侯曉麗，朱秋珍，時(shí)扣榮，范偉

(上海市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200137)

0 引言

萬古霉素（vancomycin，VAN）是一種天然的窄譜三環(huán)糖肽類抗菌藥物，臨床上主要應(yīng)用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）和其他格蘭陽性菌等所致的感染，因其不易耐藥，被譽(yù)為對(duì)付耐藥菌的“最后一道防線”[1]。近年來，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道靜脈使用萬古霉素出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)案例[2]，其中最為嚴(yán)重的是紅人綜合征（red man syndrome，RMS），表現(xiàn)為一種以顏面部、上肢及胸部充血為主的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可能直接導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)喘憋、呼吸困難、血壓顯著下降等[3]。現(xiàn)將本院一例急性心包炎、心包積液患者使用萬古霉素后引起紅人綜合征的病例進(jìn)行分析，旨在提高臨床醫(yī)務(wù)人員以及臨床藥師對(duì)紅人綜合征的正確認(rèn)識(shí)并引起充分的認(rèn)識(shí)，以避免此類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 病例資料

患者，男，38歲，于2020年11月16日因“反復(fù)胸悶、咳嗽、氣促8天”入院。患者于入院前8天起，無明顯誘因下反復(fù)出現(xiàn)胸悶、氣促、咳嗽、咳痰不適，伴發(fā)熱，入院1天前最高體溫39℃，無夜間發(fā)熱、陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、咳粉紅色泡沫痰、浮腫、少尿，無暈厥、視物模糊、黑朦、耳鳴，無返酸、腹痛，無咳血，來院就診提示心包積液并收入病房。輔助檢查：2020/11/15 臨檢檢驗(yàn)報(bào)告：白細(xì)胞數(shù)12.31×109/L↑，中性粒細(xì)胞% 80.0%↑，C-反應(yīng)蛋白192.84 mg/L↑，2020/11/15 CT檢查報(bào)告：胸部CT平掃+重建 1.心包大量積液，兩側(cè)胸腔少量積液，請(qǐng)結(jié)合臨床；2.兩肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)，請(qǐng)隨診；3.兩肺散在纖維灶。2020/11/16 CT檢查報(bào)告：肺動(dòng)脈CTA增強(qiáng)1.肺動(dòng)脈CTA未見明顯異常（因心包大量積液影響圖像質(zhì)量），請(qǐng)結(jié)合臨床，必要復(fù)查；2.心包大量積液。兩側(cè)胸腔少量積液。門診超聲檢查報(bào)告：心臟 心包積液（少中量）。入院診斷：心包積液、急性支氣管炎、胃炎。

2 主要診療與用藥過程

患者因心包積液、急性支氣管炎入院，11.16～19日，抗感染治療給予5% 葡萄糖注射液250 mL+莫西沙星0.4g qd（緩慢靜脈滴注）。11.18日上午血培養(yǎng) 血培養(yǎng)報(bào)危急值革蘭氏陽性球菌，隨請(qǐng)臨床藥學(xué)和呼吸科會(huì)診。臨床藥師會(huì)診意見：患者因心包積液、急性支氣管炎入院，目前抗感染治療中，血培養(yǎng)提示革蘭氏陽性球菌，鑒于目前血培養(yǎng)尚未明確病原菌，血流感染不能排除（MRSA可能性大），建議經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)用萬古霉素抗感染?？紤]患者體重95kg，糖尿病史，建議0.9%氯化鈉溶液250mL+萬古霉素1g q8h 靜滴（靜滴時(shí)間大于60min）。呼吸科會(huì)診意見：因患者血培養(yǎng)提示：革蘭氏陽性球菌，目前無法除外MRSA，可使用萬古霉素抗感染（0.9%氯化鈉溶液100mL+萬古霉素0.5g q6h，或0.9%氯化鈉溶液100mL+萬古霉素1.0 q12h靜滴 60分鐘以上），醫(yī)師綜合考慮后，抗感染方案改為：0.9% 氯化鈉溶液100 mL+萬古霉素1g緩慢靜脈滴注（時(shí)間大于60min）。11.19日下午患者靜滴萬古霉素后出現(xiàn)頭頸部皮膚大面積皮疹、紅腫，瘙癢。再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，考慮與萬古霉素濃度與滴速有關(guān)，建議萬古霉素溶媒改為250mL，注意控制滴速，加用抗組胺藥如氯雷他定抗過敏，使用期間密切注意患者狀況，監(jiān)測(cè)患者腎功能，必要時(shí)可換用利奈唑胺抗感染。醫(yī)師采納，11.19-11.26日萬古霉素1g+0.9%氯化鈉溶液250mL q12h 靜滴（滴注時(shí)間＞60min），加用氯雷他定分散片10mg qd po抗過敏。患者頸部皮膚未再出現(xiàn)皮疹，無瘙癢，后未再發(fā)生類似不良反應(yīng)。11.21血培養(yǎng)(11.18送檢)結(jié)果回報(bào)：耳葡萄球菌（MRSA）。11.26患者體溫正常，胸悶、胸痛較前明顯好轉(zhuǎn)，考慮心包肉瘤可能，予以出院外院進(jìn)一步診療。

3 藥學(xué)服務(wù)及監(jiān)護(hù)

3.1 藥師會(huì)診參與抗感染方案制定

患者入院后，首先經(jīng)驗(yàn)性地予以莫西沙星0.4g qd靜滴進(jìn)行抗感染治療，三天后患者感染癥狀及體征均無明顯改善，考慮抗感染治療效果不佳。11.18日上午血培養(yǎng)報(bào)危急值：提示革蘭氏陽性球菌。分別請(qǐng)臨床藥師和呼吸科會(huì)診。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)指南[3]，并結(jié)合患者情況考慮如下:入院后患者應(yīng)用廣譜的喹諾酮類藥物，患者癥狀、體征及感染指標(biāo)均未見明顯改善，治療效果明顯。莫西沙星作為一種新型廣譜的呼吸喹諾酮類抗菌藥物，其抗菌譜包括臨床常見的G-菌 (包括產(chǎn)ESBLs菌株) 和敏感的G+菌?；颊咴\斷：心包積液、急性支氣管炎。提示革蘭氏陽性球菌，血流感染不能排除，根據(jù)流行病學(xué)結(jié)果，血流感染常見的致病菌為葡萄球菌屬和/或厭氧菌，故藥師認(rèn)為該患者耐藥G+菌(MRSA)感染的可能性較大。因此抗感染方案藥物選擇上，建議將莫西沙星更換為對(duì)MRSA效果較好的萬古霉素進(jìn)行抗感染治療。11.21血培養(yǎng)結(jié)果顯示：耳葡萄球菌（MRSA）

根據(jù)萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（以下簡稱共識(shí)）[3]，萬古霉素用于MRSA引起的血流感染，其常規(guī)推薦劑量為15～20 mg/kg，q8～12h，靜滴。對(duì)于疑似MRSA感染的重癥患者，萬古霉素首劑可給予負(fù)荷劑量25～30 mg/kg，有條件的建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)（TDM），推薦盡量使萬古霉素的谷濃度維持在15～20 mg/L。共識(shí)[4]指出萬古霉素對(duì)于肥胖患者的給藥劑量可與正常人群一樣按實(shí)際體重計(jì)算。但是，也有報(bào)道表明[5,6]，肥胖患者萬古霉素的首劑應(yīng)按照推薦的25～30mg/kg給予負(fù)荷劑量，15mg/kg為維持劑量，q8～12h，其谷濃度常常會(huì)偏高（＞20mg/mL），因此，推薦萬古霉素的首劑負(fù)荷劑量減為20～25mg/kg，然后根據(jù)TDM調(diào)整?？紤]該患者為青壯年男性，體重95kg，腎功能正常按照實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算，推薦負(fù)荷劑量為2g，考慮萬古霉素為時(shí)間依賴性長抗生素后效應(yīng)（PAE）抗菌藥物，故藥師建議0.9%氯化鈉溶液250mL+萬古霉素1g q8h 靜滴（滴注時(shí)間大于60min）。并叮囑醫(yī)生和護(hù)士，用藥期間密切注意觀察患者有無皮疹、過敏等不良反應(yīng)發(fā)生，并注意監(jiān)測(cè)患者肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)，一旦出現(xiàn)異常，時(shí)調(diào)整給藥方案，必要時(shí)及時(shí)停藥。

3.2 藥物劑量濃度、不良反應(yīng)處置及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

11.19日醫(yī)生參考呼吸科會(huì)診意見采用0.9% 氯化鈉溶液100 mL+萬古霉素1g，緩慢靜脈滴注（時(shí)間大于60min）。下午患者靜滴萬古霉素后出現(xiàn)頭頸部皮膚大面積皮疹、紅腫，瘙癢。立即停用萬古霉素，并予以氯雷他定分散片對(duì)癥治療后皮疹很快消退。臨床藥師再次會(huì)診，查看醫(yī)囑及護(hù)理記錄，該患者用0.9% 氯化鈉溶液+ 100 mL萬古霉素1g靜滴（t＞60min）。故藥師考慮患者癥狀與萬古霉素的濃度與滴速有關(guān)，建議將萬古霉素溶媒改為250mL，注意控制滴速（靜滴時(shí)間大于60min），同時(shí)加用抗組胺藥如氯雷他定抗過敏。使用期間密切注意患者狀況，監(jiān)測(cè)患者腎功能，必要時(shí)可換用利奈唑胺抗感染。該患者萬古霉素溶媒改為250mL之后，患者治療過程中使用萬古霉素7 d，腎功能未見明顯異常，且未再發(fā)生上述皮疹等癥狀，11.26患者癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)予以出院。

4 討論分析

4.1 患者RMS與用藥相關(guān)性分析

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，對(duì)該不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析：①患者11.28藥師會(huì)診后開始應(yīng)用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療，用藥第一天11.19滴注萬古霉素后出現(xiàn)頭頸部皮膚大面積皮疹、紅腫，瘙癢等現(xiàn)象，提示該不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥時(shí)間有相關(guān)性；②停用萬古霉素，使用抗過敏藥氯雷他定分散片對(duì)癥治療后皮疹很快消退；藥師會(huì)診后調(diào)整萬古霉素給藥濃度，繼續(xù)使用氯雷他定抗過敏，患者未再發(fā)生不良反應(yīng)；③根據(jù)萬古霉素說明書：滴速過快時(shí)/后，可使組胺釋放出現(xiàn)面部、頸軀干紅斑性充血瘙癢等（紅人綜合征）；④在應(yīng)用萬古霉素治療前，患者曾用使用3d莫西沙星，期間患者病未出現(xiàn)皮疹等不適，故患者由莫西沙星引起的可能性較小。因此，根據(jù)藥物不良反應(yīng)/時(shí)間關(guān)聯(lián)性分析評(píng)價(jià)，該事件評(píng)價(jià)為“很可能”。根據(jù)Naranjo的APS評(píng)分[4]，該藥物不良反應(yīng)得分為6分，提示很可能有關(guān)，故考慮該病例很可能時(shí)是萬古霉素引起的藥物不良反應(yīng)。且該患者的癥狀與RMS的臨床表現(xiàn)特別符合，因而考慮該病例發(fā)生不良應(yīng)主要與萬古霉素的濃度相關(guān)的RMS。

4.2 萬古霉素RMS的發(fā)生機(jī)制

有相關(guān)研究報(bào)道，RMS是一種劑量相關(guān)的超敏反應(yīng)，直接由非免疫性的組胺介導(dǎo)的而不經(jīng)過免疫系統(tǒng)參與。即萬古霉素可以通過直接刺激肥大細(xì)胞來釋放組胺，從而引發(fā)一系列的癥狀[1-3]。并且有動(dòng)物研究證實(shí)[7]，萬古霉素可不經(jīng)免疫系統(tǒng)，通過直接刺激大鼠腹腔中的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞來釋放大量組胺。故，萬古霉素靜脈給藥濃度過高或輸注速度過快，均可導(dǎo)致體內(nèi)組胺水平急劇升高，從而引起RMS的發(fā)生。

4.3 萬古霉素RMS的發(fā)生率與影響因素

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者發(fā)生RMS的機(jī)率明顯高于感染患者[1]。對(duì)于遲發(fā)型RMS，其發(fā)生率還與患者體內(nèi)細(xì)菌，尤其是金葡菌感染的嚴(yán)重程度有關(guān)。患者嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)體內(nèi)的內(nèi)源性組胺被大量消耗，等到患者感染得到有效控制，內(nèi)源性組胺水平得到恢復(fù)后，萬古霉素才能通過刺激組胺釋放導(dǎo)致RMS癥狀的發(fā)生。這也很好的解釋了健康志愿者使用萬古霉素明顯RMS發(fā)病率高于感染患者的原因。另外也研究報(bào)道[8]，肌松藥與萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能通過提高組胺的釋放，而增加過敏反應(yīng)發(fā)生的幾率。另外RMS的發(fā)生也與患者個(gè)體差異有關(guān)，因此過敏體質(zhì)以及體弱、高齡、代謝緩慢的患者其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。

4.4 萬古霉素RMS的防治

由萬古霉素所致紅人綜合征，通常會(huì)出現(xiàn)于開始輸注藥物后4～10min，也可能在輸注完畢后即刻出現(xiàn)，但即使在充分控制萬古霉素輸注濃度與速度的情況下，仍有可能發(fā)生紅人綜合征[1,3,8,9]。紅人綜合征也可出現(xiàn)于輸注數(shù)日后，出現(xiàn)遲發(fā)性紅人綜合征[1,3]。如果患者是過敏體質(zhì)或既往存在藥物過敏史，可通過預(yù)防性應(yīng)用抗過敏藥物（如H1受體拮抗劑：氯雷他定、苯海拉明、西替利嗪、左西替利嗪等，或H2受體拮抗劑：雷尼替丁、西咪替丁等）來減少其不良反應(yīng)發(fā)生的可能[9]。

5 小結(jié)

通過參加本例急性心包炎患者的抗感染治療過程，臨床藥師在參與本例患者抗感染方案的制定（特別是在抗菌藥物劑量及用法），藥學(xué)監(jiān)護(hù)，不良反應(yīng)發(fā)生的原因分析及處置措施等方面均發(fā)揮了重要的作用。本病例的治療過程，給我們一個(gè)很大的啟示就是：在臨床治療過程中使用萬古霉素時(shí)，應(yīng)特別注意藥物的給藥濃度和輸注速度，注意預(yù)防其相關(guān)性RMS的發(fā)生。治療前建議詳細(xì)了解患者有無食物藥物過敏史，對(duì)于那些有藥物過敏史的患者，臨床藥師可建議在患者使用萬古霉素前預(yù)防性給予抗組胺藥，如有條件盡量做血藥濃度監(jiān)測(cè)[3,10]；另外，治療過程中，還應(yīng)盡量避免萬古霉素與肌松藥或阿片類藥物等聯(lián)合使用。

因此，臨床藥師在參與臨床治療的日常工作中，應(yīng)時(shí)刻提高警覺性，在關(guān)注患者臨床藥物治療效果的同時(shí)，還應(yīng)根據(jù)患者生理特點(diǎn)、用藥情況等并運(yùn)用PK-PD、藥物制劑、藥理毒理等多種臨床藥學(xué)方面的專業(yè)知識(shí)和技能，對(duì)患者治療全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為醫(yī)護(hù)提供合理的用藥建議，盡量使患者避免發(fā)生可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，最大程度地為保障患者的用藥安全保駕護(hù)航。