往均無肝炎或肝功能異常病史。該不良反應發(fā)生時間為1.03（0.80，3.03）個月?；颊咄Ｋ幓驕p量后均恢復到正常水平，未發(fā)現(xiàn)藥物導致肝臟衰竭的病例。

2.2.3 流感樣癥狀 14例患者使用AZA后出現(xiàn)流感樣癥狀，表現(xiàn)為非特異性的發(fā)熱、頭痛、全身肌肉關節(jié)痛，無呼吸道、消化道、泌尿道、膽道等常見感染部位的感染定位癥狀，無血象、血炎癥指標的異常升高[4]。該不良反應發(fā)生時間為0.98（0.23，1.65）個月。14例患者中11例立即停用AZA或者停藥一段時間后小劑量繼續(xù)使用，均未再發(fā)上述癥狀。

2.2.4 消化道癥狀 8例患者服用AZA后出現(xiàn)難以忍受的惡心、嘔吐，發(fā)生時間0.4（0.07，1.4）個月。大部分患者選擇停用AZA，隨后上述消化道癥狀均得到緩解。

2.2.5 急性胰腺炎 急性胰腺炎診斷標準（3項標準中至少2項）：急性發(fā)作的持續(xù)性劇烈上腹痛，常放射至背部；血清脂肪酶或淀粉酶升至正常上限的至少3倍；影像學檢查（增強CT、MRI或經(jīng)腹超聲）發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎的典型表現(xiàn)[5]。5例患者使用AZA后出現(xiàn)急性胰腺炎，且既往均無胰腺炎常見危險因素。其中4例發(fā)生時間為開始服用AZA的1周之內(nèi)。嘔吐、持續(xù)性腹痛及新近開始服用AZA對臨床醫(yī)生擬診急性胰腺炎起到了很大幫助?；颊咄Ｋ帉ΠY支持治療后均好轉，無需進入重癥監(jiān)護室治療。

2.2.6 脫發(fā) 2例患者開始使用AZA后出現(xiàn)了嚴重的脫發(fā)。此外，該2例患者均同時伴有嚴重的白細胞減少癥，表現(xiàn)為4度白細胞減少（WBC＜1×109/L）以及粒細胞缺乏（中性粒細胞＜5×108/L）。在立即停藥并加用集落刺激因子等升白細胞藥物后，患者白細胞減少及粒細胞缺乏在1周左右好轉，而脫落的頭發(fā)則在3個月以內(nèi)慢慢恢復到用藥前的情況。

3 討論

西方國家報道最為常見的AZA相關不良反應是胃腸道不耐受和肝功能異常[6-8]，但本研究顯示，白細胞減少癥最為常見，其發(fā)生率高達15.2%，且遠遠超過了其他不良反應的發(fā)生率，如肝功能異常（3.9%）、感冒樣癥狀（2.9%）、胃腸道癥狀（1.6%）。此外，本組患者并未發(fā)生危及生命的不良反應，如嚴重的機會性感染、惡性腫瘤（如淋巴瘤）、超敏反應及重癥急性胰腺炎，僅5例患者發(fā)生輕癥胰腺炎，均無需進入重癥監(jiān)護室進行監(jiān)護治療，均能在對癥支持治療1周左右出院。這可能與發(fā)現(xiàn)早、及時停藥并予支持治療有關。

本研究結果提示AZA可以在臨床合理應用，但臨床醫(yī)師需要進行用藥前篩查及用藥期間密切監(jiān)測，并在出現(xiàn)不良反應后及時處理。臨床上建議患者在開始服用AZA前常規(guī)進行血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物、機會性感染等監(jiān)測。目前認為AZA相關白細胞減少癥可能與TPMT或NUDT15基因表型有關，有條件的醫(yī)院可以考慮用藥前行基因檢測。白細胞減少癥等不良反應往往容易發(fā)生在用藥后的3個月內(nèi)，建議用藥期間密切多次監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能。

綜上所述，臨床可以考慮在合適的患者中使用AZA，同時注意對相關不良反應進行監(jiān)測，做到合理安全用藥。