楊晰宸，張四美，寸勇丹，周 麗，張成才，張彭躍，金亞菊

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

腦卒中是導(dǎo)致全世界人口死亡和殘疾的主要原因之一，主要包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中，缺血性腦卒中約占所有卒中的85%，是由于頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈或椎/基底動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的急性腦血管病，由此引發(fā)的大腦缺血、缺氧和營養(yǎng)物質(zhì)的耗竭可能激活細(xì)胞缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致使細(xì)胞死亡，最終引發(fā)神經(jīng)功能嚴(yán)重缺損[1]。在腦缺血期間，缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）會(huì)對(duì)腦組織造成實(shí)質(zhì)性損傷，這可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生增加有關(guān)，從而加重腦組織損傷[2]。

細(xì)胞死亡途徑十分復(fù)雜，常見的程序性細(xì)胞死亡方式是凋亡。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，還有其他程序性死亡機(jī)制，如自噬、副凋亡、焦亡和鐵死亡（ferroptosis）等[3]。其中，鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡形式，2012年《Cell》報(bào)道了一種依賴于鐵離子和ROS的程序性細(xì)胞死亡途徑，被命名為鐵死亡[4]。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后細(xì)胞的損傷與大腦鐵穩(wěn)態(tài)的紊亂和脂質(zhì)過氧化有關(guān)，因此，可以通過改變鐵代謝的方式減小腦缺血體積，改善神經(jīng)功能損傷。

1 鐵死亡的機(jī)制

鐵死亡的發(fā)生發(fā)展與許多生物學(xué)過程密切相關(guān)，包括鐵、氨基酸和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽（glutathione，GSH）、磷脂、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）和輔酶 Q10（Coenzyme Q10，CoQ10）的生物合成[5]。形態(tài)學(xué)上，鐵死亡主要發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)，表現(xiàn)為線粒體體積減小，雙層膜密度增加，線粒體嵴減少或消失，但細(xì)胞膜完整，細(xì)胞核大小正常；生化方面，細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭，谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性降低，GPX4催化的還原反應(yīng)不能代謝脂質(zhì)過氧化物，F(xiàn)e2+以類似Fenton反應(yīng)的方式氧化脂質(zhì)，產(chǎn)生大量ROS，促進(jìn)鐵死亡[6]。從基因上講，鐵死亡是一個(gè)由多基因調(diào)控的生物過程，主要涉及鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化代謝的遺傳變化。一般來說，鐵死亡的誘導(dǎo)可分為4個(gè)關(guān)鍵事件：（1）鐵過載；（2）脂質(zhì)過氧化；（3）胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（cystine/glutamate transporter，System Xc-）受損；（4）GSH 消耗和GPX4失活。這些事件形成正反饋循環(huán)，通常會(huì)促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡。

1.1 鐵代謝 通常，鐵的來源有兩種：（1）來源于食物中的鐵，包括三價(jià)鐵（Fe3+）和二價(jià)鐵（Fe2+）；（2）衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白分解產(chǎn)生的鐵。Fe2+在小腸黏膜上皮細(xì)胞中被氧化為Fe3+，血漿中的Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）緊密結(jié)合形成完整的TF，與膜蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1（transferrin receptor 1，TFR1）結(jié)合，將Fe3+轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)[7]。隨后，F(xiàn)e3+又被鐵還原酶還原為Fe2+，最終Fe2+通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1（divalent metal transporter 1，DMT1）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的不穩(wěn)定鐵池，發(fā)揮生理病理功能[8]。Fe2+可以通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生ROS，應(yīng)激條件下，大腦中豐富的非血紅素鐵可在Fe2+的催化下，將線粒體氧化呼吸產(chǎn)物H2O2轉(zhuǎn)化為羥自由基，發(fā)揮非酶性脂質(zhì)過氧化作用，從而引起膜脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷，導(dǎo)致腦水腫和大腦功能損害等。此外，F(xiàn)e2+也是脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）催化亞基的重要組成部分，可以催化脂質(zhì)過氧化，這兩種機(jī)制都可引發(fā)鐵死亡。過量的Fe2+通過細(xì)胞膜上的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（ferroportin 1，F(xiàn)PN1）運(yùn)出細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)的Fe2+濃度保持在正常范圍內(nèi)，細(xì)胞外的Fe2+則被儲(chǔ)存在鐵蛋白（ferroprotein，F(xiàn)T）中，以防止羥自由基和ROS的形成[9]。因此，可以通過調(diào)節(jié)鐵的輸入、轉(zhuǎn)出、儲(chǔ)存和流動(dòng)來調(diào)控鐵死亡。

1.2 脂質(zhì)代謝 細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）易發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，其含量和定位決定了細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的程度，是鐵死亡所必需的物質(zhì)[10]。研究表明，磷脂酰乙醇胺能與花生四烯酸或腎上腺素結(jié)合，是促使細(xì)胞發(fā)生氧化和鐵死亡的關(guān)鍵磷脂[11]。例如，?；鵆oA合成酶長鏈家族成員4（longchain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4） 和溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3這兩種酶參與細(xì)胞膜上含多不飽和脂肪酸的磷脂（polyunsaturated fatty acid-phosphatidyl ethanolamine，PUFA-PE）的生物合成和重塑，這些基因表達(dá)產(chǎn)物的缺失會(huì)消耗脂質(zhì)過氧化的底物，從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗力。許多酶的底物，如脂氧合酶（lipoxygenase，LOXs）可以介導(dǎo)鐵依賴的脂質(zhì)過氧化，并且有研究發(fā)現(xiàn)，游離PUFAs是LOXs的首選底物[12]。因此，鐵死亡的發(fā)生可能是脂質(zhì)過氧化的直接結(jié)果。

1.3 氨基酸和谷胱甘肽的代謝 System Xc-是一種廣泛分布于磷脂雙分子層中的氨基酸反轉(zhuǎn)運(yùn)體，是細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)中重要的一部分，是由溶質(zhì)載體家族3成員 2（solute carrier family 3 member 2，SLC3A2）和溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）兩個(gè)亞基組成的異源二聚體。其中，SLC7A11是System Xc-的輕鏈，它以1∶1的比例將谷氨酸運(yùn)輸出細(xì)胞，并將胱氨酸交換到細(xì)胞內(nèi)。胱氨酸是合成GSH所必需的，GSH參與許多生物學(xué)過程，如清除ROS，其清除ROS的生物學(xué)功能對(duì)鐵死亡至關(guān)重要[13]。由于GSH的耗竭，細(xì)胞無法減少Fe2+發(fā)生Fenton反應(yīng)和其他過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的ROS，從而對(duì)鐵死亡更加敏感。GSH還可以作為GPX4的輔助因子來減少ROS，GPX4能將GSH轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽（glutathione disulfide，GSSG），通過催化具有細(xì)胞毒性的脂質(zhì)過氧化物（lipid hydroperoxides，L-OOH）還原為相應(yīng)的醇（lipid alcohols，L-OH）來保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的傷害，進(jìn)而阻止脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)。抑制GSH合成和誘導(dǎo)GSH耗盡是最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡的常見途徑，經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin也可以通過抑制System Xc-對(duì)胱氨酸的吸收來誘導(dǎo)GSH的耗竭，間接降低細(xì)胞的抗氧化能力，導(dǎo)致脂質(zhì)ROS積累，最終發(fā)生氧化損傷和鐵死亡。同樣，SLC7A11的下調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)胱氨酸水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致GSH的消耗和GPX4活性的抑制，最終激活鐵死亡[14]。此外，谷氨酸也是鐵死亡的重要調(diào)控因子，細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會(huì)抑制System Xc-并誘導(dǎo)鐵死亡，因此神經(jīng)系統(tǒng)中的谷氨酸積聚到較高濃度時(shí)具有毒性作用。由此可見，System Xc-功能異常是誘發(fā)細(xì)胞鐵死亡的重要機(jī)制之一，抑制System Xc-或者直接抑制GPX4活性均可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

2 鐵死亡參與缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制

2.1 缺血性腦卒中引起鐵超載 研究發(fā)現(xiàn)，大腦不同區(qū)域的鐵含量存在顯著差異，紋狀體的鐵含量較高，海馬和皮層的鐵含量中等，腦橋和髓質(zhì)的鐵含量較低。在生理?xiàng)l件下，大腦能在血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的保護(hù)下免受鐵含量波動(dòng)的影響，但在缺血性腦卒中后，大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性異常增加會(huì)嚴(yán)重?fù)p害BBB，使大量鐵進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)引發(fā)鐵超載，從而使大腦基底神經(jīng)節(jié)、皮層下白質(zhì)區(qū)、丘腦和腦室周圍鐵含量增加，并且在短暫性全腦缺血后能觀察到受損海馬區(qū)的TFR和鐵水平升高[15]。其次，腦缺血缺氧損傷后大腦發(fā)生缺氧級(jí)聯(lián)反應(yīng)，鐵蛋白和鐵之間的親和力降低，導(dǎo)致腦中產(chǎn)生大量游離鐵，游離鐵的累積具有神經(jīng)毒性作用，包括谷氨酸興奮毒性、脂質(zhì)過氧化和激發(fā)炎癥反應(yīng)等，這一過程由酸中毒、超氧化物、兒茶酚胺和一氧化氮誘導(dǎo)。事實(shí)上，在缺血-再灌注后1 h，鐵積聚到缺血區(qū)域附近的大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中，在中風(fēng)后24 h觀察到神經(jīng)元細(xì)胞TF水平升高，提示TF在神經(jīng)元中積累[16]。

此外，還發(fā)現(xiàn)兩種途徑會(huì)引發(fā)缺血腦組織中的鐵超載，其一是缺血導(dǎo)致白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）表達(dá)增加，IL-6通過酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Janus protein tyrosine protein kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK/STAT3）途徑增加鐵調(diào)素（hepcidin，Hepc）的表達(dá)，導(dǎo)致FPN1含量減少，從而減少鐵的釋放，最終引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鐵超載[17]。其二是腦缺血后缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的上調(diào)增加了TFR1的表達(dá)，由于TF-TFR1通路是神經(jīng)元吸收鐵的必要途徑，因此TFR1表達(dá)增加促進(jìn)了神經(jīng)元對(duì)鐵的攝取。由此可見，缺血性腦卒中發(fā)生后腦內(nèi)鐵超載介導(dǎo)的鐵死亡是神經(jīng)細(xì)胞損傷和I/R相關(guān)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素。

2.2 缺血性腦卒中引起脂質(zhì)過氧化 腦缺血后ROS累積介導(dǎo)的氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化等多種病理反應(yīng)是觸發(fā)細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力[18]。ROS的產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，涉及線粒體呼吸鏈氧化磷酸化的中斷、無氧糖酵解、Ca2+內(nèi)流和一氧化氮合酶的激活。在缺血損傷的腦組織中，由于ROS含量升高導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)包括氧自由基的過度生成、抗氧化酶的失活和抗氧化劑的消耗，并最終發(fā)生脂質(zhì)和蛋白質(zhì)過氧化、細(xì)胞核DNA和RNA損傷及細(xì)胞死亡。缺血性腦卒中后細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性增加，大腦需要不斷地生成大量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）來維持基礎(chǔ)代謝活動(dòng)和神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)。與身體其他器官相比，缺血條件下大腦會(huì)積累更多有害的線粒體代謝產(chǎn)物，且ATP的生成受到阻礙。此外，由于神經(jīng)元膜富含PUFAs，缺血性腦損傷后很容易被氧化，在大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠中也發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)元的抗氧化酶活性明顯降低，脂質(zhì)過氧化程度增強(qiáng)，而抑制PUFAs可以減輕腦損傷后脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的鐵死亡[19]。

缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶（hypoxia-inducible factor proline hydroxylase，HIF-PHD）被認(rèn)為是抗氧化的靶點(diǎn)，靶向HIF-PHD氧傳感途徑可抑制鐵死亡，從而促進(jìn)缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)[20]，減少永久性或局灶性腦缺血引起的神經(jīng)元損傷，并在臨床上作為神經(jīng)保護(hù)劑作用于即將發(fā)生缺血或氧化的神經(jīng)元，如HIF-PHD的抑制劑二甲氧基甘氨酸能顯著減少腦缺血后24 h的梗死體積并改善肢體功能，還改善了永久性或短暫性MCAO大鼠模型24 h后局部的腦血流量[21]。

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)中的重要調(diào)節(jié)因子，缺血性腦卒中氧化應(yīng)激后產(chǎn)生的過量ROS能誘導(dǎo)Nrf2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)GSH和GPX4的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化功能，還能增加鐵蛋白重鏈 1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1）和 FPN1 的表達(dá)，且通過儲(chǔ)存或排出游離鐵來減少細(xì)胞中鐵的積累，從而抑制細(xì)胞鐵死亡[22-23]。同時(shí)，Nrf2的表達(dá)水平取決于細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，增強(qiáng)Nrf2的表達(dá)可抑制腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的鐵死亡，適當(dāng)激活Nrf2可促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。由此可知，脂質(zhì)過氧化是缺血性腦卒中鐵死亡的主要機(jī)制，因此，抗氧化治療可以顯著減輕腦缺血損傷[24]。

2.3 缺血性腦卒中后的氨基酸代謝 缺血性腦卒中后細(xì)胞外谷氨酸的過度積累是導(dǎo)致缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要原因，其通過抑制System Xc-來抑制細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取，進(jìn)而產(chǎn)生氧化毒性作用，還可以通過消耗GSH，引發(fā)細(xì)胞死亡。因此，細(xì)胞外高濃度的谷氨酸可能成為鐵死亡的觸發(fā)因素[25]。研究發(fā)現(xiàn)，GPX4和GSH是重要的鐵死亡內(nèi)源性抑制劑，也是細(xì)胞內(nèi)氨基酸代謝的重要調(diào)節(jié)劑。GPX4通過激活NF-κB通路和減弱花生四烯酸（arachidonic acid，AA）氧化來抑制鐵死亡和炎癥反應(yīng)，同時(shí)減少ROS的產(chǎn)生，在MCAO大鼠中，低水平的GPX4可誘導(dǎo)鐵死亡，而高水平的GPX4可改善腦損傷[26]。由于GPX4具有一個(gè)硒代半胱氨酸活性位點(diǎn)，因此硒是GPX4生物合成所必需的微量元素，補(bǔ)充硒的含量能增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗性，這可能是通過激活轉(zhuǎn)錄因子TFAP2c和Sp1來調(diào)節(jié)GPX4的含量和活性，從而抑制細(xì)胞鐵死亡來實(shí)現(xiàn)的。通過腹腔注射含硒肽驅(qū)動(dòng)GPX4表達(dá)增高能抑制ROS的形成和細(xì)胞死亡，減少局灶性腦缺血后的梗死體積，并改善受損的神經(jīng)功能[27]。另一種經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)劑RAS選擇性致死小分子 3（RAS-selective lethal 3，RSL3）是一種以不可逆的方式抑制GPX4活性的化合物，其通過降低GPX4的表達(dá)水平，從而降低細(xì)胞的抗氧化能力并積累ROS，導(dǎo)致鐵死亡[28]。此外，促進(jìn)GSH生成也有利于改善缺血性腦損傷，依達(dá)拉奉作為一種臨床批準(zhǔn)的治療急性缺血性腦卒中的藥物，可用于治療鐵死亡引發(fā)的疾病，尤其是胱氨酸缺乏癥[29]。因此，增強(qiáng)GPX4表達(dá)和GSH合成可抑制鐵死亡從而減輕腦缺血后的神經(jīng)功能受損。此外，ACSL4在腦組織中廣泛表達(dá)，并且腦缺血期間miRNA-347的表達(dá)增加會(huì)上調(diào)ACSL4的水平，從而介導(dǎo)神經(jīng)元鐵死亡。敲除ACSL4之后可以保護(hù)小鼠免受腦缺血的影響[30]。ACSL4抑制劑羅格列酮可通過減輕細(xì)胞鐵死亡，保護(hù)MCAO大鼠的神經(jīng)元，減輕缺血后的腦組織損傷[31]。由此可見，通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝進(jìn)而抑制鐵死亡在缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能損傷及修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。

3 鐵死亡作為治療缺血性腦卒中的新靶點(diǎn)

近年來，通過調(diào)控細(xì)胞鐵死亡來干預(yù)缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展已成為病因?qū)W研究和治療的熱點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡抑制劑可以減輕嚙齒類動(dòng)物腦缺血后的細(xì)胞損傷。對(duì)MCAO大鼠鼻內(nèi)給予鐵死亡抑制劑 ferrostatin-1（Fer-1）或 liproxstatin-1（Lip-1）治療后，發(fā)現(xiàn)其梗死面積減小，神經(jīng)功能缺損明顯減輕[32]。此外，采用鐵螯合劑聯(lián)吡啶治療可顯著減緩腦缺血梗死后腦水腫的發(fā)展，在腦梗死后24小時(shí)，通過比重法測(cè)量局部腦水腫來評(píng)估治療效果，結(jié)果顯示腦梗死區(qū)的含水量減少約2.5%[33]。研究發(fā)現(xiàn)，去鐵胺可作為神經(jīng)保護(hù)劑以減少M(fèi)CAO大鼠的腦缺血梗死體積，防止線粒體中氧自由基過量，改善神經(jīng)功能，減輕腦缺血后損傷[34]。Tau基因敲除的大鼠在大腦中動(dòng)脈梗死后其細(xì)胞的鐵死亡受到了抑制，梗死面積有所減小，運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙等也得到了改善，從而減輕了腦I/R 損傷[35]。

此外，Guan等[36]發(fā)現(xiàn)，高良姜素可通過增加SLC-7A11和GPX4的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而提高沙鼠I/R損傷后的學(xué)習(xí)和記憶能力，提示高良姜素對(duì)腦I/R損傷的保護(hù)作用可能是通過抑制鐵死亡來實(shí)現(xiàn)的。Guo等[37]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)紅花黃素處理后的MCAO大鼠腦缺血細(xì)胞中的Fe2+及ROS的積累減少，ACSL4表達(dá)降低，GPX4和FTH1表達(dá)增加，從而抑制神經(jīng)元的鐵死亡，而過表達(dá)的FTH1還可抑制ROS積累和GSH消耗。Xue等[38]發(fā)現(xiàn)香芹酚可通過增加GPX4的表達(dá)來保護(hù)沙鼠的海馬神經(jīng)元免受I/R損傷。饒政清等[39]發(fā)現(xiàn)由黃芪、川芎、地龍和僵蠶組成的中藥復(fù)方腦泰方，能通過上調(diào)HSF1/HSPB1通路，抑制TFR1的表達(dá)來減少神經(jīng)元對(duì)鐵的吸收，并通過上調(diào)FTH1的表達(dá)來增加鐵蛋白對(duì)鐵的存儲(chǔ)，從而增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化能力和抑制神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡。Li等[40]發(fā)現(xiàn)，電針干預(yù)MCAO大鼠的百會(huì)、水溝、雙側(cè)三陰交和雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴可以保護(hù)缺血性腦組織中的線粒體，顯著提高GPX4和SOD的活性以及GSH的水平，減少丙二醛（MDA）含量和鐵的積累，增加FTH1的水平并降低TF和TFR1的水平，可見電針能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和鐵相關(guān)蛋白來抑制鐵死亡，從而在MCAO大鼠中對(duì)損傷的神經(jīng)細(xì)胞提供保護(hù)。所有這些結(jié)果表明缺血性腦卒中可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，通過抑制鐵超載、降低ROS積累及減少脂質(zhì)過氧化等方法抑制鐵死亡可為缺血性腦卒中的治療提供新的思路。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，鐵死亡作為一種新的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，與鐵代謝、脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝以及其他代謝途徑密切相關(guān)，并且鐵死亡在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。在缺血性腦卒中的發(fā)病過程中細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，而抑制鐵死亡對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用。但鐵死亡介導(dǎo)細(xì)胞損傷的調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。鐵死亡的啟動(dòng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、對(duì)細(xì)胞損傷的特異性方面的研究也尚不全面。此外，目前對(duì)缺血性腦卒中鐵介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用的臨床研究相對(duì)較少。因此，對(duì)鐵死亡在缺血性腦卒中方面的分子機(jī)制開展深入研究，有望為未來相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶向治療提供新的理論依據(jù)。