牟玲，李淑霞，吳毅，孫鑫

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000）

0 引言

放射性腸炎(radiation enteritis, RE)是盆腹腔及腹膜后惡性腫瘤經(jīng)放射治療后引起的腸道炎癥反應(yīng)，是放療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可見(jiàn)于腸道任何部位，伴見(jiàn)胃腸道反應(yīng)[1-3]，甚至出現(xiàn)感染性休克致患者死亡[4]。現(xiàn)有文獻(xiàn)分析表明，RE已引起臨床重視，治療上以止痛、抗感染、促進(jìn)輻射保護(hù)與腸道黏膜修復(fù)等對(duì)癥支持為主，但效果欠佳。因此，尋求更加有效的治療措施顯得尤為迫切，同時(shí)提出預(yù)防RE的發(fā)生是改善盆腹腔、腹膜后惡性腫瘤放療后臨床癥狀的重中之重[5-9]。近年來(lái)隨著微生態(tài)學(xué)的深入研究，證實(shí)了腸道微生態(tài)失衡在腸道疾病、免疫調(diào)節(jié)、物質(zhì)代謝、內(nèi)分泌調(diào)控等多種生理、病理過(guò)程中的重要作用，故現(xiàn)代研究多集中以相關(guān)腸道菌群為靶點(diǎn)進(jìn)行疾病的干預(yù)治療, 包括口服益生菌、糞菌移植（facal microbiota transplantation, FMT）等方式。針灸作為中醫(yī)傳統(tǒng)治療方式，已被證實(shí)具有調(diào)節(jié)人體機(jī)能的作用和不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)[10]，且針對(duì)針灸治療RE也開(kāi)展了諸多研究，效果肯定。本文旨通過(guò)腸道微生態(tài)與RE的關(guān)系及針灸對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，探討針灸治療RE的可行性及平衡腸道微生態(tài)防治RE的意義，以及目前還存在的問(wèn)題，為臨床針灸治療RE提供新方向。

1 RE的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

隨著惡性腫瘤發(fā)病率的持續(xù)上升，接受放療的患者基數(shù)增加，致使RE的發(fā)病率逐漸升高[11-12]，伴隨腸道損傷典型癥狀，包括腹瀉、腹痛、腹脹、大便失禁、腸道出血等。臨床上根據(jù)病程長(zhǎng)短與發(fā)病時(shí)間將RE分為急性與慢性?！凹毙浴卑Y狀通常在放射治療開(kāi)始后三個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，且在三個(gè)月內(nèi)消失；“慢性”癥狀一般在首次放療后6個(gè)月至3年出現(xiàn)，但潛伏期可長(zhǎng)達(dá)20年。慢性癥狀除上述常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)外還包括腸腔狹窄、腸梗阻、穿孔、瘺管、膿腫形成和吸收不良等[4,13]。目前RE的相關(guān)發(fā)病機(jī)制仍未明確，既往研究認(rèn)為RE組織損傷的程度與放射劑量的強(qiáng)度、劑量的調(diào)整、放射的傳遞方式和放射場(chǎng)中腸道的容積有關(guān)[14-16]；同時(shí)急性與慢性又存在病理機(jī)制差異，但大多認(rèn)為可能由上皮細(xì)胞損傷和腸免疫、神經(jīng)和血管系統(tǒng)改變相互作用引起[17]。輻射線造成的血管內(nèi)皮損傷是不可忽視的，經(jīng)輻射照射后血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧，激活缺氧反應(yīng)元件，促進(jìn)血栓形成，加速炎癥反應(yīng)，最終血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脫落。RE的發(fā)病機(jī)制除了上述外，還包含體質(zhì)、遺傳、微生態(tài)等易感因素。耿翠翠[18]等分析RE患者臨床表現(xiàn)，總結(jié)眾醫(yī)家診療RE臨床思路，發(fā)現(xiàn)RE的發(fā)生與體質(zhì)相關(guān)，認(rèn)為可發(fā)揮“未病先防”的理念來(lái)降低RE的發(fā)病率。隨著基因組技術(shù)的提高，放射基因組學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)展，對(duì)遺傳因素影響放射敏感性更加深入了解，為RE患者提供新的防治方向[19]。黃海燕[20]通過(guò)既往文獻(xiàn)分析得出失調(diào)的腸道菌群通過(guò)釋放多種細(xì)菌毒素或者造成免疫損傷直接或間接的引起RE的發(fā)生。

RE作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)產(chǎn)物，根據(jù)其癥狀、體征，后世醫(yī)家常將它歸于“腹痛”“泄瀉”“痢疾”“腸澼”“暴痢”等范疇，并于2017年正式命名“腸澼”[21]。根據(jù)中醫(yī)比象取類(lèi)法認(rèn)為電離輻射屬“火熱毒邪”范疇。眾多醫(yī)家認(rèn)為，腫瘤屬邪實(shí)積聚，日久正氣耗傷致臟腑虛弱，又外感火熱毒邪侵襲腸腑，損及陰陽(yáng)、氣血、津液，故RE病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，病位屬腸腑，涉及脾、胃、肝、腎。谷云飛[22]認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，治以扶正祛邪為大法，并注重中西醫(yī)結(jié)合治療提高臨床療效。陳玉超[23]注重急、慢性，標(biāo)本緩急的不同，實(shí)行分期論治，有效的緩解了患者癥狀，提高了患者的生存率。史恒軍教授[24]認(rèn)為RE病機(jī)多以寒、熱、虛、實(shí)、痰、瘀夾雜，病位屬下焦，治療應(yīng)辨證論治，治以補(bǔ)泄兼施、寒溫并用。牛興東[25]善從脾胃論治，認(rèn)為原發(fā)癌腫致正氣虛弱，又繼發(fā)于他邪所侵，病程長(zhǎng)，多有脾胃虛弱，后又脾虛及腎，故病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜?？傊嗅t(yī)治療RE根據(jù)病位、虛實(shí)、寒熱，給予清熱解毒、健脾護(hù)胃、調(diào)補(bǔ)肝腎、化濕止瀉等治法，同時(shí)遵循急則治標(biāo)，緩則治本的法則。

2 RE與腸道菌群的關(guān)系

腸道微生態(tài)是微生態(tài)系統(tǒng)中的最重要部分，其由最復(fù)雜的腸道菌群與腸道環(huán)境構(gòu)成。腸道菌群總重1～2kg，數(shù)量約占正常成人體菌群的78%，其中又有90%以上為專(zhuān)性厭氧菌（人體主要菌群），剩余為兼性厭氧菌和需氧菌等（次要菌群）[26]。腸道菌群受生活環(huán)境、年齡、心理等各種因素的變化，菌群種類(lèi)、結(jié)構(gòu)、數(shù)量總是保持著動(dòng)態(tài)平衡，維持著人體健康，一旦菌群失調(diào)，必將引起人體生理病理的改變。

2.1 腸道菌群對(duì)RE的影響

既往文獻(xiàn)報(bào)道，腸道菌群并不是直接作用于宿主，而是通過(guò)其代謝產(chǎn)物 (如短鏈脂肪酸、分泌的抗菌物質(zhì)及免疫調(diào)質(zhì)等) 間接地影響宿主各項(xiàng)生理、病理過(guò)程，如腸動(dòng)力[27]、腸黏膜通透性[28]、腸道炎癥和腸道腫瘤[29]。目前臨床主要通過(guò)益生菌和FMT來(lái)靶向調(diào)整腸道菌群防治RE。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，益生菌能減少黏附于腸壁的致病菌，降低放射對(duì)腸黏膜的損害，減輕或延緩RE的發(fā)生[30-33]。Chitapanarux[34]等給予晚期宮頸癌放療患者乳酸桿菌和雙歧桿菌觀察糞便稠度以及糞便中的白細(xì)胞和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，得出益生菌可降低放射性腹瀉的發(fā)生率。這與Giralt[35]之前得出結(jié)論相似，益生菌可有效預(yù)防放射性腹瀉的發(fā)生。另外，腸道菌群還可通過(guò)Toll樣受體通路(Toll-like receptors,TLR)減少放射性損傷，對(duì)腸道起保護(hù)作用，其中包括鞭毛蛋白或CBLB502-TLR5途徑[36]，CpG-TLR9途徑[37]，脂多糖-TLR4途徑[38]和乳酸桿菌-TLR2途徑[39]。

腸道菌群不僅可以減輕和（或）延緩RE的發(fā)生，也可加重其的形成過(guò)程。失調(diào)的腸道菌群會(huì)引起腸道的炎癥、細(xì)菌毒素反應(yīng)，造成腸道黏膜破壞，促進(jìn)RE的發(fā)生，其中腸道炎癥與失調(diào)菌群又可相互影響，形成惡性循環(huán)。有實(shí)驗(yàn)研究證明，微生物群可誘導(dǎo)IL-1β分泌促進(jìn)炎癥反應(yīng)[40]。

2.2 放療對(duì)腸道菌群影響

眾多研究表明，輻射會(huì)造成腸道菌群的豐度和多樣性減少，增加有害細(xì)菌，減少有益菌。Wang[41]等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者在輻照后的微生物多樣性和組成方面發(fā)生了顯著改變，其中有相對(duì)豐度的糞球菌屬的患者更有可能發(fā)展為RE。Mitra[42]等發(fā)現(xiàn)腸道微生物多樣性在輻射期間持續(xù)下降，且第5周下降幅度最大。王中秋[43]等對(duì)10例接受盆腔外照射的宮頸癌患者進(jìn)行糞便細(xì)菌雙末端測(cè)序，結(jié)果顯示RE組的普氏菌屬-9、沙雷氏菌屬、羅氏菌屬、普氏菌屬-2、韋榮球菌屬均顯著增加，擬桿菌屬和副擬桿菌屬明顯減少；α-多樣性更低，β-多樣性更顯著；RE的生物標(biāo)記物腸桿菌目豐度明顯升高。

3 針灸調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)RE的影響

《靈樞·根結(jié)》曰：“用針之要，在于知調(diào)陰與陽(yáng)”。針灸通過(guò)刺激經(jīng)絡(luò)腧穴，溝通臟腑內(nèi)外，行氣和血，調(diào)和陰陽(yáng)，使人體達(dá)到陰平陽(yáng)秘狀態(tài)，這與微生態(tài)中“穩(wěn)”本質(zhì)相同。目前有學(xué)者[44]把針灸作為一種特殊調(diào)節(jié)腸道菌群的微生物調(diào)節(jié)劑直接作用于腸道菌群，也可通過(guò)調(diào)控炎癥因子、腦腸肽，來(lái)影響腸道菌群的種類(lèi)、數(shù)量與結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡、改善人體狀態(tài)的目的。

近年來(lái)[45-48]，針灸調(diào)節(jié)腸道菌群治療消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等系統(tǒng)性疾病的報(bào)道層出不窮，拓寬了針灸的應(yīng)用范圍，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。而且天樞、足三里、上巨虛、內(nèi)關(guān)等穴已證實(shí)可改善腸道菌群的豐度與結(jié)構(gòu)[49-50]。鐘蕊[51]等分析針灸干預(yù)天樞(雙側(cè))穴、氣海穴對(duì)克羅恩病(Crohn′s Disease，CD)大鼠腸道菌群物種的影響，隔藥餅灸和電針對(duì)大多數(shù)微生物相對(duì)豐度均有不同程度改善，對(duì)腸道菌群的Chao1、Observed species、Shannon、Simpson等alpha多樣性指數(shù)均顯著升高。另有臨床研究證實(shí)針灸對(duì)RE有明顯的防治作用。羅廷威[52]等觀察在雙側(cè)足三里、大腸俞、脾俞等穴位埋線治療RE的療效發(fā)現(xiàn)，30例埋線組在大便次數(shù)、出現(xiàn)大便的例數(shù)及大便常規(guī)均優(yōu)于西藥組。張江梅等[53]研究在天樞、足三里、下巨虛三穴行穴位埋針至放療結(jié)束，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療早期予預(yù)防性穴位埋針比中期效果更加明顯。季瑞[54]等觀察西藥灌腸后予天樞、足三里、脾俞、胃俞等穴針刺療效發(fā)現(xiàn)，針刺能有效縮短病程，且有效率高。陳曉璐[55]等治療1例RE患者時(shí)給予針刺結(jié)合神闕穴隔鹽灸治療，1療程后患者大便成形，無(wú)便血，腹痛減輕，便次減少，2療程后患者癥狀達(dá)臨床治愈，且3月后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。但是針灸治療RE的相關(guān)作用機(jī)制及針灸刺激不同穴位對(duì)不同腸道菌群的調(diào)節(jié)仍需深入探討。

4 總結(jié)與展望

放療在四分之一的癌癥治療中發(fā)揮著決定性作用，超過(guò)一半的癌癥患者在患病期間接受放療，然而放療對(duì)正常組織毒副作用仍是輻射劑量限制因素和癌癥治療的障礙，因此保護(hù)正常組織免受放射傷害是一個(gè)未滿(mǎn)足的需求，迫切尋找安全、無(wú)毒、不具有腫瘤保護(hù)作用的治療手段。

近年來(lái)，針灸對(duì)各系統(tǒng)疾病的探討日益增多，針灸作用于腸道菌群、炎癥反應(yīng)、腦腸肽的調(diào)控日益明顯。既往研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與各種疾病相互影響，密不可分；同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)腸道菌群的研究主要以菌群的豐度、代謝物與多樣性相關(guān)，缺乏不同菌種細(xì)化研究和菌種與疾病轉(zhuǎn)歸之間的相關(guān)性探討。另外，針對(duì)針灸調(diào)節(jié)腸道菌群治療RE的報(bào)道少，仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)性研究明確機(jī)制作用。今后可通過(guò)靶向菌種對(duì)RE的影響，進(jìn)行針對(duì)性研究，使針刺預(yù)防與治療效果達(dá)最佳理想狀態(tài)；另外針灸穴位，刺激強(qiáng)度、刺激時(shí)間等對(duì)腸道菌群的影響亦是今后需深入研究的內(nèi)容。