右美托咪定對老年患者圍術期神經(jīng)認知功能障礙的影響

安麗媛，李兵，蘇綱

(1云南大學附屬醫(yī)院麻醉科，昆明 650031；2昆明市第一人民醫(yī)院麻醉科，昆明 650034)

根據(jù)我國國家衛(wèi)生統(tǒng)計局2018年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國>65歲人口占我國總人口的11.9%[1]；在美國每年約有1 900萬>65歲的老年人接受麻醉[2]。老年患者術后并發(fā)癥較多，圍術期神經(jīng)認知功能障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)是其中常見的一種。老年患者術后7 d該并發(fā)癥的發(fā)生率為17%～43%，術后3個月也高達17%，在心臟大血管手術中的發(fā)病率則更高，可對患者的健康、經(jīng)濟及社會能力造成影響，增加死亡風險[3，4]。這就使得降低PND發(fā)生率以及增加老年患者術后安全性成為目前老年患者相關的熱門研究課題。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是現(xiàn)階段臨床常用的一種麻醉輔助佐劑，目前多項動物和臨床試驗證明，其可改善術后認知損傷水平?，F(xiàn)就DEX對術后神經(jīng)認知功能障礙的影響進行綜述。

1 圍術期認知功能障礙發(fā)生機制

術后認知功能下降首次由Bedford教授提出，于1998年由Moller等[5]組成的術后認知功能障礙(post-operative cognitive dysfunction，POCD)國際多中心研究小組正式命名為POCD。2018年，多學科專家研究小組推薦將POCD更名為圍術期神經(jīng)認知功能障礙[6]。我國以俞衛(wèi)鋒教授為組長的PND研究協(xié)作組經(jīng)過多次的討論后也推薦將其更名。POCD至提出之日起，學者們[7，8]進行了大量的基礎和臨床試驗，提出了神經(jīng)遞質(zhì)學說、表觀遺傳學說、血腦屏障學說及中樞炎癥反應等學說。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥學說指出PND的發(fā)生可能與麻醉及無菌手術等導致外周炎癥反應有關。外周炎癥反應的發(fā)生可使炎癥因子和炎癥介質(zhì)釋放增加，它們通過直接損傷血腦屏障上相關受體及炎癥通路等方式，破壞血腦屏障完整性，介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)和海馬區(qū)炎癥反應、激活海馬區(qū)小膠質(zhì)和星型膠質(zhì)細胞，大腦炎癥細胞釋放大量炎癥產(chǎn)物，外周和中樞抗炎-促炎平衡紊亂，最終產(chǎn)生圍術期神經(jīng)認知功能障礙[9]。

2 DEX對圍術期認知功能障礙的影響

DEX化學結構與可樂定相似，是一種高效及高選擇性的α2-腎上腺受體激動藥，為咪唑類衍生物，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感神經(jīng)活性和抗焦慮的藥理特性[10，11]。DEX的藥物說明術中推薦麻醉誘導前10～15 min靜脈持續(xù)泵入0.5～1.0 μg/kg負荷量，0.2～0.7 μg/(kg·h)維持；但老年患者腎功能降低，圍術期低血壓及心動過緩發(fā)生率較高，因此建議>65歲老年患者在使用過程中適當減少負荷量，以0.5 μg/kg泵注10 min以上，且嚴密監(jiān)測患者腎功能及血流動力學。研究表明DEX可通過各種方式減低術后神經(jīng)認知功能的發(fā)生率，甚至對改善術后譫妄也有作用，可能主要與調(diào)控以下幾個方面相關[12，13]。

2.1 減低外周炎癥反應

大量研究表明，麻醉、手術導致組織損傷誘導局部和全身炎癥反應，與認知功能紊亂密切相關；如白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性介質(zhì)的表達水平與認知功能障礙有關[14]。學者們提出DEX可降低認知功能障礙的發(fā)生，其主要可能與以下抗炎機制相關：(1)可激活α-2腎上腺素能受體、抑制交感神經(jīng)興奮、激活膽堿能受體興奮迷走神經(jīng)、上調(diào)抗炎通路及降低促炎因子的水平；(2)調(diào)節(jié)單核巨噬細胞趨化和吞噬功能；(3)直接和間接抑制炎性因子的釋放[15-17]。Wang等[18]通過DEX對異氟醚誘導小鼠的認知功能障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX可顯著抑制衰老大鼠的TNF-α、IL-1β、MDA及SOD表達和caspase-3的活性，最終通過抗氧化、抗炎和抗凋亡作用減輕高齡大鼠中異氟烷引起的認知障礙。解春艷等[19]通過對小鼠肺組織蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)0.5 μg/kg的EDX可降低肺組織中性粒細胞等炎癥細胞激活、遷移及聚集；Kawasaki等[20]提出DEX可抑制內(nèi)毒素/脂多糖誘導的IL-6、TNF-α、IL-8和高遷移率族box 1蛋白(high mobility group box-1,HMGB1)的釋放，發(fā)揮抗炎作用，減輕人體全血中癥介質(zhì)含量。

2.2 改善血腦屏障

正常情況下因為血腦屏障的存在和中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏淋巴管道，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外周炎癥因子是不通透的狀態(tài)。He等[21]通過對高齡小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，麻醉或手術可激活系統(tǒng)炎癥反應，損傷相關分子模式，包括HMGB1，釋放入循環(huán)系統(tǒng)，其可導致血腦屏障結構和功能障礙，HMGB1與海馬區(qū)晚期糖基化受體(advanced glycation end products, RAGE)結合，激活中樞炎癥反應，最終影響認知功能。王慧嫻等[22]建立腸穿孔相關性膿毒癥小鼠模型，經(jīng)小鼠腹腔注射DEX，發(fā)現(xiàn)使用DEX的膿毒癥小鼠腦組織水腫情況和伊文氏藍含量較對照組減少；增加海馬CA1區(qū)Claudin-5蛋白和緊密連接蛋白ZO-1表達。伊文氏藍正常情況下不可通過血腦屏障，當血腦屏障受損時，可在腦組織中監(jiān)測到ZO-1和Claudin-5參與了血腦屏障神經(jīng)性血管的組成。因此，推測DEX可能通過改善血腦屏障的通透性發(fā)揮保護血腦屏障及腦功能作用。

2.3 降低中樞炎癥反應

外周炎癥因子導致的血腦屏障內(nèi)皮細胞激活和功能紊亂被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應的基礎。圍術期患者在多種刺激因素影響下，血腦屏障完整性受損，外周炎癥介質(zhì)進入中樞，導致中樞炎癥反應，刺激小膠質(zhì)和星型膠質(zhì)細胞活化，通過產(chǎn)生更多炎癥因子或者是通過上調(diào)HMGB1-toll樣小體受體(toll-like receptors,TLR)/RAGE-核周因子-kB(nuclear factor Kappa B,NK-kB)通路的表達，導致中樞炎癥反應更加劇烈，時間更長。過度炎癥反應影響中樞免疫系統(tǒng)促炎-抗炎的動態(tài)平衡，最終對認知功能產(chǎn)生影響。Chen等[23]通過DEX對高齡肝葉切除小鼠術后認知功能障礙海馬區(qū)的觀察，發(fā)現(xiàn)DEX能降低小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞的激活，抑制海馬區(qū)炎癥和小膠質(zhì)細胞釋放炎癥介質(zhì)，調(diào)控認知功能下降程度。臨床試驗表明BDNF參與調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)可塑性和高階腦功能,如學習、記憶和行為，POCD的減低與腦脊液BNDF濃度減低有關[24]。學者們通過對10個研究中心536例接受胃腸道手術的老年患者術后3 d至6個月認知功能和術后3、7 d血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)的研究發(fā)現(xiàn)，DEX可降低患者術后3、7 d BDNF血清濃度和術后1個月POCD的發(fā)生，對減低術后立即發(fā)生的譫妄也有統(tǒng)計學意義[25]。中樞神經(jīng)特異性蛋白(calcium binding protein β，S100-β)星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞合成分泌一種蛋白，具有促進經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長、增殖和分化作用，同時對學習和記憶也有影響；但當S100-β表達過度時，可檢測到神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的凋亡數(shù)量增加，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，是反應腦損傷的重要標志物[26]。汪懿等[27]在一項meta分析中指出，DEX組和對照組相比患者血漿中S100-β的濃度顯著減低。綜上，DEX可通過減輕中樞炎癥反應，尤海馬區(qū)炎癥反應，抑制小膠質(zhì)細胞活化，下調(diào)中樞炎癥因子的釋放，減少BDNF和S100-β的表達，保護炎癥所致的腦功能異常。

2.4 減弱應激反應

擬行手術患者進入手術室后，生理和心理都處于較強的應激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮性增加，相當強度的應激對于患者適應環(huán)境、增強抵抗力和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、術后快速恢復有一定的好處，但是過強的應激則對機體有害。McEwen等[28]指出海馬是應激時釋放的相關激素重要作用靶點，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)易損區(qū)域。在強烈應激狀態(tài)下，海馬區(qū)細胞結構和功能發(fā)生改變，最終對學習和記憶產(chǎn)生影響。有研究通過DEX對患者應激反應的研究發(fā)現(xiàn)，DEX可能通過降低應激水平，減少患者血清中皮質(zhì)醇、兒茶酚胺類物質(zhì)、血糖、C-反應蛋白及血管緊張素等應激相關產(chǎn)物的濃度，達到減輕PND發(fā)生率的作用[29，30]。

2.5 對炎癥通路影響

研究指出DEX可破壞交感-副交感神經(jīng)平衡，使迷走神經(jīng)突觸前膜釋放乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)增加，Ach與巨噬細胞表面的α-7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAchR)結合，通過α7nAChR依賴性膽堿能抗炎途徑抑制炎癥介質(zhì)的分泌，但不影響IL-10的釋放，可降低炎癥反應，改善認知功能。HMGB1可通過HMGB1-TLR/RAGE-NF-κB炎癥通路釋放大量的炎癥介質(zhì)，參與PND的發(fā)生[31]。有研究通過建立腸穿孔小鼠并發(fā)膿毒血癥模型，并且使用不同劑量的DEX(5μg/kg組和10μg/kg組)，發(fā)現(xiàn)DEX可降低小鼠全血、肺泡灌洗液及肺組織中的IL-6和TNF-α濃度，同時也可抑制TLR-4mRNA、髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)mRNA的表達，抑制肺組織NF-κB的激活，抑制TLR4/MyD88/MAPK/NF-κB信號通路[32]。Kokkola等[33]提出，HMGB1不僅與TLR結合，也可通過抑制HMGB1-RAGE-NF-κB途徑[34]，調(diào)節(jié)炎癥反應的進行，減輕認知水平。

綜上，隨著老年患者在擇期手術患者中占比增加問題的日益嚴重，探索術后認知功能障礙的病因及治療方案，成為了目前亟待解決的醫(yī)學問題。因為DEX獨特的藥理特性，使其成為改善PND的一種新型藥物，且被運用于圍術期，其機制可能與其抑制外周和中樞炎癥反應，調(diào)節(jié)相關炎癥通路、改善血腦屏障及下調(diào)應激反應有關。此外，全身麻醉蘇醒期延長被認為與術后認知功能下降和譫妄的發(fā)生相關，大腦皮層和上行覺醒系統(tǒng)在全身麻醉蘇醒中起到關鍵作用。因此，在今后的研究中我們可考慮探索DEX對其的影響。