辛來運(yùn)，路迎冬，林雪虹，董 峰，崔向?qū)?

心力衰竭作為多種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，是由各種原因引起的心肌收縮功能和(或)舒張功能不全的一種綜合征，具有高住院率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，已成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。隨著國醫(yī)大師鄧鐵濤教授五臟相關(guān)學(xué)說的提出，心脾相關(guān)在心力衰竭方面的理論與臨床探討得到了初步驗(yàn)證。脾屬土，主四肢，是為后天之本，氣血生化之源，“居中央以灌四方”，保證其他四臟正常功能的發(fā)揮。心脾二臟氣血陰陽通達(dá)，脾胃之變又可轉(zhuǎn)現(xiàn)于腸之調(diào)節(jié)運(yùn)轉(zhuǎn)，故“心-脾-腸”三者之間關(guān)系緊密、互為影響。因此，本研究借助現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)心衰病心脾相關(guān)、脾腸相關(guān)的理論認(rèn)識(shí)，并結(jié)合心力衰竭與腸道菌群相關(guān)性的現(xiàn)代研究，從理論上補(bǔ)充心脾相關(guān)在心衰病論治中的可行性和必要性，為心衰病的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)及辨治思路。

1 心衰病心脾相關(guān)的理論認(rèn)識(shí)

早在《內(nèi)經(jīng)》時(shí)期就有“心生血，血生脾”“心受氣于脾，傳之于肺”等心脾相關(guān)的理論。在中醫(yī)學(xué)整體觀、五行、藏象等理論指導(dǎo)下，歷經(jīng)各代醫(yī)家發(fā)展完善的心脾相關(guān)理論對(duì)中醫(yī)病因病機(jī)學(xué)說以及臟腑辨證理論產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，極大地豐富了中醫(yī)對(duì)心系、脾系疾病防治的理論體系[2]。心衰病雖病位在心，然五臟之中，心脾兩臟經(jīng)脈相連、五行母子相生、氣血陰陽互關(guān)，故其病理演變中，脾與心兩臟密不可分?，F(xiàn)代名老醫(yī)家總結(jié)中醫(yī)古籍中心脾相關(guān)理論，重視從脾臟論治心力衰竭，為“心-脾-腸”相關(guān)在心衰病論治思路中的建立奠定基礎(chǔ)。

首先，從心力衰竭的中醫(yī)病機(jī)與治則角度出發(fā)，“五臟皆致心力衰竭，非獨(dú)心也”[3]，在心力衰竭的臟腑辨證中，心脾相關(guān)尤為重要。因此，國醫(yī)大師鄧鐵濤教授在“五臟相關(guān)”的理論基礎(chǔ)上更加注重“心脾相關(guān)”。鄧鐵濤教授認(rèn)為，心力衰竭的病機(jī)之本雖在心氣虧虛，卻與中焦脾胃失調(diào)密不可分。一方面，心氣來源于脾氣，心氣盛衰多責(zé)之于脾運(yùn)化氣血正常與否。《素問·玉機(jī)真臟論》中言：“五臟受氣于其所生……心受氣于脾，傳之于肺，氣舍于肝，至腎而死?！逼⑽附。染⑦\(yùn)化正常，則心氣血充盛，病去正安；反之，脾之功能失司，運(yùn)化無力，則氣血生化無源，必使心氣虧虛、鼓動(dòng)乏力，誘發(fā)或加重心力衰竭的發(fā)生。另一方面，脾之運(yùn)化水液失調(diào)也與心力衰竭息息相關(guān)。心力衰竭過程中最為常見的病理產(chǎn)物是“痰、瘀”，脾胃失調(diào)，運(yùn)化失司，則水液停聚為痰；心之氣陰氣陽不足，脈道無力，血液停聚為瘀，二者可互為因果、共同致病?；诖?，鄧鐵濤教授也提出“痰多兼瘀”“瘀多兼痰”的理論[3]。除直接影響心臟外，脾胃作為氣機(jī)升降之樞紐，還可通過影響肺、肝、腎共同參與心力衰竭進(jìn)程?！胺蝻嬍橙胛?，陽氣上行，津液與氣，入于心，貫于肺，充實(shí)皮毛，散于百脈?！痹谛牧λソ咴缙?，脾病可致肺臟肅降治節(jié)失調(diào)，通調(diào)水道不利，痰液內(nèi)生，困遏心陽，誘發(fā)心力衰竭；在心力衰竭后期，脾胃不健，久病及腎，影響整體氣血運(yùn)化功能，直接或間接加重心力衰竭發(fā)生?？傊诒孀C論治上，心力衰竭的本質(zhì)是心氣血陰陽虧虛于內(nèi)，致使痰瘀水停之標(biāo)遏阻心陽，故鄧鐵濤教授認(rèn)為，在心力衰竭急性期常按陰陽分治，溫陽或滋陰之際強(qiáng)調(diào)溫補(bǔ)脾胃陽氣；緩解期重視綜合調(diào)理，尤重以調(diào)理脾胃為先[4]。在遣方用藥上，孫思邈在《備急千金要方》中指出：“心勞病者，補(bǔ)脾氣以益之，脾旺則感于心矣?！痹诖嘶A(chǔ)上，鄧鐵濤教授亦強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益心氣重在健脾，調(diào)脾即治心，依據(jù)“脾宜升則健、胃宜降則和”的原則創(chuàng)立調(diào)脾護(hù)心方。鄧鐵濤教授在大劑量使用五指毛桃、黃芪溫補(bǔ)脾陽的基礎(chǔ)上酌加柴胡、升麻以引其甘溫之氣味上升；脾的升清有賴于胃之和降，故同時(shí)注重降胃濁，在大隊(duì)健脾升清藥中伍用枳實(shí)、竹茹和胃降逆、除煩祛痰，使升中有降，共同推動(dòng)中焦脾胃之樞機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)，使升降協(xié)調(diào)平衡藥在心衰病的治療過程中具有多途徑、多方位、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。

其次，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究角度補(bǔ)充證實(shí)心脾相關(guān)方劑對(duì)于改善心力衰竭癥狀與預(yù)后有深入研究意義。戴小華教授的“調(diào)脾護(hù)心方”與鄧鐵濤教授名同實(shí)異，雖組方之藥不同，但在動(dòng)物與臨床的現(xiàn)代研究中也被證實(shí)對(duì)心力衰竭的治療有益。戴小華教授團(tuán)隊(duì)在觀察調(diào)脾護(hù)心方的作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，調(diào)脾護(hù)心方可優(yōu)化心肌能量代謝，減輕心肌細(xì)胞缺血損傷后氧化應(yīng)激反應(yīng)。一方面，調(diào)脾護(hù)心方提高了急性心肌梗死(AMI)大鼠的Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的水平，促5-單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)α2蛋白及其mRNA表達(dá)，改善心肌能量代謝；另一方面可降低丙二醛(MDA)活性，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)[5]。近期臨床研究也表明，調(diào)脾護(hù)心方可以顯著改善心力衰竭心脾兩虛型病人中醫(yī)證候療效和紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)，并顯著降低病人B型鈉尿肽(BNP)水平，進(jìn)而減輕病人臨床癥狀，改善心功能[6]。

最后，眾多醫(yī)家也對(duì)心衰病心脾相關(guān)理論提出深刻見解。田芬蘭提出“脾胃軸心，痰瘀互結(jié)”學(xué)說，著重強(qiáng)調(diào)“顧護(hù)脾胃”以預(yù)防和治療心力衰竭，認(rèn)為心力衰竭根本在于脾失健運(yùn)、心失所養(yǎng)，繼而心陽虧虛[7]。周杰教授也認(rèn)為脾失健運(yùn)既是心力衰竭病機(jī)發(fā)展的始動(dòng)環(huán)節(jié)，又為痰瘀、水飲等病理產(chǎn)物生成的關(guān)鍵所在，故強(qiáng)調(diào)健脾益氣是貫穿心力衰竭治療的關(guān)鍵之舉，論治時(shí)當(dāng)從脾臟入手，恢復(fù)脾胃運(yùn)化、升清降濁之機(jī)[8]。一者健運(yùn)脾氣可使榮衛(wèi)旺盛，宗氣得充，心氣得養(yǎng)；二者“水惟畏土，其制在脾”，通過健運(yùn)脾氣，運(yùn)化水濕，消除水飲之邪，使氣血調(diào)和，正復(fù)邪去。嚴(yán)世蕓教授認(rèn)為心病調(diào)理，其要在脾，用藥時(shí)著意扶中，冀能堅(jiān)固砥柱，以圖轉(zhuǎn)機(jī)，常于辨證時(shí)加入生曬參、紅參、黃芪等品以振奮脾陽，助其健運(yùn)；而且，心衰病心陽不振，不能溫養(yǎng)脾陽，而導(dǎo)致脾虛不運(yùn)，出現(xiàn)身重腹脹、納呆便溏等癥，故于方中常加白術(shù)、茯苓、扁豆輔以健脾化濕[9]。周炳文指出以“運(yùn)脾轉(zhuǎn)樞”之法論治心力衰竭，健脾以養(yǎng)心，益心以助脾，藥用六君子湯加薏苡仁、澤瀉等益氣養(yǎng)心，健脾祛濕[10]。郭維琴教授則強(qiáng)調(diào)外因致病，認(rèn)為外邪侵襲，困遏脾陽，阻礙血行，水飲積聚，阻于心脈，發(fā)為心力衰竭，故常用黃芪、豬茯苓益氣健脾祛濕，紅花、白術(shù)活血祛瘀[11]。胡春申教授也認(rèn)為“執(zhí)中焦以運(yùn)四傍”，心力衰竭治療理當(dāng)重視心脾同治，益氣溫陽，活血利水[12]。

綜上所述，心脾相關(guān)理論在心力衰竭病的論治中行之有效且不容忽視。與此同時(shí)，這也為進(jìn)一步挖掘心力衰竭與心脾相關(guān)的深層次理論奠定了基礎(chǔ)。

2 脾腸相關(guān)的理論認(rèn)識(shí)

從中醫(yī)藏象角度看，“大腸小腸皆屬于胃”，因此，中醫(yī)之脾與腸并非兩個(gè)獨(dú)立的臟腑，而是在經(jīng)絡(luò)、生理病理功能上有著直接或間接的聯(lián)系。《傷寒論》六經(jīng)辨證認(rèn)為太陰與陽明互為表里，且脾絡(luò)胃注心，腸抵胃絡(luò)心，經(jīng)脈相連，足可見脾與大腸關(guān)系密切。在生理功能方面，脾為倉廩之官，主運(yùn)化水谷精微和水液，并“脾氣散精”于各臟腑；小腸為受盛之官，大腸為傳導(dǎo)之官，小腸與脾氣共同消化胃所腐熟之食糜，并發(fā)揮其泌別清濁之功，其中清者經(jīng)脾氣轉(zhuǎn)輸布散全身以濡養(yǎng)他臟，濁者則在脾運(yùn)的協(xié)助下由大腸傳化糟粕。病理上，脾升清陽功能失司，清陽不升，則導(dǎo)致“清陽在下，則生飧泄”，也恰如《景岳全書》中“泄瀉之本，無不由于脾胃”之說，補(bǔ)充證實(shí)脾運(yùn)失調(diào)，小腸泌別功能失司，大腸傳導(dǎo)不利，則臨床出現(xiàn)腹脹、泄瀉、便秘等癥。

現(xiàn)代研究中的某些觀點(diǎn)也證實(shí)了“脾-腸”之間的聯(lián)系，腸道菌群位于人體胃腸道內(nèi)，廣義上屬于中醫(yī)藏象脾胃體系，故脾胃和腸道菌群存在天然的相關(guān)性。首先體現(xiàn)在脾主運(yùn)化功能與腸道菌群密切相關(guān)。在運(yùn)化水谷精微上，Greenwood等[13-14]認(rèn)為中醫(yī)所說的“脾氣”主要是腸道菌群的動(dòng)態(tài)變化，正常菌群產(chǎn)生各種酶參與食物消化和新陳代謝，這與“脾”的生理功能是一致的；當(dāng)腸道微生態(tài)遭到破壞時(shí)，雙歧桿菌數(shù)量減少，會(huì)導(dǎo)致消化、吸收功能降低，進(jìn)而出現(xiàn)腹瀉、納差、便秘等胃腸道癥狀，與中醫(yī)脾氣虛弱，脾失健運(yùn)的臨床癥狀相符[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，脾的正常升清運(yùn)化作用可能在維持正常腸道菌群生態(tài)平衡方面有重要作用，脾虛泄瀉病人較正常健康人雙歧桿菌數(shù)量下降，大腸桿菌數(shù)量上升，較非脾虛泄瀉病人存在更嚴(yán)重的菌群失調(diào)[16-17]。在治療上，健脾中藥單體、復(fù)方等具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。曹俊敏等[18]研究顯示，白術(shù)、茯苓等健脾中藥具有降低腸道pH值的作用。其他研究也有提示黃芪多糖、滇南多糖等具有扶植腸道有益菌、改善脂質(zhì)代謝異常等作用[19-20]。在運(yùn)化水液上，有研究指出，脾主四時(shí)之長夏與腸道運(yùn)輸水液的能力增強(qiáng)有關(guān)，這可能是長夏時(shí)節(jié)機(jī)體腸道中參與代謝短鏈脂肪酸的菌群增多，進(jìn)一步促進(jìn)線粒體脂肪酸β-氧化，產(chǎn)出較多三磷酸腺苷(ATP)，介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶(AC)/環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/依賴cAMP的蛋白激酶A(PKA)途徑并實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道AQPs調(diào)控的原因[21]。周錦濤等[22]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛濕盛會(huì)造成嚴(yán)重的腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數(shù)量減少，大腸桿菌等有害菌數(shù)量增多，腸道微生態(tài)受到破壞，菌群多樣性明顯下降，并總結(jié)中醫(yī)健脾祛濕法能夠調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)；其次，脾之御邪或防衛(wèi)功能與腸道菌群對(duì)宿主的免疫功能的作用相似，也是中醫(yī)“脾為之衛(wèi)”功能的生物學(xué)基礎(chǔ)?！捌⑽竷?nèi)傷，百病由生”，說明中醫(yī)“脾”與免疫功能關(guān)系密切，腸道菌群也在機(jī)體免疫防御中發(fā)揮重要作用，是中醫(yī)“脾”機(jī)體防御和免疫功能的重要組成，近年來許多研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。張亞超等[23]采用抗生素造成菌群失調(diào)模型并觀察對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果顯示正常菌群的缺乏會(huì)影響外周免疫器官脾臟的正常發(fā)育，使脾臟萎縮和功能低下，影響其量與質(zhì)，進(jìn)而降低機(jī)體免疫能力。與此同時(shí)，也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)健脾益氣之四君子湯對(duì)改善腸黏膜屏障的通透性、保護(hù)腸黏膜屏障發(fā)揮有益作用[24]。除此以外，脾主統(tǒng)血、脾藏意主思與腸道菌群的關(guān)系也存在密不可分的聯(lián)系。

綜上所述，脾與腸在生理病理上緊密相連，腸道菌群又加深和豐富了兩者之間的聯(lián)系，盡管當(dāng)前對(duì)心力衰竭病中“脾腸相關(guān)”的研究相對(duì)較少，但解碼腸道菌群與中醫(yī)“脾虛證”的生物學(xué)機(jī)制對(duì)基于“心-脾-腸”相關(guān)治療心力衰竭具有潛在的價(jià)值和必要性。

3 心力衰竭與腸道菌群的現(xiàn)代研究

腸道菌群作為人體“第二大基因組”，大約有1 000多種細(xì)菌，數(shù)量高達(dá)1×106億個(gè)，與機(jī)體互利共生。早前有學(xué)者從炎癥反應(yīng)與細(xì)菌移位角度初步證實(shí)心力衰竭與腸道存在關(guān)系；其后，Pasini等[25]在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，重度心力衰竭病人腸道菌群發(fā)生明顯改變，在心力衰竭病人的糞便中可以檢測(cè)到更多的致病微生物，如念珠菌、彎曲菌、志賀氏菌和耶爾森氏菌，并提示其與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)，心力衰竭發(fā)生時(shí)，心排血量急劇下降，腸道內(nèi)血流灌注減少引起腸黏膜缺血、水腫，一方面會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)致病菌數(shù)量的增加和心力衰竭時(shí)胃腸道癥狀的加重；另一方面，腸道菌群的數(shù)量與腸道通透性增加、腸道屏障的損傷存在相關(guān)性，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌移位和內(nèi)毒素進(jìn)入全身血液循環(huán)，乳酸菌等核心腸道菌群量明顯減少，心力衰竭程度加重。Luedde等[26]基于16S rRNA測(cè)序的研究表明，在心力衰竭病人的腸道中，Blautia、Collinsella、Erysipelotrichaceae和Ruminoccaceae在屬水平上的豐度顯著下降；Kamo等[27]在22例心力衰竭住院病人的16S分析中也報(bào)告了該類病人短鏈脂肪酸(SCFAs)的產(chǎn)生細(xì)菌如Eubacterium rectale 和 Dorea longicatena減少；Sandek等[28]在臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人的腸道血流量下降，腸道通透性增加、糞便中的細(xì)菌和真菌數(shù)量也增加。眾多研究進(jìn)一步證明了腸道菌群可能成為心力衰竭治療的新方向。

腸道菌群與宿主形成緊密的共生關(guān)系，通過產(chǎn)生具有生物活性的代謝產(chǎn)物對(duì)宿主的生物過程和遠(yuǎn)端器官產(chǎn)生影響。腸道菌群代謝產(chǎn)物三甲胺N-氧化物(TMAO)、SCFAs等都能穿透腸上皮屏障或以其他方式進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)而激活一系列信號(hào)通路參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[29]。SCFAs是腸道內(nèi)膳食纖維經(jīng)厭氧菌酵解生成的小分子化合物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。相關(guān)分析顯示，心力衰竭病人產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌顯著減少，腸道微生物量的急性預(yù)耗反過來導(dǎo)致心力衰竭的高死亡率，兩者之間的相互聯(lián)系也為心力衰竭的治療提供了新的途徑[30]。臨床前研究也發(fā)現(xiàn)，SCFAs是治療心肌纖維化與心力衰竭的潛在保護(hù)性干預(yù)靶點(diǎn)[31]。SCFAs可通過促進(jìn)黏液分泌間接改善腸道屏障功能，減少細(xì)菌易位而影響心力衰竭的發(fā)展；SCFAs也可通過炎癥免疫調(diào)節(jié)等來參與心肌重塑，如丁酸鹽通過誘導(dǎo)Foxp3+Treg細(xì)胞增殖和抑制Th17細(xì)胞的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用[32-33]。研究提示，丙酸、乙酸和丁酸的補(bǔ)充能增加黏液的產(chǎn)生和緊密連接蛋白的表達(dá)，提高腸道屏障的完整性，減少細(xì)菌移位，促進(jìn)梗死后的修復(fù)[34]。另外，SCFAs還能調(diào)節(jié)宿主血壓，如丙酸誘導(dǎo)腎素分泌，從而通過與Olfr78結(jié)合而升高血壓，也可通過與GPR41結(jié)合而表現(xiàn)出強(qiáng)大的降壓作用，在心力衰竭的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[35-36]。盡管目前的研究已經(jīng)證實(shí)腸道菌群及其代謝物與心力衰竭的病理進(jìn)程密切相關(guān)，但其潛在的分子機(jī)制尚未明確。雖然通過調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系來治療心力衰竭的方法尚未建立，但針對(duì)這些新的潛在治療靶點(diǎn)的可能干預(yù)策略目前正在積極研究中。

4 “心-脾-腸”相關(guān)理論在心衰病中的論治思考

心衰病是多數(shù)心臟疾病的后期表現(xiàn)，歸根結(jié)底其病根在于心，發(fā)病與脾和腸密切相關(guān)?！把酥薪怪饕缬谥幸詾榫?，奉心化赤而為血”，即飲食物所化生的精微物質(zhì)通過脾上注于心，在心的作用下化赤成為血液，這是心發(fā)揮生理功能的前提，心與小腸相表里可通過心血滋養(yǎng)小腸，而且氣血的運(yùn)行也依賴于心脾的調(diào)控，心主血，脾氣固攝血液于脈中運(yùn)行?；谏鲜觥靶钠⑾嚓P(guān)”“脾腸相關(guān)”理論認(rèn)識(shí)，并結(jié)合心衰與腸道菌群的現(xiàn)代研究，足以從理論上和初步臨床證實(shí)“心-脾-腸”相關(guān)理論是解鎖心衰病論治的新思路。

在宏觀層面，“心-脾-腸”相關(guān)理論遵循并拓展中醫(yī)學(xué)整體性思維，將上焦之心臟、中焦脾胃和下焦之腸腑緊密聯(lián)系，疏利三焦，通達(dá)氣血。論治心力衰竭注重病位本身的同時(shí)又兼顧相關(guān)臟腑，養(yǎng)心則心主血脈暢達(dá)，健脾則脾主運(yùn)化升清，輸送水谷精微濡養(yǎng)大腸，使腸的傳導(dǎo)化物功能正常?！靶?脾-腸”相關(guān)理論也彌補(bǔ)了傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)心衰病認(rèn)識(shí)的不足，豐富五臟相關(guān)學(xué)說的具體內(nèi)涵，并可借此契機(jī)，充分挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)性，深入研究中醫(yī)心脾相關(guān)理論，為現(xiàn)代心衰的防治、新藥研發(fā)以及中西醫(yī)的融會(huì)貫通提供理論支持，為臨床疾病防治提供新的途徑和手段。微觀層面而言，腸道菌群的調(diào)控機(jī)制極其復(fù)雜，與心脾相關(guān)理論的相互碰撞極有可能成為治療心力衰竭的潛在樞紐和重要靶點(diǎn)。我國微生態(tài)學(xué)創(chuàng)始人之一的魏曦教授曾說過：“微生態(tài)學(xué)很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一把金鑰匙?！北M管臨床上已經(jīng)了解和認(rèn)識(shí)到心力衰竭的辨證論治中不應(yīng)忽略脾胃的重要性，但關(guān)于腸道菌群影響心力衰竭的詳細(xì)機(jī)制闡述尚不完善?；谥嗅t(yī)相關(guān)理論，更加注重“心、脾、腸”在心衰病中的聯(lián)系和作用機(jī)制，對(duì)拓展心衰心脾同治乃至臟腑辨證論治具有更為廣闊的應(yīng)用前景，也為更多新靶點(diǎn)的挖掘和新藥的研發(fā)解鎖新思路。