白細(xì)胞介素基因多態(tài)性與胃癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

聶 甜， 冉子涵， 金 磊

（上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，上海 201318）

目前，我國胃癌患者死亡率總體呈上升趨勢，胃癌的發(fā)生與環(huán)境因素和生活方式有關(guān)，如飲酒、吸煙、幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染等[1]。胃癌早期癥狀缺乏特異性，易漏診、誤診，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是降低胃癌患者死亡率、改善預(yù)后的重要方法。細(xì)胞因子的本質(zhì)是具有多種生物活性的小分子蛋白質(zhì)，與相應(yīng)的受體結(jié)合后，可調(diào)節(jié)細(xì)胞及機(jī)體的免疫反應(yīng)。炎性細(xì)胞因子與腫瘤的關(guān)系是腫瘤免疫學(xué)研究的重要內(nèi)容 ，特別是在胃癌中，炎癥和腫瘤免疫逃逸與胃癌的發(fā)生、進(jìn)展以及預(yù)后密切相關(guān)[2]。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）是人體中常見的一種炎癥細(xì)胞因子類型，以旁分泌及自分泌的方式驅(qū)動腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤、生長及血管生成等多種生物學(xué)進(jìn)程；部分IL在胃癌患者血清和癌組織中呈高表達(dá)，且與預(yù)后相關(guān)，可以作為胃癌進(jìn)展及預(yù)后的參考指標(biāo)[3]。目前，炎癥通路相關(guān)基因多態(tài)性與腫瘤的關(guān)系的研究已成為熱點[4]。人體對有毒有害物質(zhì)的易感性與耐受性、對疾病的易感性及臨床表現(xiàn)的多樣性、對藥物治療的敏感性等，在很大程度上可以用人類的基因多態(tài)性進(jìn)行闡述[5]。孫瑞營等[6]的研究結(jié)果顯示，IL-4和IL-6基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)； IL-17和IL-22基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)病風(fēng)險與易感性有關(guān)。因此，理論上可以通過對IL基因多態(tài)性的研究，尋找胃癌相關(guān)的診治靶點。為此，本文擬對IL-4、IL-6、IL-17和IL-22的基因多態(tài)性與胃癌的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 IL-4基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系

IL-4作為典型的多效性輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th）2細(xì)胞因子，是評估Th1/Th2平衡和細(xì)胞凋亡潛能的關(guān)鍵介質(zhì)，參與了促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖以及誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2亞群分化，可通過下調(diào)Th1細(xì)胞因子的表達(dá)和削弱腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答來干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)[7-8]。人IL-4基因定位于5號染色體長臂（5q31-33），IL-4基因的變異可能直接或間接地改變IL-4基因啟動子活性和白細(xì)胞介素4受體（interleukin-4 receptor，IL-4R）蛋白構(gòu)象，從而影響IL-4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。有研究結(jié)果顯示，IL-4作為B細(xì)胞刺激因子，通過關(guān)鍵的抗腫瘤免疫反應(yīng)通路——mTOR通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，IL-4基因多態(tài)性與疾病穩(wěn)定和腫瘤生長速率改變 有關(guān)[10]。

吳少鋒[11]通過檢測300例胃癌患者與300例健康對照者IL-4各位點的基因型，并分析基因型頻率差異，發(fā)現(xiàn)胃癌組與對照組之間IL-4 rs2243267位點的GC和GG基因型頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），IL-4 rs2243267 GC和GG基因型頻率升高與胃癌發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，且這種相關(guān)性在顯性、隱性及加性遺傳模型下都成立。但該研究存在地區(qū)、民族和樣本量方面的局限性，因此結(jié)果還需大樣本量研究進(jìn)一步 驗證。

轉(zhuǎn)錄的早期步驟是啟動子與目標(biāo)基因的結(jié)合，影響啟動子與轉(zhuǎn)錄基因結(jié)合的因素可影響該基因最終的活化或轉(zhuǎn)錄活性。IL-4 rs2070874位于IL-4基因啟動子與轉(zhuǎn)錄基因結(jié)合的部位，該位點發(fā)生突變時，會影響IL-4活性，進(jìn)而影響細(xì)胞增殖、凋亡及機(jī)體炎癥反應(yīng)。郭欣等[12]探討了河北省漢族成年人群中IL-4 rs2070874基因型頻率與HP感染、胃癌臨床易感性的關(guān)系，結(jié)果顯示，胃癌組IL-4 rs2070874 TC基因型頻率高于HP感染組和HP未感染組（P＜0.05），提示IL-4 rs2070874基因多態(tài)性與胃癌易感性有關(guān)。有Meta分析結(jié)果顯示，IL-4 rs2243250基因多態(tài)性會增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險。IL-4基因rs2243250位點（IL-4啟動子的-590位）的C被T取代時，會增加IL-4表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生[13]。由于研究對象本身的遺傳背景不同、不同人種樣本量的差異，以及不同胃癌病理類型的影響，該學(xué)者的研究結(jié)論僅在白色人種中成立[13]。因此，在必要情況下，后續(xù)研究可以增大樣本量，并且納入不同種族人群進(jìn)行IL-4基因rs2243250位點的功能學(xué)研究。

2 IL-6基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系

促炎細(xì)胞因子可能會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的一系列生物學(xué)過程，而慢性炎癥或能以遺傳控制方式導(dǎo)致癌癥的發(fā)生、發(fā)展。IL-6是典型的炎癥細(xì)胞因子，在不同的組織中，IL-6表現(xiàn)為不同的磷酸化，從而發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。IL-6同時也是一種免疫反應(yīng)激素，可以刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞的增殖和分化，并增強其功能。炎癥與腫瘤之間存在內(nèi)在聯(lián)系，而IL-6是一個銜接炎癥與腫瘤的核心因子，在多種方面參與了胃癌的進(jìn)展，在炎癥、腫瘤等的形成過程中發(fā)揮著不可替代的作用，其水平在一定程度上可鑒別胃潰瘍與胃癌，具有較高的臨床價值[14-15]。

IL-6基因與包括乳腺癌、口腔癌、胃腸道癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌在內(nèi)的總體發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)[16]。FISHMAN等[17]的研究結(jié)果顯示，IL-6基因啟動子-174位點的多態(tài)性與IL-6基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)，IL-6轉(zhuǎn)錄起始位點上游的第174個堿基啟動子區(qū)域的C/G轉(zhuǎn)變導(dǎo)致IL-6 174-C/G多態(tài)位點的產(chǎn)生，通過影響IL-6 DNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯，進(jìn)而影響血清中炎癥因子的水平，致使多種惡性腫瘤的易感性增強。有Meta分析結(jié)果顯示，在亞洲人群中，IL-6-174 C/G基因多態(tài)性與胃癌的易感性存在正向關(guān)聯(lián)[18]。王昆齡等[19]的研究結(jié)果顯示，攜帶IL-6-174 CC基因型和C等位基因型的個體胃癌發(fā)病風(fēng)險顯著增高，提示IL-6-174 CC基因型為風(fēng)險基因型，C等位基因是胃癌風(fēng)險基因。HE等[20]發(fā)現(xiàn)，IL-6和IL-6R基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)，在攜帶IL-6 rs1800796 G等位基因（GG/CG）且年齡＞64歲的女性人群中，HP感染個體胃癌發(fā)病風(fēng)險顯著升高?？傊琁L-6基因多態(tài)性及其相關(guān)指標(biāo)可以為胃癌遺傳學(xué)研究提供一定的參考。

3 IL-17基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系

Th17細(xì)胞是一種不同于Th1和Th2細(xì)胞的新型第3類效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞亞群，IL-17屬于前炎癥因子家族，由Th17細(xì)胞分泌，作為一種炎癥介質(zhì)，通過與相應(yīng)受體的結(jié)合及相互作用，激活兩面神激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）通路等一系列信號通路，介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展，與腫瘤的發(fā)展也密切相關(guān)[21-22]。上皮內(nèi)Th17細(xì)胞產(chǎn)生CC趨化因子配體（CC-motif chemokine ligand，CCL）5和CCL20，促進(jìn)CC趨化因子受體（CC-chemokine receptor，CCR）5+、CCR6+、CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞定位于腫瘤組織，阻止腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制抗腫瘤反應(yīng)，同時，腫瘤基質(zhì)產(chǎn)生的IL-17可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活以及腫瘤血管生成[23-24]。

侯晶晶[25]的研究結(jié)果顯示，Th17和Th17細(xì)胞相關(guān)炎癥因子（IL-17、IL-21、IL-23和轉(zhuǎn)化生長因子β1）水平與胃癌病情進(jìn)展呈正相關(guān)，因此可將Th17細(xì)胞相關(guān)因子水平作為判斷疾病進(jìn)展的指標(biāo)。有研究結(jié)果顯示，與正常胃組織和癌旁組織相比，胃癌組織中IL-17、核因子κB蛋白質(zhì)65（nuclear factor kappa-B protein 65，NF-κB p65）、磷酸化核因子κB蛋白質(zhì)65（phosphorylated nuclear factor kappa-B protein 65，pNF-κB p65）、核因子κB抑制蛋白激酶β（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase-beta，IKK-β）和IL-6表達(dá)增加（P＜0.05），IL-17可能通過核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB）信號通路刺激IL-6參與胃癌的免疫調(diào)控，促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展，這為胃癌發(fā)病機(jī)制研究提供了新的思路[26]。IL-17能夠在多種腫瘤細(xì)胞及炎癥細(xì)胞中經(jīng)不同的信號通路，如STAT3信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路等[27]來發(fā)揮作用，可通過促使機(jī)體內(nèi)成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞生成血管來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[22]。

有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A在胃癌中過度表達(dá)，位于IL-17A基因啟動子區(qū)的rs2275913位點多態(tài)性是關(guān)鍵因素[28]。在漢族人群中，IL-17A基因rs2275913位點AA基因型的個體胃癌發(fā)病風(fēng)險顯著升高[29]。殷珍珍等[30]的研究結(jié)果顯示，胃癌組IL-17A rs2275913 AA基因型分布頻率（19.4%）顯著高于對照組（8.3%）（P＜0.05），AA基因型與胃癌易感性增加密切相關(guān)（比值比值為2.891）。有病例對照研究結(jié)果顯示，年齡＞64歲者胃癌的發(fā)生風(fēng)險與IL-17A rs3748067 T等位基因相關(guān)[31]。有Meta分析結(jié)果顯示，IL-17A rs2275913和IL-17F rs763780位點多態(tài)性在等位基因模型、顯性模型、隱性模型和共顯性模型上的總體影響均有顯著差異（P＜0.05），提示IL-17基因多態(tài)性與胃癌易感性顯著相關(guān)[32-33]。在亞洲人群中，IL-17A-197G/A可增加包括胃癌在內(nèi)的多種類型惡性腫瘤的患病風(fēng)險[34]。

總之，IL-17基因多態(tài)性可能與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，全面了解IL-17在胃癌組織表達(dá)增高及其促進(jìn)胃癌進(jìn)展的可能機(jī)制，可為尋找胃癌的免疫治療新靶點提供理論依據(jù)和 參考。

4 IL-22基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系

IL-22屬于IL-10家族，也被稱為IL-10相關(guān)T細(xì)胞衍生的可誘導(dǎo)因子。IL-22主要通過與IL-22受體結(jié)合，啟動一系列下游信號通路，如JAK/STAT通路、MAPK通路，并通過與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)STAT3的激活，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，因此IL-22有作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤診斷及治療新靶點的潛力[35]。

在人類基因組計劃中，IL-22基因的許多單核苷酸多態(tài)性位點被發(fā)現(xiàn)與胃癌風(fēng)險相關(guān)[36]。LIAO等[37]的研究結(jié)果顯示，IL-22基因多態(tài)性（rs1179246位點的C等位基因、rs2227485位點的C等位基因、rs4913428位點的A等位基因、rs1026788位點的A等位基因和rs7314777位點的T等位基因）與胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤易感性有關(guān)，揭示了IL-22與胃癌在基因水平上的關(guān)系。QIN等[38]采用聚合酶鏈反應(yīng)和DNA測序方法對IL-22基因的位點進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)rs1179251位點的多態(tài)性和胃癌發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，且與胃癌晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移有關(guān)。IL-22基因rs1179251位點的CC基因型可增加慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險，CC基因型與HP感染有關(guān)[39]。IL-22 rs2227481 C＞T基因多態(tài)性與中國漢族人群的肝癌、肺癌和胃癌發(fā)病風(fēng)險降低密切相關(guān)，IL-22 rs2227481 T等位基因可通過增加轉(zhuǎn)錄抑制因子POU2F3的結(jié)合親和力來降低IL-22的表達(dá)，從而降低腫瘤易感性[40]。目前仍缺乏關(guān)于IL-22基因多態(tài)性和胃癌相關(guān)性的直接證據(jù)，IL-22在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制尚不清楚，還有待進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)和展望

胃癌是一種早期診斷較困難的消化道惡性腫瘤。IL是與胃癌發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)的常見炎癥因子，可通過各種方式影響胃癌的發(fā)生、發(fā)展。IL基因多態(tài)性在胃癌的診治方面有許多潛在的應(yīng)用價值。IL-4基因多態(tài)性的改變可影響IL-4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡來干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)。IL-6基因多態(tài)性位點可影響IL-6基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，進(jìn)而影響血清中炎癥因子的水平，增加惡性腫瘤的易感性。IL-17能夠在多種腫瘤細(xì)胞及炎癥細(xì)胞中通過不同的信號通路來發(fā)揮作用。IL-22基因多態(tài)性可降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險。目前，關(guān)于IL基因多態(tài)性與胃癌相關(guān)性的研究尚存在諸多不足：一是研究僅限于單個基因和胃癌關(guān)系的研究，對于多個基因之間聯(lián)合作用的探討略有不足；二是缺乏對IL基因SNP位點的功能研究，且未明確遺傳因素在胃癌發(fā)病機(jī)制中的作用，也無法完全解釋胃癌的發(fā)病機(jī)制；三是缺乏大樣本量的研究，病例來源單一，未能完全排除潛在因素的影響。期待更多的研究成果進(jìn)一步闡明IL基因在胃癌中的調(diào)控機(jī)制，為胃癌的臨床診治提供新的實驗室 證據(jù)。