許曉萍 曾祥衛(wèi) ＊ 劉婷

1 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

2 深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司 （廣東 深圳 518057）

內(nèi)容提要：人工智能是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，超聲醫(yī)學(xué)與人工智能技術(shù)相結(jié)合，在乳腺疾病檢查領(lǐng)域的研究日益增多。介紹和討論人工智能乳腺超聲的發(fā)展現(xiàn)狀以及上市前評價(jià)的相關(guān)政策，為相關(guān)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展與應(yīng)用提供有益的指導(dǎo)。

超聲檢查是中國廣泛使用的乳腺病變檢查方法，但常規(guī)超聲檢查有較強(qiáng)的操作者依賴性及主觀性，且往往對早期病變的診斷靈敏度欠佳，容易出現(xiàn)漏診誤診。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，人工智能逐步從前沿技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)應(yīng)用，人工智能結(jié)合超聲進(jìn)行乳腺檢查的研究日益增多，相關(guān)研究致力于輔助超聲醫(yī)生診斷，以提高臨床診斷能力和診斷效率，減少誤診漏診。本文將介紹和討論人工智能乳腺超聲的發(fā)展以及主要國家和地區(qū)上市前評價(jià)的相關(guān)政策，為技術(shù)進(jìn)一步的發(fā)展與應(yīng)用提供有益的指導(dǎo)。

1.人工智能乳腺超聲的發(fā)展現(xiàn)狀

臨床上用于乳腺超聲檢查的成像模式通常包括二維灰階成像、三維容積成像、彈性成像、造影成像等。人工智能乳腺超聲的研究主要基于二維灰階影像和三維容積影像，大多用于乳腺病變的檢測和分割、特征分析、風(fēng)險(xiǎn)評估和診斷。

1.1 乳腺病變檢測和分割

手工勾畫病灶的邊界繁瑣且耗時(shí)，自動(dòng)勾畫乳腺超聲圖像中病灶的邊界，可以減少醫(yī)生的工作量，提高其工作效率。目前大多數(shù)基于深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分割乳腺病灶的算法是采用先降采樣提取特征再上采樣恢復(fù)圖像尺寸的“U”型網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的。通過在圖像中檢測異?；蚩梢蓞^(qū)域，能提高病變區(qū)域的檢出率，該應(yīng)用在乳腺超聲三維容積成像上的優(yōu)勢尤為明顯。乳腺超聲三維容積成像數(shù)據(jù)量大，閱片時(shí)間長，容易造成醫(yī)生疲勞從而導(dǎo)致漏診。有研究將輔助檢測人工智能系統(tǒng)應(yīng)用于三維容積乳腺超聲影像，發(fā)現(xiàn)能顯著改善三維容積成像系統(tǒng)的不足，明顯縮短超聲醫(yī)師對患者的診斷時(shí)間。此外，輔助檢測人工智能系統(tǒng)可以在二維乳腺超聲掃查過程中快速提示可疑病灶區(qū)域并追蹤定位，減少漏診可能[1]。

1.2 乳腺病變特征分析

根據(jù)美國放射學(xué)會（American College of Radiology，ACR）制定的《乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)》（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）指南內(nèi)容，臨床主要關(guān)注二維圖像中病灶的形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲等特征。但由于BI-RADS指南中沒有給出定量的指標(biāo)描述各種特征，醫(yī)生在進(jìn)行分析時(shí)往往帶有主觀因素，導(dǎo)致不同醫(yī)生之間的分析結(jié)果一致性較低。人工智能算法通過計(jì)算乳腺結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)和紋理特征等，能夠?qū)崿F(xiàn)病灶特征的定量化、客觀化表達(dá)，包括腫塊形態(tài)是否規(guī)則、邊緣是否光滑、內(nèi)部回聲特性（低回聲、無回聲）、后方回聲衰減情況、包膜完整度、有無鈣化、縱橫比等，可以反映病變間更細(xì)微的差異，在鑒別乳腺良惡性中可表現(xiàn)出比醫(yī)生更高的特異度[2]。通過提取病變形態(tài)學(xué)和紋理學(xué)特征，人工智能可以幫助醫(yī)生對圖像進(jìn)行更細(xì)致的分析，增強(qiáng)人工智能診斷結(jié)果的可解釋性，規(guī)范超聲診斷并提升觀察者之間的一致性，輔助醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的評價(jià)。

1.3 乳腺病變風(fēng)險(xiǎn)評估及診斷

在乳腺超聲病灶風(fēng)險(xiǎn)評估領(lǐng)域，良惡性分類和BI-RADS分級是兩大熱門的研究方向。常見將乳腺腫塊分為BI-RADS 2、3、4和5四級，和（或）分為良性和惡性兩類。BI-RADS 4級乳腺腫塊由于常介于良性與惡性之間，是臨床診斷的難點(diǎn)。有研究以病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，分別比較人工智能系統(tǒng)與2、4、6年資超聲醫(yī)生的診斷準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)人工智能系統(tǒng)對乳腺良惡性腫塊診斷的敏感度和特異度均高于不同年資醫(yī)生。在惡性特征表現(xiàn)不明顯的小腫塊超聲圖像中，人工智能系統(tǒng)由于不受主觀認(rèn)知的影響表現(xiàn)尤為出色，因此對提高小乳腺癌的檢出率有一定幫助。但對某些復(fù)診病例，人工智能系統(tǒng)由于未能結(jié)合病史進(jìn)行綜合分析，僅依據(jù)當(dāng)前的超聲圖像做出判斷，容易出現(xiàn)偏差，這也是人工智能系統(tǒng)診斷的局限性[3]。

2.人工智能乳腺超聲產(chǎn)品的上市情況及相關(guān)政策

人工智能乳腺超聲產(chǎn)品用于醫(yī)療用途，在我國醫(yī)療器械監(jiān)管體系中屬于中高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，在美國、歐盟等地區(qū)也屬于嚴(yán)格監(jiān)管的產(chǎn)品，需要獲得上市前批準(zhǔn)才能投入臨床使用。人工智能醫(yī)療器械用于臨床仍處于發(fā)展初期，主要國家和地區(qū)的監(jiān)管和評審部門都在加速醫(yī)療行業(yè)中人工智能技術(shù)的落地及合法化。下面分別介紹我國、美國和歐盟三個(gè)地區(qū)的人工智能醫(yī)療器械上市情況及相關(guān)政策。

2.1 我國人工智能乳腺超聲的上市情況及相關(guān)政策

2019年，國家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）為加強(qiáng)人工智能醫(yī)療器械注冊申報(bào)工作的指導(dǎo)，制定了《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點(diǎn)》（2019年第7號）[4]。為進(jìn)一步加強(qiáng)人工智能醫(yī)用軟件類產(chǎn)品監(jiān)督管理規(guī)范，NMPA又陸續(xù)發(fā)布了《人工智能醫(yī)用軟件產(chǎn)品分類界定指導(dǎo)原則》[5]（2021年第47號）和《人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》[6]（2022年第8號），以下簡稱《導(dǎo)則》。根據(jù)產(chǎn)品分類，乳腺超聲人工智能產(chǎn)品可分為輔助決策和流程優(yōu)化兩類，目前國內(nèi)沒有對應(yīng)的審評指導(dǎo)原則或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但有相關(guān)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)已立項(xiàng)編制中。

從上市產(chǎn)品來看，盡管有多款人工智能軟件在近幾年陸續(xù)獲批，如視網(wǎng)膜病變眼底圖像輔助診斷軟件、肺炎CT影像輔助分診與評估軟件等，但沒有明確采用人工智能算法的超聲乳腺人工智能軟件或超聲設(shè)備獲批。

2.2 美國人工智能乳腺超聲的上市情況及相關(guān)政策

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已有多年各類型人工智能醫(yī)療器械審評審批的經(jīng)驗(yàn)，包括已審批多個(gè)采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法的超聲乳腺人工智能產(chǎn)品，超聲乳腺輔助診斷類如Koios DS for breast, AI輔助可佩戴3D乳腺超聲產(chǎn)品，都可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)病灶識別和分析。但目前也沒有發(fā)布針對乳腺超聲人工智能產(chǎn)品的法規(guī)和協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)。FDA于2019年4月發(fā)表了《基于人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)（AI/ML）的醫(yī)療儀器軟件修改的擬議規(guī)管架構(gòu)-討論文件及反饋要求》[7]描述了試想建立一個(gè)為人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)的軟件變更上市前審查方法，希冀官方和制造商評估和監(jiān)測人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)軟件產(chǎn)品從上市前的開發(fā)到上市后的性能。2021年FDA發(fā)布了《基于人工智能的醫(yī)療器械軟件學(xué)習(xí)行動(dòng)計(jì)劃》[8]，并且與加拿大衛(wèi)生部和英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管署和藥物管理局共同確定了以患者為中心的良好機(jī)器學(xué)習(xí)方法的十條指導(dǎo)原則，有助于促進(jìn)使用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)的醫(yī)療器械的安全、有效和高質(zhì)量保證[9]。

2.3 歐盟人工智能乳腺超聲的上市情況及相關(guān)政策

隨著2021年5月26日歐盟醫(yī)療器械法規(guī)（Medical Device Regulation，MDR）的實(shí)施，人工智能醫(yī)療器械軟件，尤其是輔助決策類影像產(chǎn)品的上市前監(jiān)管日趨嚴(yán)格[10]。盡管MDR并沒有對人工智能醫(yī)療器械提出具體的要求，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO已著手在制定多個(gè)人工智能產(chǎn)品開發(fā)過程質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)，譬如ISO/IEC AWI 5259系列，ISO/TR 24291:2021，SO/IEC AWI 25059等。2021年初，歐盟委員會發(fā)布了人工智能法規(guī)（Artificial Intelligence Act，AIA）提議，預(yù)計(jì)在2024年～2025年實(shí)施[11]。在該提議中人工智能醫(yī)療器械被分為Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ類風(fēng)險(xiǎn)等級的產(chǎn)品都將屬于高風(fēng)險(xiǎn)人工智能產(chǎn)品，要求其上市符合性路徑需要持有人工智能產(chǎn)品審核資格的第三方公告機(jī)構(gòu)審批。在上述監(jiān)管要求發(fā)布實(shí)施之前，超聲乳腺人工智能醫(yī)療器械軟件合格評定需要依賴于對已有法規(guī)要求（譬如MDCG 2020-1[12]）和最新技術(shù)SOTA分析進(jìn)行解讀。早年不少在歐盟獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效性的驗(yàn)證是無法通過FDA認(rèn)證的，但從近兩年同時(shí)獲批歐盟和美國上市的Koios DS for Breast和Atusa可佩戴3D乳腺超聲產(chǎn)品來看，對于超聲乳腺人工智能醫(yī)療器械軟件而言，如今歐盟審評的嚴(yán)格程度與美國FDA已不相上下。

3.討論

人工智能技術(shù)在乳腺超聲領(lǐng)域中的研究如火如荼，但多為單中心研究的局限性數(shù)據(jù)，尚未見國內(nèi)多中心大樣本研究的相關(guān)報(bào)道?？v觀全球，研究成果轉(zhuǎn)化成商業(yè)應(yīng)用的產(chǎn)品也屈指可數(shù)，人工智能乳腺超聲在智能化算法落地方面仍存在著局限性。

3.1 超聲影像對人工智能算法的性能要求高

不同于CT、MRI等影像可通過設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)化的掃描參數(shù)規(guī)范成像質(zhì)量，超聲成像有明顯的操作者依賴性。同一病變，不同醫(yī)生的手法，采集到不同的切面，使用不同的參數(shù)調(diào)節(jié)圖像等，得到的圖像可能會不一樣，這給人工智能算法提取特征帶來了巨大的挑戰(zhàn)。因此，在掃查順序、留圖方式及使用超聲設(shè)備方面，需要建立統(tǒng)一的乳腺超聲圖像標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，二維乳腺超聲要求醫(yī)生邊掃查邊讀圖，對算法的實(shí)時(shí)性有很高的要求。由于臨床上使用的超聲設(shè)備品牌眾多，圖像質(zhì)量差異較大，對開發(fā)通用乳腺超聲人工智能軟件的廠家而言，如何適應(yīng)不同品牌的超聲設(shè)備是個(gè)挑戰(zhàn)，這對人工智能算法的泛化能力和魯棒性提出了更高的要求。

此外，實(shí)際臨床過程中，醫(yī)生往往結(jié)合多種模態(tài)的圖像（如：超聲血流圖、剪切波彈性成像等）以及患者信息（如：年齡、家族病史等）綜合分析病灶，所以，乳腺超聲人工智能診斷不是簡單的圖像識別問題，而是多信息、多模態(tài)圖像信息處理和分析的問題，如何對上述信息進(jìn)行有效的融合進(jìn)而得出更全面、準(zhǔn)確的診斷，是人工能智能乳腺超聲未來的發(fā)展方向。

3.2 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建難度大

目前尚無乳腺超聲影像診斷相關(guān)數(shù)據(jù)庫及其統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)或指南。由于亞洲女性的致密型腺體特點(diǎn)，其他地區(qū)的數(shù)據(jù)不能簡單地移植使用。而人工智能模型運(yùn)行的關(guān)鍵步驟是收集數(shù)據(jù)構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測試集等不同數(shù)據(jù)庫之間還需要做到兩兩無交集，因此構(gòu)建數(shù)據(jù)庫的工作量是巨大的。而且醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)的收集和標(biāo)注十分困難，多數(shù)數(shù)據(jù)不易獲得，且數(shù)據(jù)標(biāo)記不正確或達(dá)不到質(zhì)量要求、數(shù)據(jù)采集不標(biāo)準(zhǔn)和各種超聲設(shè)備的差異都可產(chǎn)生有差別的數(shù)據(jù)集合。另外，由于自然人群中患有嚴(yán)重乳腺病變（如乳腺癌）的人數(shù)遠(yuǎn)少于正常人群，獲取嚴(yán)重病變的數(shù)據(jù)又比輕微病變或健康人群的數(shù)據(jù)更加困難，這就容易產(chǎn)生數(shù)據(jù)類別不均衡等問題，數(shù)據(jù)不平衡會導(dǎo)致人工智能模型的訓(xùn)練更加傾向于樣本數(shù)量較多的類別，降低實(shí)際準(zhǔn)確率。因此，建立中國女性乳腺多中心超聲聲像圖數(shù)據(jù)庫，為訓(xùn)練人工智能模型提供病史詳細(xì)、病種豐富、圖像或視頻質(zhì)量規(guī)范的數(shù)據(jù)集，對提升模型的魯棒性和泛化能力至關(guān)重要。

3.3 隱私保護(hù)與責(zé)任歸屬

在智能化算法落地方面，因醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)牽扯到患者隱私，人工智能系統(tǒng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的開展需要相關(guān)部門加強(qiáng)監(jiān)管。同時(shí)，當(dāng)超聲醫(yī)學(xué)智能化算法具備臨床應(yīng)用的可能性，從研究成果轉(zhuǎn)成商業(yè)應(yīng)用時(shí)，既需要考慮算法部署到超聲設(shè)備上的實(shí)時(shí)性問題，也需要嚴(yán)肅對待智能算法進(jìn)入診療環(huán)節(jié)后的眾多問題，如人工智能輔助診療性能評估、法律法規(guī)的制定、醫(yī)療倫理、智能診療的責(zé)任歸屬、智能診療系統(tǒng)質(zhì)量控制、診療系統(tǒng)的信息安全等。

4.小結(jié)

乳腺超聲與人工智能技術(shù)的結(jié)合，有望解決我國乳腺超聲行業(yè)長期存在的超聲醫(yī)生資源缺口大、診斷主觀性強(qiáng)、工作量大、診斷效率低等實(shí)際問題。但要讓人工智能算法商業(yè)化落地，真正為臨床所用，這是一個(gè)多維度協(xié)作的復(fù)雜過程，獲得上市許可則是邁入商業(yè)化的敲門磚。因此，結(jié)合我國的政策法規(guī)，構(gòu)建科學(xué)高效的上市前評價(jià)體系，指導(dǎo)人工智能乳腺超聲從技術(shù)研發(fā)走向現(xiàn)實(shí)應(yīng)用，對加速產(chǎn)業(yè)化落地，助力產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。