林 輝，盧 平，冉 英，牟銀艷，洪 鳴

（1.利川市民族中醫(yī)院，湖北 利川 445400；2.利川市元堡鄉(xiāng)衛(wèi)生院，湖北 利川 445424 ；3.利川市東城街道辦事處衛(wèi)生院，湖北 利川 445400；4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030）

心力衰竭(Heart failure) 是由心功能不全引起的以呼吸困難和疲勞為主要表現(xiàn)的綜合征，左心室功能受損是其主要發(fā)生原因。由于心臟在收縮期將足夠量的血液泵入循環(huán)的能力受損，在容量超負(fù)荷（充血）的情況下，鈉和水的慢性潴留會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大血管內(nèi)容量，導(dǎo)致血管外液體積聚過(guò)多。利尿劑可通過(guò)抑制腎小管特定部位對(duì)NaCl 的重吸收來(lái)增加NaCl 的排泄，從而可消除心力衰竭導(dǎo)致的水鈉潴留。根據(jù)個(gè)體的臨床表現(xiàn)對(duì)利尿劑的使用劑量進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整能夠降低異常升高的心室充盈壓，從而可緩解呼吸困難和乏力，同時(shí)可使尿量恢復(fù)正常，從而可促進(jìn)肺瘀血、腹水、外周水腫的消退。但利尿劑的精確使用幾乎完全取決于臨床醫(yī)生的判斷，充血評(píng)估和利尿劑管理標(biāo)準(zhǔn)化方法的缺乏共同導(dǎo)致了目前臨床上相關(guān)高度可變及潛在不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的居高不下。如利尿劑的使用劑量過(guò)低，會(huì)導(dǎo)致液體潴留，從而降低ACEI 的藥效，并使β 受體阻滯劑的應(yīng)用安全性降低；而過(guò)量使用利尿劑可引起腎小管或腎小球損傷，加重先前存在的腎功能不全，并可導(dǎo)致低血壓[1]。有研究指出，利尿劑的使用是急性充血性心力衰竭的治療基礎(chǔ)。對(duì)于有液體超負(fù)荷相關(guān)體征和癥狀的急性充血性心力衰竭患者來(lái)說(shuō)，利尿劑能有效加快其體內(nèi)液體的代謝，緩解其由心功能不全引發(fā)的相關(guān)癥狀。在本文中，筆者主要是通過(guò)分析1 例充血性心力衰竭患者治療方案的制定過(guò)程及預(yù)后來(lái)探討臨床藥師在患者個(gè)體化治療中的作用。

1 病例資料

患者男，68 歲，1 周前休息時(shí)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶、喘息，勞累后癥狀加重，伴雙下肢乏力、嗜睡、腳踝水腫、端坐呼吸及夜間陣發(fā)性咳嗽，無(wú)頭暈、頭痛、惡心嘔吐、暈厥、腹痛等癥狀?，F(xiàn)為進(jìn)一步治療收入我院。既往有高血壓、冠心病及心力衰竭病史，曾于2016 年2 月、4 月、10 月及2017 年6 月入住我院心內(nèi)科進(jìn)行治療。有胃大部切除手術(shù)史。有糖尿病病史。2015 年行右下肢動(dòng)脈閉塞支架植入術(shù)，具體病史不詳?，F(xiàn)用藥方案如下：1）降血壓：左旋氨氯地平，2.5 mg/ 次，po，qd；2）抗血小板：氯吡格雷，75 mg/次，po，qd ；3）治療充血性心力衰竭：伊伐布雷定，7.5 mg/ 次，po，bid；4）擴(kuò)張血管：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢ィ?0 mg/ 次，po，qd ；5）利尿：呋塞米片，20 mg/次，po，qd ；6）使用門冬胰島素12 U-10 U-8 U ih tid+甘精胰島素8 U ih 10 pm 方案控制血糖水平。查體：T 36.2℃，P 71 次/min，R 22 次/min，BP 150/70 mmHg，神清，查體配合，全身皮膚黏膜無(wú)黃染、皮疹和出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，咽部無(wú)充血，氣管居中，雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕性啰音，下肺呼吸音低；HR 71 次/min，律齊，心界擴(kuò)大，腹平軟，無(wú)壓痛和反跳痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢中重度水腫。舌紫暗，苔薄白，脈沉細(xì)。凝血功能：APTT 43.2 s ↑，PT 14.10 s ↑，INR 1.21。D- 二聚體：1.07 mg/L ↑。PRO-BNP：6152 ng/L ↑。血象：WBC 4.41 10-9/L， RBC 5.32 10-12/L， PLT 170 10-9/L， NEUT 2.76 10-9/L。電解質(zhì)：2017-09-27（Ca 1.96 mmol/L，K 3.5 mmol/L，Na 137.7 mmol/L），2017-10-01（Na 134.4 mmol/L ↓，K 3.6 mmol/L，Ca 2.09 mmol/L），2017-10-09（K 3.1 mmol/L ↓，Ca 2.05 mmol/L ↓，Na 138.4 mmol/L）。 肝 功 能：ALT 9 IU/L，AST 21 IU/L，ALB 32.8 g/L ↓，GLO 42.2 g/L ↑，A/G 0.78 ↓。腎 功 能：2017-10-01（BUN 8.2 mmol/L ↑，CREA 119 μmol/L ↑，UA 704 μmol/L ↑），2017-10-09（UA 637 μmol/L ↑）。心臟彩超及左心功能測(cè)定：1）左房及右心增大；2）左室收縮、舒張功能差；3）室間隔增厚；4）肺動(dòng)脈高壓（中度）；5）三尖瓣反流（重度）；6）主動(dòng)脈瓣反流（輕度）；7）二尖瓣反流（輕度）。胸部+心臟CT ：1）雙肺慢性支氣管炎伴感染性病變，雙肺氣腫，部分肺大泡形成；2）右側(cè)胸腔及右側(cè)葉間裂積液，右下肺膨脹不全，建議治療后復(fù)查；3）左側(cè)胸膜增厚，雙肺門稍大，縱隔淋巴結(jié)增多、增大；4）心影增大，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈壁鈣化。心電圖：竇性心律，ST-T 改變。胸部彩超：雙側(cè)胸腔積液。腹部彩超：肝靜脈增寬（瘀血肝表現(xiàn)），腹腔積液。雙腎及腎血管彩超：目前雙腎及腎血管聲像圖未見(jiàn)明顯異常。雙下肢動(dòng)靜脈血管彩超：雙下肢脛前靜脈血流充盈欠佳，雙下肢動(dòng)脈多發(fā)粥樣斑塊形成。診斷：充血性心力衰竭（心功能Ⅳ級(jí)）；冠心??；肺部感染；慢性阻塞性肺疾??；胸腔積液；高血壓；2 型糖尿病；2型糖尿病性周圍血管病變。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后，給予降壓、利尿、抗血小板、調(diào)脂、平喘、抗感染及胸腔穿刺引流等治療?；颊呷朐簳r(shí)水腫嚴(yán)重，給予托拉塞米10 mg iv qd（9.22-25）利尿治療，3 日后水腫控制不佳，泵入托拉塞米40 mg（9.25-27），增加劑量治療3 日后胸水及水腫仍控制不佳，改為呋塞米100 mg 泵入 qd（9.28-30），隨后患者水腫減輕。9.30-10.9 繼以托拉塞米50 mg 泵入qd，10.9 胸腹部彩超示：胸部積水嚴(yán)重，遂行胸水引流，10.9-10.11 以呋塞米80 mg iv bid 利尿。入院后一直給予螺內(nèi)酯片20 mg po qd。治療后，患者的心力衰竭相關(guān)癥狀緩解，水腫減輕，病情穩(wěn)定后出院。

3 主要用藥分析及患者用藥教育

3.1 主要用藥分析

3.1.1 利尿治療 1）適應(yīng)證：有肺瘀血、腹水、外周水腫等液體潴留癥狀的心力衰竭患者。2）應(yīng)用方法：首先計(jì)算患者的干體質(zhì)量及利尿劑的維持劑量，并根據(jù)其個(gè)體情況選擇初始劑量。應(yīng)從小劑量開(kāi)始，體重減輕和尿量是評(píng)估利尿劑反應(yīng)最常用的參數(shù)，根據(jù)患者的反應(yīng)逐漸加大劑量至上限劑量。病情穩(wěn)定后，則長(zhǎng)期堅(jiān)持使用此最小有效劑量，并根據(jù)患者的癥狀、體征靈活調(diào)整劑量策略。3）制劑的選擇：對(duì)于液體潴留癥狀明顯或伴有腎功能不全的患者，應(yīng)首選袢利尿劑（如呋塞米或托拉噻米）。呋塞米的劑量與效應(yīng)呈正相關(guān)，使用劑量可視情況調(diào)整，但不可超過(guò)上限劑量。臨床觀察數(shù)據(jù)顯示，高劑量的利尿劑可能會(huì)導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化[2]。

3.1.2 抗血小板治療 慢性心力衰竭患者發(fā)生血栓栓塞的概率較低。存在心室擴(kuò)大和收縮功能障礙的患者若合并有心力衰竭，但無(wú)其他特殊臨床表現(xiàn)，則無(wú)需應(yīng)用阿司匹林。心力衰竭本身并不是通過(guò)抗血小板治療或抗凝治療預(yù)防腦卒中的適應(yīng)證，但對(duì)于存在心內(nèi)血栓、長(zhǎng)時(shí)間不動(dòng)/ 臥床情況、房顫、全身性栓塞、缺血性腦卒中、右心衰竭和肺動(dòng)脈高壓等血栓栓塞高危因素的患者，是否為其應(yīng)用抗血小板和（或）抗凝藥物應(yīng)視具體情況決定。氯吡格雷抗血小板治療在癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠狀動(dòng)脈綜合征及接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的治療中均具有良好的應(yīng)用效果。氯吡格雷經(jīng)口服后起效較快，可有效抑制血小板聚集，其常規(guī)維持劑量為75 mg bid[2]。

3.1.3 穩(wěn)定斑塊治療 在TC ＜4.68 mmol/L（180 mg/dL）的情況下，患者TC 的水平與其冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。多項(xiàng)臨床研究表明，他汀類藥物是調(diào)節(jié)血脂和治療血脂異常類心血管疾病最有效的循證藥物，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。此類藥物屬于綜合性調(diào)脂藥物，主要是通過(guò)阻斷減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成來(lái)降低總膽固醇水平，延緩斑塊進(jìn)展，調(diào)脂穩(wěn)斑。此類藥物被認(rèn)為是相對(duì)安全的藥物，但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)仍需要定期監(jiān)測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶、肌肉相關(guān)副作用指標(biāo)及血糖等指標(biāo)[3]。

3.1.4 改善循環(huán)治療 中醫(yī)認(rèn)為，活血化瘀類藥物對(duì)冠心病的癥狀控制具有一定的輔助作用。丹紅注射液是由從丹參和紅花中提取有效成分制備而成的中藥注射液，目前已廣泛用于心血管疾?。òㄐ牧λソ撸┑呐R床治療。相關(guān)的藥理學(xué)研究表明，丹紅注射液的主要成分丹參酮ⅡA 和紅花黃對(duì)改善人體循環(huán)、增加冠狀動(dòng)脈血流量、改善心臟功能均有著積極的作用，而且能有效抑制血小板的聚集。其作用機(jī)制可能是丹參酮ⅡA 和紅花黃可減少體內(nèi)Ca 2+ 的過(guò)載和自由基的產(chǎn)生，在減少細(xì)胞凋亡的同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞收縮，改善血管生成，減緩心肌重塑，從而促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)[3]。3.1.5 長(zhǎng)期管理 本例患者的初始治療方案包括托拉塞米、螺內(nèi)酯利尿、氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)斑、復(fù)合輔酶營(yíng)養(yǎng)心肌、丹紅注射液改善循環(huán)等。但該患者同時(shí)存在充血性心力衰竭及冠心病，應(yīng)盡早聯(lián)用ACEI 和β 受體阻滯劑。

3.2 患者的用藥教育

對(duì)于充血性心力衰竭患者，臨床上應(yīng)視情況向其講解以下用藥知識(shí)：1）氯吡格雷為抗凝溶栓及抗血小板聚集藥物，長(zhǎng)期服用應(yīng)注意觀察用藥期間有無(wú)外周出血及消化道內(nèi)出血情況。如出現(xiàn)異常情況，應(yīng)立即停藥，及時(shí)就診。2）阿托伐他汀鈣片的作用是調(diào)節(jié)血脂，需要長(zhǎng)期服用。服用4 ～6 周后應(yīng)復(fù)查血脂水平，如LDL-C 達(dá)標(biāo)（≤1.8 mmol/L），可半年后再?gòu)?fù)查。服用他汀類藥物期間可能會(huì)出現(xiàn)肌酶升高、肝功能異常的情況，且可能會(huì)出現(xiàn)肌痛、肌肉壓痛等癥狀。出院3 個(gè)月后應(yīng)復(fù)查肝功能及心肌酶。對(duì)于合并有冠心病的患者，告知其在LDL-C 水平達(dá)標(biāo)后仍需要長(zhǎng)期堅(jiān)持服用他汀類藥物。3）對(duì)于合并有冠心病、糖尿病的患者，告知其應(yīng)嚴(yán)格控制血糖。4）告知患者富馬酸比索洛爾片為選擇性β1受體阻斷劑，長(zhǎng)期使用可引起低血壓，并可掩蓋低血糖反應(yīng)。伴有慢性阻塞性肺疾病的患者在使用此藥后可出現(xiàn)相關(guān)癥狀加重的情況，因此應(yīng)及時(shí)進(jìn)行支氣管擴(kuò)張治療（如使用多索茶堿）。5）告知患者托拉塞米及螺內(nèi)酯為利尿劑，會(huì)引起排尿增多，服用過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)控尿量，必要時(shí)需要進(jìn)行補(bǔ)鉀治療。

4 討論

利尿劑的使用是心力衰竭治療的重要組成部分。有液體超負(fù)荷相關(guān)體征和癥狀的心力衰竭患者均應(yīng)進(jìn)行利尿劑治療。給藥應(yīng)遵循循序漸進(jìn)的原則，初始劑量應(yīng)從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)（尿量變化）逐漸加大劑量至上限劑量。一旦癥狀緩解、病情相對(duì)平穩(wěn)，則應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持使用此最小有效劑量，并根據(jù)患者的癥狀、體征靈活調(diào)整劑量策略。對(duì)于液體潴留癥狀明顯或伴有腎功能受損的患者，應(yīng)首選袢利尿劑（如呋塞米或托拉噻米）。呋塞米的劑量與效應(yīng)呈正相關(guān)，使用劑量可視情況調(diào)整，但不可超過(guò)上限劑量。此藥是臨床上最常用的袢利尿劑，已知其可激活RAAS 和SNS 系統(tǒng)，加速HF 的進(jìn)展；與呋塞米相反，托拉塞米可阻斷醛固酮受體，抑制RAAS 系統(tǒng)的活性。臨床觀察數(shù)據(jù)表明，與呋塞米相比，托拉塞米在癥狀性心力衰竭的治療中往往可獲益更多[4]。此藥不但可以起到保鉀排鈉與雙重利尿的作用，還可以有效舒張血管, 改善患者的心功能。藥理學(xué)研究表明，托拉塞米可作用于髓袢升支粗段，增大管腔內(nèi)滲透壓，減少尿鉀的排泄，從而可降低慢性充血性心力衰竭患者低鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于托拉塞米相對(duì)于呋塞米在心力衰竭治療中的優(yōu)勢(shì)，本例患者入院時(shí)，為其進(jìn)行了托拉塞米10 mg iv qd 利尿，遵循小劑量原則，效果不佳時(shí)增大劑量治療（這符合相關(guān)指南及文獻(xiàn)報(bào)道中推薦的治療原則）[5-6]。在達(dá)到劑量上限（40 mg）時(shí)，利尿效果仍不明顯，遂改用呋塞米并加大劑量繼續(xù)治療。治療3 d 后，患者的癥狀減輕，鑒于大劑量使用呋塞米易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，又改用副作用更小的托拉塞米進(jìn)行利尿治療[7]。持續(xù)治療10 d 后，發(fā)現(xiàn)患者的水腫加重（考慮為頑固性水腫），遂行穿刺引流治療，并同時(shí)給予治療效果明顯的呋塞米80 mg iv bid 利尿治療[8]。醛固酮是心力衰竭的獨(dú)立影響因素，其可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，并可通過(guò)調(diào)節(jié)Ang I 受體的水平和Ang Ⅱ的相互作用來(lái)間接地引起心肌纖維化。螺內(nèi)酯作為醛固酮拮抗劑，可降低醛固酮的分泌，其作用機(jī)制為對(duì)遠(yuǎn)曲小管和集合管產(chǎn)生作用，增加Cl-、Na- 和水的代謝，同時(shí)減少鎂、氫和鉀離子的排泄，并改善心室的舒張功能，從而抑制心肌重構(gòu)。因此，本例患者一直給予螺內(nèi)酯片十分合理。利尿劑抵抗是指急、慢性心力衰竭患者應(yīng)用利尿劑進(jìn)行治療時(shí)，水鈉潴留和充血癥狀不能隨著利尿劑使用劑量的增大而逐漸改善。有研究指出，酸中毒、低白蛋白血癥、低鈉血癥都會(huì)對(duì)利尿劑的輸送及藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生影響，而非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的使用、鹽攝入量的減少和呋塞米的重復(fù)使用都會(huì)降低腎小管對(duì)呋塞米的反應(yīng)。在出現(xiàn)利尿劑反應(yīng)受損后，主要解決策略為聯(lián)合應(yīng)用兩類利尿劑、改用或聯(lián)用托伐普坦、增加血容量、糾正低鈉血癥、聯(lián)合進(jìn)行多巴胺及超濾治療[9]。筆者認(rèn)為，心力衰竭的治療方案應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。在日后的研究中，應(yīng)該探討利尿劑抵抗應(yīng)對(duì)的重要性和心力衰竭患者液體潴留的治療，以尋找克服利尿劑耐藥性的最佳策略。