黃碩涵，黃烽如，王萌萌，郭子寒

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

黑色素瘤是一種惡性程度較高、臨床預(yù)后較差的腫瘤，可發(fā)生于皮膚、肢端、黏膜、眼血管膜、軟腦膜等不同部位或組織。我國每年新發(fā)黑色素瘤患者約2萬人，且發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢［1］。BRAF V600突變是黑色素瘤最常見的基因突變類型，我國約1/4的黑色素瘤患者存在BRAF V600突變，且與攜帶野生型基因的患者相比，攜帶BRAF突變基因患者的腫瘤進展速度更快，臨床預(yù)后更差［2］。有研究證實，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療可有效提高BRAF V600突變腫瘤患者的生存獲益［3］。

發(fā)熱綜合征是達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療常見的不良反應(yīng)之一。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示超過50%的黑色素瘤患者會出現(xiàn)與藥物相關(guān)的發(fā)熱，且發(fā)熱程度各異［4］。發(fā)熱綜合征通常發(fā)生在患者用藥初期（前3個月），29%的患者會經(jīng)歷3次以上的發(fā)熱［5］。大多數(shù)患者對發(fā)熱綜合征可耐受，或經(jīng)常規(guī)處理后體溫可降至正常水平；但若未及時進行適當干預(yù)，發(fā)熱可致患者脫水，易引發(fā)繼發(fā)性低血壓及多種并發(fā)癥，導(dǎo)致劑量中斷、減量以及永久停藥，進而影響臨床療效［6］。目前，臨床針對BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑引起的發(fā)熱綜合征尚無統(tǒng)一的診治策略和防治措施，本研究擬通過分析1例達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療的晚期黑色素瘤患者反復(fù)發(fā)熱的病例，并對其進行合理干預(yù)，以期為達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療的發(fā)熱管理提供有效的建議，充分發(fā)揮臨床藥師在治療團隊中的積極作用。

1 臨床資料

患者，女性，年齡67歲，身高167cm，體重64kg?；颊甙l(fā)現(xiàn)左足底黑斑8年，破潰后于外院行活檢檢查，病理結(jié)果提示肢端惡性黑色素瘤，Breslow厚度為2.2mm，未見潰瘍、脈管未見癌累及。2021年1月8日外院正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）結(jié)果提示左足底局灶增厚，左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)代謝增高，轉(zhuǎn)移可能性大。2021年1月21日于本院行左足黑色素瘤廣切術(shù)、左側(cè)腹股溝前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果顯示：①左足底：肢端雀斑樣惡性黑色素瘤，范圍約0.5cm×0.3cm，伴潰瘍，Breslow厚度約2.2mm，Clark分級為Ⅳ級，未見明確神經(jīng)及脈管侵犯，周圍真皮內(nèi)見纖維組織增生、炎細胞浸潤、多核巨細胞反應(yīng)，符合局切術(shù)后改變。②左腹股溝：淋巴結(jié)（1/2）見惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移（多灶，被膜下和實質(zhì)內(nèi)，最大灶直徑約0.19mm）。免疫組化結(jié)果為SOX10-Red（+）、HMB45-Red（+）、A103-Red（+）、PNL2-Red（+）、BRAF-Red（弱 +）。2021年 2月20日于本院行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果顯示左腹股溝淋巴結(jié)（0/15）H&E切片未見肯定腫瘤轉(zhuǎn)移；周圍真皮及皮下纖維組織增生、炎細胞浸潤和組織細胞反應(yīng)，符合術(shù)后改變?；驒z測結(jié)果顯示，BRAF基因第15外顯子呈突變型，CKIT基因第9、11、13、17外顯子和NRAS基因第2、3、4外顯子未見肯定突變。

2 藥物治療及發(fā)熱管理過程

患者于2021年4月7日開始進行達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的術(shù)后雙靶輔助治療，具體用藥方案為：甲磺酸達拉非尼膠囊［Novartis Farmacutica SA，注冊證號H20190066，規(guī)格75mg（以C23H20F3N5O2S2計）］150mg/次，口服，q12h；曲美替尼片［GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A，注冊證號H20190069，規(guī)格2mg（按C26H23FIN5O4計）］2mg/次，口服，qd。患者于2021年8月4日上午服藥2h后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫達38.0℃，臨床藥師建議患者暫時停藥并就醫(yī)，以明確發(fā)熱原因。當晚患者退熱，臨床藥師建議觀察，退熱超過24h后可恢復(fù)用藥?；颊哂?021年8月5日晚上再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫達39.0℃，并于2021年8月6日至當?shù)蒯t(yī)院就診。實驗室檢查顯示C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平為24.65mg/L，白細胞及中性粒細胞計數(shù)無異常，外院診斷為非感染性發(fā)熱并給予布洛芬緩釋膠囊（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022720，規(guī)格0.3g）和連花清瘟顆粒（北京以嶺藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20100040，規(guī)格每袋裝6g）退熱，具體用藥劑量不詳?；颊哂?021年8月7日體溫恢復(fù)正常，隨后四肢出現(xiàn)大面積皮疹（3級），外院予甲潑尼龍片（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H20020224，規(guī)格4mg）、依巴斯汀片（杭州仟源保靈藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040503，規(guī)格10mg）、復(fù)方甘草酸苷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20073723，規(guī)格每片含甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、蛋氨酸25mg）治療，具體用藥劑量不詳。2021年8月21日患者皮疹完全消退，以原劑量恢復(fù)達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療?；颊哂?021年8月29日晚上再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫達38.8℃，自行停藥，并服用布洛芬緩釋膠囊0.3g/次，bid，對癥處理后好轉(zhuǎn)。2021年8月30日外院早晨血常規(guī)、CT結(jié)果顯示無異常，晚上患者發(fā)熱至39.2℃，檢查結(jié)果顯示患者CRP水平為49mg/L且伴有白介素6（interleukin-6，IL-6）、降鈣素原升高，分別為55.67pg/ml、0.05ng/ml，尿液檢查結(jié)果提示患者有尿路感染，給予布洛芬緩釋膠囊0.3g，口服，St；注射用頭孢西丁鈉（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20057973，規(guī)格按C16H17N3O7S2計1.0g）2g/次，q12h，ivgtt；乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液［浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H20053161，規(guī)格250ml∶乳酸左氧氟沙星0.5g（以C18H20FN3O4計算）與氯化鈉2.25g］，500mg/次，qd，ivgtt?；颊哂?021年8月31日凌晨再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫達39.5℃，服用布洛芬緩釋膠囊后發(fā)熱癥狀消失。患者自述退燒藥效果欠佳，因此，臨床藥師建議口服10mg潑尼松片治療，同時外院醫(yī)生開具同類藥物地塞米松10mg（具體廠家信息不詳）靜脈滴注?；颊哂?021年9月7日退熱，開始恢復(fù)達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療，為防止再次出現(xiàn)發(fā)熱綜合征，臨床藥師建議患者每日早晚同服5mg潑尼松片?；颊哂?021年9月18日自行停用醋酸潑尼松片（天津信誼津津藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020675，規(guī)格5mg）后，次日上午出現(xiàn)寒戰(zhàn)等不適癥狀，恢復(fù)服用醋酸潑尼松片后不適癥狀好轉(zhuǎn)。患者于2021年10月7日中午出現(xiàn)第3次發(fā)熱癥狀，體溫最高至39.4℃，立即停用達拉非尼和曲美替尼，口服布洛芬緩釋膠囊未見好轉(zhuǎn)，晚上體溫升至39.7℃，檢查結(jié)果提示CRP為29.24mg/L、白細胞及中性粒細胞計數(shù)無異常，外院予輸注注射用阿洛西林鈉（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準字H10960152，規(guī)格2.0g）8g/次，q12h，ivgtt和倍他米松磷酸鈉注射液（具體廠家信息不詳）4mg，qd，ivgtt，輸液結(jié)束后體溫降至37.6℃。次日早上患者體溫上升伴皮疹（2級）癥狀發(fā)生，至外院輸注注射用頭孢西丁鈉2g，q12h，ivgtt，注射用谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060450，規(guī)格0.9g）2.7g，qd，ivgtt和注射用地塞米松磷酸鈉（具體廠家信息不詳）10mg，qd，ivgtt對癥處理，輸液結(jié)束后體溫降至37.0℃。2021年10月14日，考慮到患者此次體溫恢復(fù)時間已超過24h及臨床療效，臨床藥師建議患者恢復(fù)雙靶用藥，并每日早晚同服5mg醋酸潑尼松片預(yù)防發(fā)熱綜合征。患者于2021年11月11日體溫升至38.6℃，服用布洛芬緩釋膠囊后逐漸好轉(zhuǎn)；2021年11月12日中午體溫升至38.7℃，服用布洛芬緩釋膠囊0.3g，St后升至39.0℃，輸注頭孢類藥物（具體藥物不詳）和注射用地塞米松磷酸鈉（具體廠家信息不詳）10mg，qd，ivgtt進行治療；次日患者體溫恢復(fù)正常，繼續(xù)輸注頭孢類藥物（具體藥物不詳）、口服醋酸潑尼松片?；颊吆罄m(xù)用藥期間再未出現(xiàn)發(fā)熱綜合征，并于2021年12月21日完成了相應(yīng)療程的術(shù)后達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶輔助治療。

3 分析與討論

發(fā)熱綜合征是達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療的常見不良反應(yīng)，發(fā)生率達52%～71%，通常表現(xiàn)為發(fā)熱（≥38℃）或寒戰(zhàn)、畏寒、盜汗，伴有或不伴有流感樣癥狀。發(fā)熱多為1級（38℃～39℃）和2級（＞39℃～40℃），3～4級（＞40℃）發(fā)熱發(fā)生率較低［4］。此外，發(fā)熱綜合征也是改變患者治療策略過程中最常見的不良反應(yīng)，包括劑量中斷（30%～32%）、劑量減少（13%～14%）和永久停藥（2%～3%）。研究表明，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼引起第一次發(fā)熱的中位時間為19天（1～82天），中位持續(xù)時間9天，繼發(fā)（第2～4次）事件的中位時間為24～31天，繼發(fā)事件的中位持續(xù)時間為4～5天［6-7］，且35%的患者在首次發(fā)熱時出現(xiàn)皮疹，81%的患者在發(fā)熱后開始出現(xiàn)皮疹。患者發(fā)熱期間可伴有CRP、IL-6水平升高，但中位中性粒細胞計數(shù)仍保持在正常范圍。此外，超過50%的患者經(jīng)歷了反復(fù)發(fā)熱。本研究中，患者用藥近4個月后首次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，血液檢查結(jié)果顯示CRP升高、中性粒細胞計數(shù)保持在正常范圍內(nèi)。因患者首次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的時間較晚，與文獻報道的首次發(fā)熱均發(fā)生在患者用藥的前3個月不符，因此臨床藥師一開始不能判斷患者發(fā)熱是否與達拉非尼聯(lián)合曲美替尼相關(guān)。但在后續(xù)的隨訪中，發(fā)現(xiàn)患者首次發(fā)熱后出現(xiàn)皮疹，停藥對癥治療后體溫可恢復(fù)正常，且再次恢復(fù)達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療后，患者反復(fù)、多次出現(xiàn)發(fā)熱，符合達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療相關(guān)發(fā)熱的特征和表現(xiàn)。

達拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療黑色素瘤所致發(fā)熱綜合征的發(fā)病機制尚不清楚。與達拉非尼單藥治療方案相比，接受聯(lián)合治療方案的患者發(fā)熱綜合征發(fā)生率增加，但接受曲美替尼單藥治療的患者未發(fā)生發(fā)熱癥狀［8-9］，提示曲美替尼可能影響由達拉非尼驅(qū)動的發(fā)熱過程，推測是BRAF抑制劑刺激炎癥小體的活化、促進樹突細胞中IL-1β的生成，進而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、引起發(fā)熱等癥狀［10］。發(fā)熱曾被認為是達拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)，在既往研究（COMBI-d，COMBI-v）和藥品說明書中都涉及達拉非尼的減藥或停藥［3，9］。多項臨床試驗（COMBI-APlus、COMBI-i）表明，“停用雙藥，原劑量恢復(fù)治療的發(fā)熱管理策略”較“僅中斷達拉非尼單藥，重啟時考慮減量或停藥”的發(fā)熱管理策略更優(yōu)，且不影響療效［11］?；谏鲜鲅芯浚绹R床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）于2021年公布了最新發(fā)熱管理流程，提示患者一旦體溫超過38℃，應(yīng)立即停用達拉非尼和曲美替尼，然后服用非甾體抗炎藥退熱；并鼓勵患者口服補液避免脫水，對于口服攝入困難或者并發(fā)癥風(fēng)險高的患者可以靜脈補液；退熱緩解24h后可考慮原劑量恢復(fù)達拉非尼和曲美替尼雙靶治療；口服非甾體抗炎藥效果不佳者，可選用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）進行退熱治療。

對于發(fā)熱綜合征，不常規(guī)推薦使用抗菌藥物治療，建議在明確感染或發(fā)生3～4級中性粒細胞缺乏的情況下使用抗菌藥物［12］。值得注意的是，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療相關(guān)發(fā)熱綜合征可引起患者CRP升高，但中性粒細胞計數(shù)仍保持在正常范圍內(nèi)［13］。

本研究中，患者服用達拉非尼和曲美替尼4個月左右開始出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，初期臨床藥師建議暫停用藥，經(jīng)服用布洛芬緩釋膠囊退熱緩解24h后恢復(fù)用藥，后又出現(xiàn)多次非感染性發(fā)熱癥狀，且為叢集性發(fā)熱，主要表現(xiàn)為30天內(nèi)發(fā)熱-緩解過程超過3次［14］，推測是由于患者自身和當?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)對達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療引起的發(fā)熱綜合征認識不足并采取了不恰當?shù)奶幚矸绞健Ｔ摶颊叱鞔_尿路感染引起的發(fā)熱而使用抗菌藥物治療外，其余多次在僅CRP升高的情況下使用抗菌藥物是不合理的。患者初期出現(xiàn)發(fā)熱后使用布洛芬緩釋膠囊退熱效果較好，后續(xù)再次出現(xiàn)發(fā)熱后，服用布洛芬緩釋膠囊退熱效果欠佳，臨床藥師建議患者立即換用糖皮質(zhì)激素?；颊哂谕庠狠斪⒌厝姿勺⑸湟汉螅l(fā)熱逐漸緩解。

本研究中，患者經(jīng)歷反復(fù)多次發(fā)熱后，擔心繼續(xù)服用達拉非尼和曲美替尼可能再次引起發(fā)熱。目前對于達拉非尼和曲美替尼致反復(fù)發(fā)熱的患者，尚無針對性的研究和成熟的預(yù)測手段。Lee等［15］的研究提示，非甾體抗炎藥以及減量用藥方案無法預(yù)防達拉非尼和曲美替尼所致的發(fā)熱綜合征，而皮質(zhì)類固醇有一定的預(yù)防作用。鑒于目前國內(nèi)尚無可替代的藥物聯(lián)用方案，為保證患者順利完成術(shù)后輔助治療，本院臨床藥師針對該患者的處理建議是使用類固醇激素進行預(yù)防和退熱處理，即每日口服10mg潑尼松?；颊叻脻娔崴珊箅m仍有用藥后出現(xiàn)發(fā)熱綜合征的現(xiàn)象，但發(fā)熱的嚴重程度降低，且因發(fā)熱的停藥時間較前縮短，最終患者順利完成相應(yīng)療程的治療。在治療過程中，患者若能繼續(xù)耐受，建議繼續(xù)給予原劑量達拉非尼和曲美替尼雙靶治療；若患者不能耐受，可考慮梯度減量，即先減量達拉非尼，無改善時可再減量曲美替尼，也可考慮間歇給藥策略。

4 小結(jié)

達拉非尼和曲美替尼聯(lián)用是攜帶BRAF V600突變的黑色素瘤患者術(shù)后輔助治療（Ⅲ期）的首選方案，其相關(guān)發(fā)熱綜合征的管理也給臨床工作者帶來了巨大挑戰(zhàn)。本研究通過分析1例達拉非尼聯(lián)合曲美替尼雙靶治療引起的黑色素瘤術(shù)后患者反復(fù)發(fā)熱綜合征，探討了發(fā)熱綜合征的發(fā)生規(guī)律、潛在機制、相關(guān)定義以及相應(yīng)的處理措施，為后續(xù)臨床藥師參與達拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療的藥學(xué)監(jiān)護和服務(wù)提供了一定參考。