淺表食管癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)術(shù)后追加治療的研究進展

邱祥南綜述，孫向東審校

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放療科，南京 210000

食管癌是全球常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居全球第七位，病死率居第六位[1]。隨著內(nèi)鏡診斷技術(shù)的發(fā)展，淺表食管癌的檢出率明顯升高，且通過頸胸部增強CT、頸部超聲、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT、超聲引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺活檢的聯(lián)合應(yīng)用，使術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度和特異度明顯提高，因此，cT1N0M0期淺表食管癌患者診斷率逐年提高。淺表食管癌浸潤深度僅限于黏膜固有層的患者后期淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險極低，浸潤深度至黏膜肌層（T1a-mm）患者的后期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為9%，浸潤深度至黏膜下層上1/3（T1b-sm1）患者的后期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為16%，浸潤深度至黏膜下層中1/3（T1b-sm2）、黏膜下層下1/3（T1b-sm3）患者的后期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均﹥30%[2-4]。因此，浸潤深度至黏膜固有層的早期食管癌患者可行內(nèi)鏡下切除術(shù)，術(shù)后無需追加治療且可達(dá)到臨床治愈。但對于浸潤深度至T1a-mm及黏膜下層的淺表食管癌患者來講，因其后期具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，既往主要采用根治性食管切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，但手術(shù)侵襲性較高，且患者術(shù)后易發(fā)生反流或吻合口狹窄。

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是一種先進的內(nèi)鏡切除形式，可以整體切除更大的黏膜病變，并進行更精確的組織學(xué)評估，幫助患者保留器官，提高生活質(zhì)量。2021 年中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）食管癌診療指南指出，目前ESD手術(shù)適應(yīng)證已擴展至浸潤深度至T1a-mm和T1b-sm1的食管癌患者。研究顯示，浸潤深度至T1a-mm、T1b-sm1的食管癌患者單純接受ESD 術(shù)治療的3 年無復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS）為57.8%～91.5%[5-7]。因此，為改善淺表食管癌患者的預(yù)后，部分患者ESD 術(shù)后需要追加治療。目前，追加治療的手段主要包括食管癌根治性手術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)、放療及同步放化療等，本文對近年來淺表食管癌患者ESD 術(shù)后追加治療的研究進展進行綜述。

1 pT1aN0M0期食管癌患者ESD 術(shù)后追加治療的必要性

2020 年，一項隨機對照臨床研究顯示，與行單純ESD 術(shù)患者相比，pT1a期食管癌ESD 術(shù)后追加放療患者的腫瘤特異性生存率和總生存率雖差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但追加放療可顯著減少食管黏膜內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，初次ESD 術(shù)后追加放療對于一些不適合進行復(fù)發(fā)后二次ESD 術(shù)的pT1a期食管癌患者來講是一種可選的治療策略[8]。

日本的一項回顧性分析結(jié)果顯示，對于pT1b期或浸潤深度至T1a-mm伴淋巴脈管侵犯的患者，ESD術(shù)后追加同步放化療患者的3 年總生存率高于根治性放化療患者（90.0% vs 63.2%），根治性放化療患者的局部復(fù)發(fā)率高于ESD 術(shù)后追加同步放化療的患者（19% vs 0%，P=0.029）[9]。Yoshimizu 等[10]研究也顯示，ESD 術(shù)后追加放化療患者的5 年RFS 明顯高于根治性放化療患者（85.1% vs 59.2%，P﹤0.01）?？赡茉驗椋篍SD 術(shù)完全切除原發(fā)腫瘤可以減少術(shù)后放化療的局部失敗風(fēng)險；ESD 術(shù)后放化療相比于根治性放化療可以減少對腫瘤瘤床的輻射劑量，從而減少與輻射相關(guān)的不良反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量。

2 T1a-mm 和pT1b 期淺表食管癌患者ESD 術(shù)后選擇追加治療的選擇

日本開展的一項多中心、前瞻性研究共納入了87 例T1b期（T1b-sm1、T1b-sm2）或T1a期伴淋巴脈管侵犯的食管癌患者，結(jié)果顯示，ESD 術(shù)后追加同步放化療患者的3 的總生存率為90.7%，3 年無進展生存率為89.7%，推測這可能與根治性手術(shù)的療效相媲美[11]。另一項研究也認(rèn)為，ESD 術(shù)后追加同步放化療治療T1a-mm、T1b期食管癌患者的療效不遜于ESD術(shù)后追加根治性手術(shù)，二者的無病生存率無顯著差異[12]。2019 年一項回顧性研究納入52 例T1b期食管癌患者，19 例ESD 術(shù)后行根治性手術(shù)（作為手術(shù)組）、33例ESD 術(shù)后行同步放化療（作為放化療組），結(jié)果顯示，手術(shù)組患者的3年總生存率（100%vs 90.4%）和3 年RFS（100% vs 87.4%）、5 年總生存率（89.5% vs 80.3%）和5 年RFS（89.5% vs 70.4%）均略高于放化療組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）[13]。有研究顯示，ESD 術(shù)后追加同步放化療和追加手術(shù)作為T1b期、脈管侵犯或切緣陽性的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的補充治療均可以較好地控制疾病進展，總生存率無明顯差異（P=0.46）；但同步放化療患者的疾病特異性生存率低于追加手術(shù)患者（P=0.042），且同步放化療患者中有4例≥T1b-sm2同時合并脈管侵犯的患者死于食管癌[14]，因此對于浸潤深度≥T1b-sm2合并脈管侵犯的食管癌患者建議ESD 術(shù)后追加手術(shù)治療。上述研究均為日本的回顧性分析，2019年上海胸科醫(yī)院開展了一項多中心、隨機、開放的Ⅲ期試驗（Ad-ESD trail），比較T1bN0M0期食管癌患者ESD 術(shù)后追加同步放化療和追加手術(shù)患者的生存率及生活質(zhì)量差異，目前研究還在進行中，期待后續(xù)中國臨床試驗的結(jié)果[15]。

目前，ESD 術(shù)后追加放療方面的研究大多為同步放化療，追加單獨放療的研究較少，這可能是因為T1a-mm和pT1b期食管癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，聯(lián)合化療可以降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、提高放療療效。目前，常用的同步化療方案為5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑[8,11,13-14]。

3 淺表食管癌ESD 術(shù)后追加同步放化療的放療靶區(qū)勾畫及放療劑量

研究顯示，pT1a期食管癌患者ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)模式主要為食管管腔內(nèi)復(fù)發(fā)，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此追加放療的靶區(qū)可能僅局部照射即可，無需淋巴結(jié)引流區(qū)的預(yù)防照射；研究中實際照射劑量為40.0～66.4 Gy，中位劑量為59.4 Gy，作者解釋因沒有共識或指南參考，因此在研究的早期階段為獲得最好的局部控制率，參考了根治性放療的處方劑量（約60 Gy），后期隨著經(jīng)驗的積累，照射劑量逐漸降低至50.4 Gy/28 f[7]。T1a-mm、T1b-sm1期食管癌患者ESD 術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為29%，追加放療靶區(qū)包括淋巴結(jié)引流區(qū)，如鎖骨上、上縱隔等[5]。術(shù)后1～2 個月行內(nèi)鏡隨訪，確認(rèn)ESD 術(shù)導(dǎo)致的潰瘍瘢痕化后即開始放療，定位前在內(nèi)鏡下于食管瘢痕上下界標(biāo)以銀夾標(biāo)記瘤床。靶區(qū)為瘤床及淋巴結(jié)引流區(qū)，胸上段的淋巴結(jié)引流區(qū)包括鎖骨上、上縱隔、食管旁，胸中段的淋巴結(jié)引流區(qū)包括食管旁和上縱隔；胸下段的淋巴結(jié)引流區(qū)包括食管旁，放療劑量為40 Gy/20 f，切緣陽性的加量為10 Gy/5 f[11]。一項比較ESD+放療與根治性放化療治療T1a-mm、T1b期淺表食管癌的療效研究顯示，93.7%的ESD 術(shù)后行同步放化療患者予以長T 野照射，包括雙側(cè)鎖骨上、全縱隔、胃小彎、腹膜后淋巴結(jié)引流區(qū)域，照射劑量為40 Gy/20 f，陽性切緣局部推量至50 Gy[8]。頸、胸上段食管癌預(yù)防性淋巴結(jié)引流區(qū)包括雙側(cè)鎖骨上、上縱隔氣管旁、食管旁（短T 形），胸中段預(yù)防性淋巴結(jié)引流區(qū)包括所有縱隔氣管旁、食管旁、心包旁淋巴結(jié)（Ⅰ型），胸下段淋巴結(jié)預(yù)防性引流區(qū)包括胸中段食管癌所有區(qū)域淋巴結(jié)、胃小彎淋巴結(jié)和腹膜后（Ⅰ型）[12]。在Ad-ESD trail 研究中，淋巴結(jié)引流區(qū)照射范圍設(shè)定：胸上段包括食管旁、雙側(cè)鎖骨上和縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)，胸中段包括食管旁淋巴結(jié)引流區(qū)，胸下段包括食管旁、胃小彎、腹膜后淋巴結(jié)區(qū)域；陽性切緣放療劑量為60.20 Gy/2.15 Gy，瘤床和選擇性淋巴結(jié)區(qū)域劑量為50.4 Gy/1.8 Gy[15]。由此可見，雖然各研究對T1a-mm和T1b期淺表食管癌ESD 術(shù)后追加放療的靶區(qū)不一致，但一致的是各研究均進行了相應(yīng)高危淋巴結(jié)引流區(qū)照射，以預(yù)防淺表食管癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

4 ESD 術(shù)后追加同步放化療的并發(fā)癥

ESD 術(shù)后并發(fā)癥包括食管狹窄、食管微小穿孔、食管出血、胸骨后疼痛等，其中比較常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥是食管狹窄[10,16]。食管狹窄多見于內(nèi)鏡下食管腫瘤切除后黏膜缺損≥2/3 食管周長的患者[2,17]，追加同步放化療是否會導(dǎo)致或加劇食管狹窄是放療科醫(yī)師關(guān)注的重點。既往研究均表明，與未追加放化療相比，淺表食管癌患者ESD 術(shù)后追加放化療并未提高食管狹窄的發(fā)生率[5,7]。無論淺表食管癌患者ESD 術(shù)后是否接受放療，黏膜缺損累及﹤3/4 食管周長的患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)狹窄，ESD 術(shù)后黏膜缺損縱徑較長，且多發(fā)原發(fā)腫瘤患者的食管狹窄發(fā)生率較高[5]。對pT1a期食管癌患者來講，ESD 術(shù)后黏膜缺損長度﹥3/4 食管周長是ESD 術(shù)后食管狹窄的高危因素，而追加放療不是狹窄的高危因素[7]。因此，根據(jù)目前的研究結(jié)果，淺表食管癌患者ESD 術(shù)時應(yīng)充分評估食管黏膜缺損范圍，以避免患者因食管狹窄導(dǎo)致營養(yǎng)不良風(fēng)險升高和生活質(zhì)量下降，ESD 術(shù)后追加放化療不會提高食管狹窄的發(fā)生率。有研究指出，ESD 術(shù)后食管狹窄的預(yù)防方法包括：ESD 術(shù)后3 天進行預(yù)防性內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)，每周重復(fù)1 次直至黏膜缺損愈合，可有效預(yù)防ESD 術(shù)后黏膜缺損﹥3/4 食管周長的患者后期發(fā)生食管狹窄[18]；ESD 術(shù)后3、7、10 天預(yù)防性內(nèi)鏡下注射腎上腺皮質(zhì)激素類藥物——曲安奈德，可降低ESD 術(shù)后黏膜缺損﹥3/4食管周長患者的食管狹窄發(fā)生率（19% vs 75%）以及狹窄后的內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)次數(shù)（1.7 次vs 6.6次），這些預(yù)防措施比形成狹窄后再進行治療的效果要好[19]。

5 高齡淺表食管癌患者ESD 術(shù)后的最佳治療策略

目前關(guān)于高齡淺表食管癌患者ESD 術(shù)后的最佳治療策略的研究較少。日本的一項多中心回顧性隊列研究納入了360 例年齡≥75 歲的高齡淺表食管癌患者，結(jié)果顯示，ESD 術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高（淋巴脈管侵犯、黏膜下侵犯、陽性或不確定的垂直邊緣）的患者中，追加治療與未追加治療患者的3 年總生存率（93.4% vs 87.6%，P﹥0.05）和3年疾病特異性生存率（100% vs 96.3%，P﹥0.05）均無明顯差異，因此，對≥75 歲、有合并癥的高齡淺表食管癌患者來講，ESD 術(shù)后不進行追加治療的密切隨訪可能是一個合適的選擇[20]。這可能與高齡患者往往合并癥較多、因其他原因死亡的風(fēng)險較高、預(yù)期壽命有限、體力狀況較差、追加治療的耐受性較差有關(guān)，因此追加治療可能不具有延長生存期的價值。

6 小結(jié)與展望

ESD 術(shù)是治療早期淺表食管癌的重要手段，ESD 術(shù)后追加放療可以降低T1a-mm和T1b期ESD 術(shù)后早期食管癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)率，提高局部控制率，且生存獲益并不遜于ESD 術(shù)后追加手術(shù)，但對一些有高危因素的患者來講，追加手術(shù)相比于追加放療有一定的局部控制優(yōu)勢。隨著腫瘤浸潤深度的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險也逐漸上升，因此對于T1a-mm和T1b期早期食管癌患者，ESD 術(shù)后追加放療的靶區(qū)建議包括相應(yīng)的淋巴結(jié)引流區(qū)。目前，一些ESD 術(shù)后追加治療的相關(guān)臨床研究正在進行中，期待后續(xù)研究結(jié)果可以為臨床患者治療方案的制訂提供更具體的方向。