陳佳琪，王建衛(wèi)

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 100021

肺癌是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，肺腺癌是最常見(jiàn)的病理類型，2021 年第五版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）胸部腫瘤分類將不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）定義為腺體前驅(qū)病變（precursor glandular lesion，PGL），與腺癌并列分類，仍歸屬于癌前病變，將肺腺癌分為微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）[1]。

隨著低劑量CT 肺部篩查的普及和胸部薄層CT 的應(yīng)用增多，越來(lái)越多的磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule，GGN）被檢出，GGN 影像學(xué)表現(xiàn)為不掩蓋正常肺結(jié)構(gòu)的局限性密度增高灶，其內(nèi)血管或支氣管結(jié)構(gòu)仍可見(jiàn)。短暫性GGN 可能自發(fā)消失，主要由炎癥或出血造成；而持續(xù)存在的GGN 多與AAH、AIS、MIA 及IAC 有關(guān)。影像學(xué)上根據(jù)GGN 是否有實(shí)性成分，將其分為含有實(shí)性成分的混合性磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground glass nodule，mGGN）或部分實(shí)性結(jié)節(jié)（partial solid nodule，PSN）和不含實(shí)性成分的純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule，pGGN）。目前臨床上對(duì)GGN 特別是pGGN 的處理分歧較大。本文就GGN 的預(yù)后因素進(jìn)行綜述，闡明影響其生長(zhǎng)及預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以期對(duì)GGN 手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇和隨訪方案的制訂提供幫助。

1 GGN 直徑對(duì)預(yù)后的影響

一直以來(lái)，腫瘤的進(jìn)展都被認(rèn)為與其直徑密切相關(guān)，腫瘤直徑是其最重要的預(yù)后因素。2015 年國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)對(duì)肺癌分期系統(tǒng)進(jìn)行了更新，制定了第8版國(guó)際肺癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤的T分期改動(dòng)最大，T 分期是根據(jù)腫瘤中實(shí)性成分大小來(lái)細(xì)分的，其中Tis期定義為原位癌；T1a期（mi）定義為MIA；在新版中，根據(jù)腫瘤大小進(jìn)一步細(xì)化≤3 cm（舊版T1期）和﹥3 cm（舊版T2期）腫瘤的分期[2]。

對(duì)于GGN 來(lái)說(shuō)，浸潤(rùn)前與浸潤(rùn)后GGN 的大小比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），隨著結(jié)節(jié)直徑的增大，結(jié)節(jié)惡性的可能性也逐步增大。Yang 等[3]研究 認(rèn)為，直 徑﹥1 cm 且CT 值﹥-600 HU 的pGGN 可能是IAC，且直徑﹤3 cm pGGN 的IAC 術(shù)后預(yù)后良好。Liu 等[4]研究認(rèn)為，區(qū)分浸潤(rùn)前病變與MIA 的GGN 直徑的最佳臨界值為13.0 mm，實(shí)性成分大小的最佳臨界值為2.0 mm。以上研究結(jié)果較一致，當(dāng)GGN 直徑﹥10 mm 時(shí)需警惕浸潤(rùn)性病變的發(fā)生。但對(duì)于表現(xiàn)為pGGN 的IAC，結(jié)節(jié)直徑對(duì)其預(yù)后并無(wú)顯著影響，Wang 等[5]研究納入273例術(shù)后孤立性pGGN 患者，其病理診斷均為浸潤(rùn)性肺腺癌，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及胸膜和血管浸潤(rùn)，病理結(jié)果顯示附壁型多于乳頭型及腺泡型，均無(wú)術(shù)后復(fù)發(fā)或死亡，5 年無(wú)病生存率均達(dá)到100%。

大多數(shù)對(duì)以GGN 為特征的肺腺癌預(yù)后的研究局限于直徑≤3 cm 的小腫瘤，但對(duì)于直徑﹥3 cm 的較大亞實(shí)性病變患者，GGN 成分可以較好的預(yù)測(cè)預(yù)后。Fan 等[6]研究納入完全切除的N0期肺腺癌患者1010 例，其中實(shí)性病變860 例，﹥3 cm 的亞實(shí)性病變150 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，磨玻璃影（ground-glass opacities，GGO）組患者的5 年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為96.2%、82.3%，均明顯高于實(shí)性病變組，GGO 組患者的預(yù)后優(yōu)于相同T 分期的實(shí)性病變組。Hanaoka 等[7]對(duì)通過(guò)胸部低劑量CT（low dose computer tomography，LDCT）發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行手術(shù)切除的283 例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者進(jìn)行隨訪，在術(shù)后長(zhǎng)期觀察期間（中位隨訪時(shí)間為79 個(gè)月），pGGN 組及PSN 組患者的10 年無(wú)進(jìn)展生存率分別為100%、96%，均明顯高于實(shí)性結(jié)節(jié)（solid nodule，SN）組的72%，pGGN 及PSN 組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為0%和2.9%，均明顯低于SN 組的27.7%。

對(duì)于GGN，其內(nèi)實(shí)性成分大小（而不是結(jié)節(jié)直徑）才是獨(dú)立的預(yù)后因素[8]。多個(gè)研究采用GGN中實(shí)性成分與結(jié)節(jié)直徑的比值（C/T）來(lái)衡量實(shí)性成分的多少，隨著C/T 的增加，腫瘤的侵襲性增加，當(dāng)GGN 中C/T≤0.5 時(shí)，預(yù)后良好。Xi 等[9]回顧性分析862 例接受根治性切除術(shù)的臨床分期為ⅠA 期GGN 患者的病歷資料，將患者從C/T≤0.25 開(kāi)始，C/T 每增加0.25 分為新的一組，分別作為A 組、B組、C 組 和D 組。A 組 中AIS 或MIA 的 比 例（70.68%）明顯高于其他3 組，D 組中微乳頭型或?qū)嶓w型的比例最高，侵襲性高于其他3 組，且僅D 組發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線證實(shí)C/T≤0.53 組和0.53﹤C/T﹤1.00 組患者的5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）差異明顯，RFS 的C/T最佳截?cái)嘀禐?.53，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的C/T 最佳截?cái)嘀禐?.76。Katsumata 等[10]研究納入744 例Tis～1cN0M0期且腫瘤直徑≤3 cm 并接受肺葉完全切除術(shù)的NSCLC 患者，根據(jù)C/T 將其分組，并評(píng)估總體生存率，結(jié)果證實(shí)，臨床分期≤cT1a、C/T≤0.5 的腫瘤被認(rèn)為是侵襲性較弱的腫瘤，患者的5 年總生存率為96.2%，預(yù)后良好。

2 GGN 密度對(duì)預(yù)后的影響

GGN 密度及CT 值反映結(jié)節(jié)實(shí)性程度，對(duì)預(yù)后具有影響。肺泡壁少量增厚、肺泡腔內(nèi)黏液稀薄、腫瘤細(xì)胞較少時(shí)，病灶CT 值較低；當(dāng)腫瘤細(xì)胞堆積層數(shù)較多、纖維成分受刺激增生或腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)時(shí)，病灶CT 值較高。Chu 等[11]研究分析并比較了172 個(gè)pGGN 的CT 特征，MIA 和IAC 的CT值明顯高于AAH 和AIS 的CT 值，非浸潤(rùn)病變和浸潤(rùn)病變的平均CT 值的最佳截?cái)嘀禐?632 HU。Ichinose 等[12]研究納入了180 例pGGN 術(shù)后患者，其中IAC 和MIA 分別占4%和31%，與浸潤(rùn)前病變相比，浸潤(rùn)性病變與更高的最大CT 值相關(guān)，ROC 曲線分析確定非浸潤(rùn)病變和浸潤(rùn)病變的最大CT 值的截?cái)嘀禐?300 HU。pGGN 的CT 值越大，結(jié)節(jié)越趨于惡性，但對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響。Sun 等[13]研究納入69 例已切除且CT 圖像上表現(xiàn)為﹥3 cm 的pGGN，其中13 例患者病理診斷為AIS/MIA，56 例為IAC，IAC 的平均CT 值為?（525.4±58.7）HU，明顯大于AIS/MIA 的?（659.2±45.2）HU，該研究表明平均CT 值是術(shù)前區(qū)分IAC 與AIS/MIA 的唯一重要預(yù)測(cè)因素，pGGN 患者（包括IAC 與AIS/MIA）在平均6.4 年的隨訪中均未出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或死亡，5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為100%，預(yù)后良好。

在GGN 的隨訪中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論組織學(xué)亞型如何，若良性GGN、AIS 和侵襲性GGN 的直徑一致，密度差異即CT 值的差異可明顯識(shí)別侵襲性GGN。各個(gè)研究對(duì)于惡性結(jié)節(jié)CT 值的最佳臨界點(diǎn)有不同的結(jié)論，可能與其樣本量不同、研究對(duì)象的狀況不同、不同GGN 在不同的研究中定義不同、研究的結(jié)節(jié)包含pGGN 與mGGN、不同工作站測(cè)量的CT 值偏差等原因有關(guān)，但無(wú)論最終數(shù)值是多少，可以得出統(tǒng)一的結(jié)論，即CT 值越大說(shuō)明結(jié)節(jié)實(shí)性成分越多，侵襲性越高，但未對(duì)pGGN 預(yù)后產(chǎn)生明顯影響，5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為100%。

GGN 與相關(guān)供血血管的關(guān)系可以提供有關(guān)GGN 分化的信息，GGN 與供血血管之間的空間關(guān)系分為以下類型：完整通過(guò)GGN 的血管、GGN 內(nèi)扭曲擴(kuò)張的血管及比上述更復(fù)雜的脈管系統(tǒng)。Gao 等[14]研究納入108 個(gè)已切除、CT 表現(xiàn)為﹥3 cm且其中磨玻璃成分﹥50%的GGN，其中10 個(gè)良性病變，24 個(gè)浸潤(rùn)前病變，74 個(gè)腺癌?；仡櫺苑治銎洳±硖卣靼l(fā)現(xiàn)，完整通過(guò)結(jié)節(jié)的血管在每一種病理亞組中均最常見(jiàn)；GGN 內(nèi)扭曲擴(kuò)張的血管及比其更加復(fù)雜的脈管系統(tǒng)的組合在IAC 組中達(dá)到51.3%，并且明顯高于良性組（10.0%）和浸潤(rùn)前病變組（8.3%），因此結(jié)節(jié)中血管扭曲或擴(kuò)張與GGN的侵襲成分有關(guān)，增強(qiáng)CT 能夠顯示隨腫瘤浸潤(rùn)程度加深而增加的瘤內(nèi)微血管密度，并提供額外的生理信息。GGN 內(nèi)的血管變化在反映組織病理學(xué)演變過(guò)程方面更加敏感和準(zhǔn)確，這些信息可以通過(guò)放射組學(xué)分析獲得[15]。

3 GGN 病理分型對(duì)預(yù)后的影響

持續(xù)性肺GGN 的預(yù)后與病理類型明確相關(guān)，術(shù)中及術(shù)后通過(guò)冰凍病理活檢可確定GGN 的病理成分及病理類型，為GGN 患者的下一步治療提供依據(jù)。GGN 可包含多種病理亞型成分，其中磨玻璃成分是腫瘤細(xì)胞附壁生長(zhǎng)所致，保持了腫瘤細(xì)胞現(xiàn)有的肺泡結(jié)構(gòu)，表示侵襲性較弱[16]，非附壁型成分主要包括腺泡型、乳頭型、實(shí)體型及微乳頭型，雖然腺泡及乳頭成分具有侵襲性，但如果腫瘤表現(xiàn)為pGGN，則預(yù)后與AIS 或MIA 沒(méi)有差異，5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率均為100%[17]。微乳頭亞型被認(rèn)為是一種與預(yù)后不良相關(guān)的病理類型及分化特征[18]。Zhang 等[19]在913 例根治切除≤3 cm 的孤立性肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)，微乳頭成分的存在與較差的預(yù)后有關(guān)，非優(yōu)勢(shì)微乳頭成分患者的5 年無(wú)病生存率及總生存率均明顯低于沒(méi)有該成分的患者（67.6%vs 85.5%，73.5% vs 88.0%），微乳頭狀和實(shí)性優(yōu)勢(shì)腫瘤的淋巴結(jié)受累發(fā)生率明顯更高。Yambayev 等[20]提出非黏液性腺癌中低惡性潛能（low malignant potential，LMP）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：直徑≤3 cm，病理結(jié)果顯示含有≥15%的附壁及缺乏非優(yōu)勢(shì)的高級(jí)別成分，未出現(xiàn)血管、淋巴或臟層胸膜浸潤(rùn)，未發(fā)現(xiàn)氣腔播散或壞死。該研究對(duì)328例Ⅰ期肺腺癌及原位癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析，其中包含16%的LMP 和7%的AIS/MIA，10 年總生存率均為100%，AIS/MIA 組患者的5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為100%，LMP 組患者的5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為98%，LMP 組復(fù)發(fā)者是在邊緣狹窄的局限性楔形切除術(shù)后1 年內(nèi)發(fā)生單次復(fù)發(fā)，立體定向放射治療復(fù)發(fā)病灶后，患者可生存﹥10年而未復(fù)發(fā)，LMP 組和AIS/MIA 組患者的10 年總生存率均為77%，由此說(shuō)明LMP 組患者的預(yù)后良好且與AIS/MIA 組相似。

在病理分型方面，2021 年新版WHO 分類中根據(jù)主要亞型及高于20%的高級(jí)別成分[包括實(shí)性、微乳頭、篩狀或復(fù)雜腺體成分（融合腺體及促結(jié)締組織增生性間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)的單個(gè)細(xì)胞）]將腺癌分為3 組：高分化，貼壁為主型且高級(jí)別成分﹤20%；中分化，腺泡或乳頭為主型且高級(jí)別成分﹤20%；低分化，任何組織學(xué)類型且高級(jí)別成分≥20%。此3級(jí)分層的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值不僅優(yōu)于主要組織學(xué)亞型的分級(jí)系統(tǒng)，并且較納入核分裂、核分級(jí)、細(xì)胞學(xué)分級(jí)、氣腔播散和壞死的訓(xùn)練模型更優(yōu)[21]。CT 上表現(xiàn)為相同直徑的GGN 的低分化成分明顯少于無(wú)磨玻璃成分的肺癌。

4 GGN 的自然病程

倍增時(shí)間是指腫瘤體積或細(xì)胞數(shù)目增長(zhǎng)一倍所耗費(fèi)的時(shí)間（以月或天為單位計(jì)算），代表著腫瘤細(xì)胞的活躍程度和侵襲力，由細(xì)胞增殖周期、細(xì)胞增生與死亡數(shù)目比例共同決定[22]。體積倍增時(shí)間（volume doubling time，VDT）是指體積增加一倍所需要的時(shí)間，用以描述觀察對(duì)象生長(zhǎng)速度，其計(jì)算基于指數(shù)生長(zhǎng)模型。對(duì)性質(zhì)待定的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行隨訪觀察時(shí)，可應(yīng)用VDT 來(lái)了解結(jié)節(jié)的自然生長(zhǎng)屬性，進(jìn)而輔助良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷及隨訪策略的調(diào)整[23]。質(zhì)量倍增時(shí)間（mass doubling time，MDT）通過(guò)體積與密度乘積的總變化值共同預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)的生物學(xué)行為演變，綜合評(píng)估結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)情況[24]。

Kakinuma 等[25]對(duì)439 個(gè)GGN 進(jìn)行隨訪，隨 訪時(shí)間超過(guò)5 年，其中394 個(gè)穩(wěn)定，45 個(gè)（包括新發(fā)GGN）生長(zhǎng)，生長(zhǎng)的結(jié)節(jié)中，0.9%發(fā)展為腺癌（2 例微浸潤(rùn)性和2 例浸潤(rùn)性）?；€CT 篩查到4 個(gè)腺癌實(shí)性成分出現(xiàn)的平均時(shí)間為3.6 年。結(jié)果表明，5 mm 或更小的mGGN 應(yīng)在3.5 年后隨訪，觀察是否有實(shí)性成分生長(zhǎng)。Qi 等[26]將長(zhǎng)期隨訪≥2 年的持續(xù)性pGGN 和隨訪﹤2 年但生長(zhǎng)的pGGN 納入研究，其中pGGN 生長(zhǎng)被定義為體積增加至少20%。共納入110 例pGGN，99 例隨訪≥2 年，11 例隨訪﹤2 年但有生長(zhǎng)。在52 個(gè)生長(zhǎng)的pGGN 中，51.9%、71.2%和88.5%的pGGN 分別在2、3 和5 年內(nèi)增長(zhǎng)。體積增長(zhǎng)的平均時(shí)間為（854±675）天，中位VDT 為1448 天，中位MDT 為1332 天。該研究發(fā)現(xiàn)，平均直徑≥10 mm 的pGGN 的累積生長(zhǎng)百分比明顯高于平均直徑﹤10 mm 的pGGN，初始體積﹥300 mm3的pGGN 的累積生長(zhǎng)百分比明顯高于初始體積≤300 mm3的pGGN，初始質(zhì)量﹥100 mg 的pGGN 的累積生長(zhǎng)百分比明顯高于初始質(zhì)量≤100 mg 的pGGN。Qi 等[27]在另一篇文獻(xiàn)中回顧性分析95 例切除的亞實(shí)性結(jié)節(jié)，術(shù)前長(zhǎng)期隨訪，根據(jù)術(shù)前隨訪期間的結(jié)節(jié)變化，亞實(shí)性結(jié)節(jié)分為生長(zhǎng)（n=68）、非生長(zhǎng)（n=22）和新出現(xiàn)（n=5）。平均術(shù)前隨訪時(shí)間為（42.1±17.0）個(gè)月，結(jié)果顯示，與非IAC組相比，IAC 組中更多的亞實(shí)性結(jié)節(jié)增長(zhǎng)或新出現(xiàn)（89.4% vs 64.6%）；IAC 組 的VDT 為（1436.0±1188.2）天，與非IAC 組的（2087.5±1799.7）天比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.077），IAC 組的中位MDT明 顯 短 于 非IAC 組（821.7 天vs 1944.1 天，P=0.001）；在隨訪的前70 個(gè)月中，IAC 組亞實(shí)性結(jié)節(jié)的累積增長(zhǎng)百分比明顯高于非IAC 組。

PSN 累積生長(zhǎng)的百分比明顯高于pGGN。Tang 等[28]對(duì)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的定義：真正增長(zhǎng)定義為結(jié)節(jié)直徑增加≥2 mm，其中PSN 中的實(shí)性成分增加≥2 mm，pGGN 內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的實(shí)性成分≤2 mm；顯著增長(zhǎng)定義為結(jié)節(jié)直徑增加≥5 mm，其中PSN 中的實(shí)性成分增加≥5 mm 或在CT 隨訪期間發(fā)現(xiàn)實(shí)性成分有明顯的增長(zhǎng)。最終研究發(fā)現(xiàn)，pGGN 通常需要平均7 年的隨訪才能有真正增長(zhǎng)，PSN 通常需要3年的隨訪才能真正增長(zhǎng)。pGGN 通常需要平均9年的隨訪才能顯著增長(zhǎng)，PSN 通常需要3 年的隨訪才能顯著增長(zhǎng)。在分期提高方面，pGGN 通常需要12 年的隨訪才能出現(xiàn)分期提高，PSN 通常需要平均9 年的隨訪才能出現(xiàn)分期提高。Lee 等[29]跟蹤了穩(wěn)定5 年的GGN 的自然病程，在136 個(gè)月的低劑量CT 掃描主動(dòng)監(jiān)測(cè)期間，發(fā)現(xiàn)13.0%的GGN 生長(zhǎng)。該研究得出結(jié)論，即使是﹤6 mm 且已經(jīng)穩(wěn)定5 年的GGN，也不能忽視，需要定期隨訪觀察。尤其是當(dāng)患者有肺癌以外的腫瘤病史或腫瘤家族史以及隨訪中發(fā)現(xiàn)pGGN 出現(xiàn)新的實(shí)性成分時(shí)，更應(yīng)該積極進(jìn)行外科干預(yù)。對(duì)于直徑較小、實(shí)性成分較少的GGN，需定期隨診觀察，在隨訪中根據(jù)結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)情況確定是否進(jìn)行干預(yù)。

5 GGN 外科手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響

一般來(lái)說(shuō)，影像學(xué)表現(xiàn)為持續(xù)存在的GGN 多數(shù)情況下病理侵襲性較弱，很少發(fā)生淋巴、血管或胸膜侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)的患者3 年無(wú)復(fù)發(fā)生存情況相似[30]。亞肺葉切除術(shù)包括肺段切除和楔形切除，一般來(lái)說(shuō)楔形切除較肺葉切除難度低、并發(fā)癥少，少數(shù)楔形切除較肺葉切除復(fù)雜；而肺段切除難度較肺葉切除高、并發(fā)癥較多，其優(yōu)點(diǎn)是較楔形切除的切除范圍更廣，較肺葉切除保留更多肺組織，對(duì)術(shù)后肺功能恢復(fù)具有重要意義。目前認(rèn)為以GGN為主的早期NSCLC 預(yù)后較好，5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率可達(dá)100%，但以實(shí)性為主的腺癌（C/T﹥0.5）患者局限切除后的復(fù)發(fā)率高于肺葉切除，在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行亞肺葉切除，因此，探究亞肺葉切除最適合的手術(shù)指征對(duì)于GGN 預(yù)后十分重要[17]。

Ito 等[31]基于JCOG0201 研究納入了543 例胸部薄層CT 診斷為T1期且經(jīng)手術(shù)病理確診為肺腺癌的患者。A 組為腫瘤直徑≤2 cm 且C/T≤0.25 的患者；B 組為除A 組之外，腫瘤直徑﹤3 cm 且C/T≤0.5的患者；C 組為腫瘤直徑≤2 cm 且C/T﹥0.5 的患者；D 組為腫瘤直徑為2～3 cm 且C/T﹥0.5 的患者。A 組、B 組、C 組、D 組患者的10 年總生存率分別為94.0%、92.7%、84.1%、68.8%，10 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為94.0%、89.0、79.7%和66.1%。A+B 組顯示出較C+D 組更高的10 年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率。因此該研究認(rèn)為，結(jié)節(jié)直徑﹤3 cm 且C/T≤0.5的肺腺癌，若能獲得足夠的切緣，應(yīng)該首選亞肺葉切除術(shù)，而對(duì)于結(jié)節(jié)直徑﹥2 cm 且C/T﹥0.5 的肺腺癌，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，不適合進(jìn)行亞肺葉切除。但對(duì)于結(jié)節(jié)直徑為2～3 cm 且0.5﹤C/T﹤1.0 的GGN，在既往的研究中可知，其預(yù)后明顯優(yōu)于相同大小的實(shí)性肺腺癌，因此部分學(xué)者對(duì)于這部分腫瘤患者的手術(shù)方式提出了不同的意見(jiàn)。Hattori 等[32]研究納入了671 例結(jié)節(jié)直徑﹤3 cm 的患者，分為GGN 組、SN 組，GGN 組包括C/T﹤1 即含有GGO成分的腫瘤和C/T=1 但密度介于實(shí)性和磨玻璃密度之間的腫瘤（其臨床病理學(xué)特征與pGGN 類似）。所納入患者的主要術(shù)式均為肺葉切除術(shù)，GGN 組無(wú)論實(shí)性成分的大小如何，5 年生存率都在90%以上，并且相鄰T 分期患者間的生存情況差異并不顯著。因此對(duì)于結(jié)節(jié)直徑≤3 cm 同時(shí)含有GGO 成分的腫瘤患者可選擇亞肺葉切除術(shù)，預(yù)后較好。

在第8 版TNM 分期系統(tǒng)中，PSN 的臨床T1分期從以前使用結(jié)節(jié)直徑更改為使用實(shí)性成分大小，因此部分學(xué)者認(rèn)為采用結(jié)節(jié)直徑或C/T 來(lái)指導(dǎo)GGN 的外科手術(shù)方式是不合適的。Lin 等[33]研究納入985 例臨床分期ⅠA 期、周圍型GGN 且直徑≤3 cm 的肺腺癌患者，當(dāng)手術(shù)切緣﹥2 cm 或大于所含結(jié)節(jié)的直徑時(shí)，采取亞肺葉切除，進(jìn)行5 年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pGGN 組和PSN 組患者的5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為99.8%和93.0%，5 年總生存率分別為100%和98.3%，為了繼續(xù)研究切除范圍對(duì)預(yù)后的影響，該研究還發(fā)現(xiàn)，351 例實(shí)性成分≤2 cm 且結(jié)節(jié)直徑≤3 cm 的PSN 患者亞肺葉切除和肺葉切除術(shù)后的5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為95%、93.6%，實(shí)性成分≤2 cm且2 cm﹤結(jié)節(jié)直徑≤3 cm患者亞肺葉切除和肺葉切除術(shù)后的5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為88.9%、90.0%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），因此作者認(rèn)為結(jié)節(jié)直徑≤3 cm、實(shí)性成分≤2 cm 可作為GGN 患者亞肺葉切除更合適的選擇。

手術(shù)切除后的GGN，無(wú)論是AIS、MIA 還是IAC，預(yù)后均較好，很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。Wang 等[34]分析了327 例ⅠA 期周圍型肺癌患者的臨床資料，所有患者均行肺葉切除術(shù)和系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中僅26 例（7.95%）患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，pGGN 或GGN 為主的患者均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Li等[35]研究納入304 例接受手術(shù)切除的、直徑﹥3 cm且持續(xù)存在GGN的肺腺癌患者，僅6例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總發(fā)生率為2.0%，且此6 例均表現(xiàn)為直徑﹥3 cm、以實(shí)性為主的GGN。對(duì)于滿足手術(shù)指征的GGN，多數(shù)可采用亞肺葉切除，且美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）不建議對(duì)Ⅰ期肺癌進(jìn)行術(shù)后輔助化療，除非Ⅰ期肺癌具有高危因素，例如含有低分化成分，如Ⅰb 期微乳頭優(yōu)勢(shì)型、實(shí)性優(yōu)勢(shì)型或合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可以考慮輔助化療。

6 基因突變對(duì)預(yù)后的影響

肺腺癌的發(fā)生與基因表達(dá)和遺傳因素有關(guān)，控制特定腫瘤基因的表達(dá)可以達(dá)到個(gè)體化治療的效果。因此，對(duì)于發(fā)現(xiàn)基因突變的肺癌可選擇基因靶向治療，為個(gè)體化治療和預(yù)后分層提供必要的信息。

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態(tài)已成為NSCLC 治療中最重要的因素之一[36]。EGFR 突變從不典型增生到侵襲性腺癌中被廣泛檢測(cè)到，與GGN 的生長(zhǎng)有關(guān)。Wei 等[37]研究分析了22 例含有GGO 成分的肺腺癌的基因突變，EGFR 是最常見(jiàn)的突變基因，突變率為51%，其次是腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）（18%）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（10%）、ROS原癌基因1（ROS proto-oncogene 1，ROS1）（6%）和Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）（6%），進(jìn)一步按照GGN 成分大小分為不同亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各亞組間EGFR 突變率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），這意味著EGFR 突變?cè)谠缙诜伟┲惺且粋€(gè)驅(qū)動(dòng)基因，并且在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中未發(fā)生顯著變化。Nakamura 等[38]進(jìn) 行DNA 檢 測(cè) 發(fā) 現(xiàn)，EGFR 突變率在AIS 和MIA 中均較高且類似，在其他IAC 亞型中的突變率較低。EGFR突變陽(yáng)性的發(fā)生率在女性患者、無(wú)吸煙史的患者、小腫瘤（﹤3 cm）患者、分化良好的腫瘤如腺泡型和乳頭型患者中較高。

近年來(lái)，隨著肺癌篩查的普及和高分辨CT（high resolution CT，HRCT）的廣泛應(yīng)用，多發(fā)GGN的檢出率不斷提高，多發(fā)GGN 經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)在基因和腫瘤發(fā)生上具有巨大的異質(zhì)性，各病灶基因突變存在差異且獨(dú)立發(fā)展，因此可以肯定多發(fā)GGN 為多原發(fā)病灶而不是轉(zhuǎn)移病灶[39]。以多發(fā)GGN 為主要表現(xiàn)的同時(shí)，多原發(fā)肺癌成為一種特殊類型的肺癌，盡管此類肺癌仍為惰性，但臨床處理非常棘手。Qu 等[40]回顧性分析了70 例術(shù)后診斷為多原發(fā)性肺腺癌的患者，共161 個(gè)病灶，84.4%為GGN，其中108 個(gè)結(jié)節(jié)中檢測(cè)到EGFR 突變，中位隨訪29 個(gè)月后，3 年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為94.4%和86.0%，預(yù)后良好，因此該研究認(rèn)為，檢測(cè)EGFR 突變可防止對(duì)組織學(xué)相似的多原發(fā)肺癌患者進(jìn)行不必要的輔助治療，可積極對(duì)這些患者進(jìn)行手術(shù)切除。

在臨床實(shí)踐中，對(duì)于表現(xiàn)為多發(fā)GGN 的多原發(fā)肺癌患者，可選擇對(duì)未切除的GGN 進(jìn)行監(jiān)測(cè)及手術(shù)或立體定向放療，但許多肺功能和耐受性較差的患者建議采用保守治療[39]。由于肺癌患者中攜帶EGFR 突變的比例很高，部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)EGFR突變的早期肺癌進(jìn)行術(shù)后輔助靶向治療是可行的。Cheng 等[41]研究納入了143 例多原發(fā)肺癌患者，這些患者切除了至少1 個(gè)EGFR 突變病灶且有1 個(gè)或多個(gè)殘留的惡性GGN（﹤3 cm）。其中66 例患者（134 個(gè)未切除病灶）接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）（包括吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼及奧希替尼等）輔助治療，其余77 例患者僅接受觀察。進(jìn)行EGFR-TKI 治療的134 個(gè)病灶中，32 個(gè)病灶縮小，反應(yīng)率為23.9%，20 個(gè)病灶縮小至少30%，客觀緩解率為14.9%，7 個(gè)病灶增長(zhǎng)，95 個(gè)病灶無(wú)變化。結(jié)果表明不同病灶亞組治療后反應(yīng)率差異明顯：病灶直徑≥8 mm的患者較﹤8 mm 的患者治療后反應(yīng)率更高（42.9% vs 15.2%），病灶為PSN 的患者較pGGN 的患者治療后反應(yīng)率更高（34.0% vs 17.9%）；不同亞組患者的靶向治療反應(yīng)率差異也明顯：剩余GGN 病灶最大直徑≥8 mm 的患者較﹤8 mm 的患者治療后反應(yīng)率更高（58.6% vs 13.5%），剩余病灶﹥2 個(gè)（最大5個(gè)）的患者較剩余病灶﹤2 個(gè)的患者反應(yīng)率更高（54.2%vs 21.4%），主病灶分期為Ⅲ期的患者較Ⅰ～Ⅱ期的患者反應(yīng)率更高（61.5%vs 26.4%）。最終該研究統(tǒng)計(jì)出結(jié)論，存在越多的殘留病灶、最大殘留病灶的直徑越大及主病灶分期越高，對(duì)EGFR-TKI的治療反應(yīng)越好。

在肺腺癌中除最常見(jiàn)的EGFR 突變外，各界的研究者還針對(duì)GGN 相關(guān)的其他腫瘤基因進(jìn)行追蹤。Wu 等[42]通過(guò)深度測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與腫瘤發(fā)生高度相關(guān)的部分基因拷貝數(shù)發(fā)生變化，只有兩個(gè)基因（EGFR 和RBM10）發(fā)生了反復(fù)突變，RBM10 編碼一種RNA 結(jié)合蛋白，并且在IAC 中經(jīng)常發(fā)生失活突變，具有RBM10 突變的GGN 傾向于病理上的附壁生長(zhǎng)特征，提示具有較好的預(yù)后。

7 展望

隨著人工智能（artificial intelligence，AI）輔助診斷肺結(jié)節(jié)的發(fā)展，GGN 的檢出率進(jìn)一步提高，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已針對(duì)GGN 開(kāi)展了大量研究。AI 依托深度學(xué)習(xí)與記憶可準(zhǔn)確對(duì)GGN 進(jìn)行分割并提取肺結(jié)節(jié)中重要的影像學(xué)特征，包括結(jié)節(jié)三維重建定位、長(zhǎng)短徑、結(jié)節(jié)最大與平均密度、體積、實(shí)性成分等特征，從而判斷結(jié)節(jié)惡性概率與浸潤(rùn)程度，對(duì)GGN 進(jìn)行智能隨訪，預(yù)測(cè)GGN 生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行臨床決策。隨著AI 和機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展，AI 未來(lái)將提供更加客觀的診斷結(jié)果，在進(jìn)一步減輕臨床工作壓力的基礎(chǔ)上，對(duì)GGN 進(jìn)行綜合分析，并結(jié)合預(yù)后特征進(jìn)行精準(zhǔn)決策。

8 小結(jié)

綜上所述，GGN 附壁生長(zhǎng)多見(jiàn)，高級(jí)別病理成分少，倍增時(shí)間慢，穩(wěn)定期長(zhǎng)，很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此磨玻璃成分是肺腺癌預(yù)后較好的標(biāo)志。PGL、AIS、MIA 的預(yù)后較好，不含微乳頭成分及實(shí)性成分患者的5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率可達(dá)100%，表現(xiàn)為pGGN 或?qū)嵭猿煞州^少的PSN IAC 患者的5 年生存率約為100%，術(shù)后5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為100%，而結(jié)節(jié)較大且C/T﹥0.5 的GGN，侵襲性也較相同大小的實(shí)性肺癌弱，預(yù)后較好，5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率也可達(dá)90%以上。結(jié)節(jié)直徑≤3 cm 且C/T≤0.5 的GGN 可選擇亞肺葉切除，結(jié)節(jié)較大且實(shí)性成分較多的肺腺癌可選擇性進(jìn)行肺葉切除，若無(wú)高危因素則不建議術(shù)后輔助治療?；蚍矫?，EGFR是GGN 最常見(jiàn)的突變基因，多發(fā)GGN 經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)在基因和腫瘤發(fā)生上具有巨大的異質(zhì)性，各病灶基因突變存在差異。未來(lái)可以將上述多種預(yù)后因素與AI 和深度學(xué)習(xí)相結(jié)合，對(duì)GGN 進(jìn)行個(gè)體化管理，精準(zhǔn)選擇干預(yù)時(shí)機(jī)。