張雁儒, 劉瑩瑩

生物可降解鎂合金骨科植入材料的臨床應(yīng)用及其有限元分析

張雁儒1,2, 劉瑩瑩2

（1.河南理工大學(xué) 骨科研究所, 河南 焦作 454001; 2.寧波大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 浙江 寧波 315211）

在骨-器械界面建立和維持成熟骨是骨科植入材料長期成功的關(guān)鍵. 鎂合金由于其生物可降解性、天然骨組織的力學(xué)相似性以及成骨潛力, 并且在體內(nèi)不抑制間充質(zhì)干細(xì)胞(hBMSCs)的成骨特性, 成為有前途的承重骨科植入物的候選材料. 但其高降解率和植入物相關(guān)感染的風(fēng)險以及不佳的力學(xué)性能, 對其臨床應(yīng)用提出了巨大的挑戰(zhàn). 有限元分析方法能對復(fù)雜結(jié)構(gòu)、形態(tài)、載荷和材料力學(xué)性能進(jìn)行應(yīng)力分析, 可有效地幫助臨床醫(yī)生了解鎂合金植入器械的應(yīng)力及生物力學(xué)性能.

生物可降解鎂合金; 骨科植入材料; 臨床應(yīng)用; 有限元分析

鎂(Mg)是地球表層最為豐富的金屬元素之一, 鎂合金是以鎂為基礎(chǔ)加入其他元素組成的合金, 密度1.78～2.00g·cm-3, 彈性模量35～45GPa, 壓縮屈服強(qiáng)度100～200MPa, 斷裂韌性15～35MPa·m1/2, 具有密度小、散熱好、消震性能好、耐有機(jī)物和堿腐蝕性能好等優(yōu)點. 鎂合金和人骨的彈性模量及密度比其他醫(yī)用金屬材料更接近, 生物相容性更好, 可降解更安全. 鎂合金骨植入材料不會引起骨骼愈合過程中的應(yīng)力遮擋效應(yīng)及機(jī)體組織炎癥, 而且在完成骨折固定愈合之后, 其自然降解產(chǎn)物能被人體吸收或排出體外, 從而避免了傳統(tǒng)接骨材料的二次手術(shù)取出. 鎂離子是人體新陳代謝和骨組織中的基本元素, 參與體內(nèi)各種各樣的生化反應(yīng). 骨折愈合初期可以提供穩(wěn)定的力學(xué)支撐性能, 后期降解可減低其應(yīng)力遮擋作用, 在降解的同時可以引導(dǎo)骨細(xì)胞生長和血管長入, 能加速骨愈合, 防止局部骨質(zhì)疏松和再骨折的發(fā)生, 實現(xiàn)骨再生, 是骨科內(nèi)固定修復(fù)最理想的材料.

1907年, 比利時Albin Lambotte首次使用純鎂內(nèi)固定板和鍍金的鋼釘固定骨折, 但8d后, 由于鎂在體內(nèi)過快分解, 并在皮下產(chǎn)生大量氣體而失敗. 1944年, 俄羅斯Troitskii用鎂和鎘的合金固定骨折. 1945年, Znamenskin用鋁鎂合金固定骨折, 病人均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng). 21世紀(jì)初, 鎂合金耐腐蝕性能差的特點被發(fā)現(xiàn), 并被作為可被人體吸收降解材料來使用, 2007年和2008年, 歐盟和美國先后啟動了可降解鎂合金為主的新型醫(yī)用金屬材料及植入器械研究, 自此, 鎂合金迎來了廣闊的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景.

1 鎂合金促骨生長的相關(guān)機(jī)制

人們認(rèn)為鎂基假體降解釋放的鎂(Mg)可有效促進(jìn)骨形成[1]. 小鼠原代成骨細(xì)胞的細(xì)胞毒性實驗表明, 所有鎂合金均具有良好的生物相容性和促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的作用[2]. 且有研究發(fā)現(xiàn), 鎂合金支架周圍的骨量更高, 骨小梁結(jié)構(gòu)趨于成熟; 即使是快速降解的鎂合金支架也能誘導(dǎo)延長種植體周圍骨的重塑, 具有良好的生物相容性[3]. 而生物降解鎂對細(xì)胞影響的分子機(jī)制與能量代謝及蛋白質(zhì)合成的途徑有關(guān)[4], 可能是Mg2+通過M型順時受體電位通道7(Melastatin Transient Receptor Potential Channel 7, TRPM7)/磷脂酰肌醇3-激酶(Phospha- tidylinositol 3-kinase, PI3K), 即TRPM7/PI3K信號通路上調(diào)了Runx2 ( Runt-related transcription factor 2)和堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP)的表達(dá), 而顯著增強(qiáng)了成骨細(xì)胞的成骨活性. 此外, TRPM7/ PI3K信號通路通過誘導(dǎo)細(xì)胞遷移, 將成骨細(xì)胞從低Mg2+環(huán)境招募到高M(jìn)g2+環(huán)境, 從而提高基質(zhì)金屬蛋白酶2、9(Matrix metalloproteinase2、9, MMP2、MMP9)和血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的表達(dá)水平. 雖然堿性環(huán)境具有抗菌作用, 但堿性脅迫可引起細(xì)胞毒性, 并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[5]; 研究發(fā)現(xiàn), Shc(Generic shell script compiler)的激活增強(qiáng), 這是整合素和Ras/map激酶途徑之間的共同整合點. map激酶通路也上調(diào), 表明其在介導(dǎo)成骨細(xì)胞與生物材料相互作用中的能力. 在鎂和改良鎂合金(Ti-6Al-4V)培養(yǎng)的成骨細(xì)胞中, 涉及原癌基因C(Proto-oncogene c, c-fos)(激活蛋白-1的成員)的信號通路也顯示上調(diào), 表面修飾鎂可能有助于提高成骨細(xì)胞功能以及在骨骼組織-植入器械界面的分化[6]; 且發(fā)現(xiàn)Mg2+影響的相關(guān)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子對可降解Mg矯形/顱面器械周圍觀察到的增強(qiáng)骨再生具有不可或缺的作用[7]. 腐蝕試驗可確定純鎂的降解能夠產(chǎn)生堿性微環(huán)境, Mg2+可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化. 通過免疫蛋白印跡法(Western Blotting)分析發(fā)現(xiàn), Mg2+增加了細(xì)胞外信號激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase, ERK)的磷酸化(提高了c-fos表達(dá)水平), 并誘導(dǎo)糖原合成酶激酶(Glucogen Synthase Kinase 3, GSK3)β磷酸化, 提高β-連接素(β-catenin)水平. 這些結(jié)果表明, 鎂降解能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化, 這可能與新形成的堿性微環(huán)境及釋放的Mg2+通過絲裂原激活的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase, MAPK)/ERK信號通路的成骨潛能有關(guān)[8]. 且高M(jìn)g2+濃度可以導(dǎo)致骨細(xì)胞活化[9]. 但也有研究發(fā)現(xiàn), 過量的鎂積累會抑制新骨形成[1].

2 鎂合金在臨床研究中的不足和局限性

在骨-器械界面建立和維持成熟骨是假體長期成功的關(guān)鍵. 種植體與骨科及牙科種植體間黏附不良, 會導(dǎo)致種植體失敗. 研究人員在改變這些生物材料的表面特性方面投入了大量的努力, 也進(jìn)一步改善了設(shè)備和骨骼的初始聯(lián)鎖[6]. 降解的鎂合金是細(xì)胞相容的, 并且在體內(nèi)不會抑制hBMSCs的成骨特性. 這些結(jié)果表明, 該模型可以有效地評估鎂合金腐蝕的生物效應(yīng)[10]. 通過整合絲蛋白屏障涂層、絲蛋白/植酸復(fù)合涂層和氟預(yù)涂層, 可在Mg-1Ca合金上制備具有pH刺激響應(yīng)性和成骨活性的自愈合涂層體系[11], 能延緩鎂合金的降解.

鎂合金由于降解速度快、力學(xué)性能不佳等特性, 使其在骨科臨床中應(yīng)用十分受限[12], 并且其生物相容性和降解過程中產(chǎn)生的氫氣(H2)是其主要缺點[13], 且由于鎂和鎂合金的快速腐蝕, 提取物的pH值較高, 不利于hBMSCs的生長和成骨分化[14]. 盡管鎂合金的生產(chǎn)和研究有所增加, 但仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)化的體系來評估它們在體內(nèi)對人類干細(xì)胞的降解或生物效應(yīng)[15]. 在一項評價涂層鎂合金在家兔骨折固定中的降解性和成骨性的研究中發(fā)現(xiàn), 種植體的降解速率與涂層厚度成反比[16]. 然而, 當(dāng)鎂合金骨科植入物在植入后骨板和螺釘連接面之間后, 其降解更快, 提示縫隙腐蝕可能發(fā)生在生理環(huán)境中, 但其耐腐蝕性能較差也影響了其臨床療效[17]. 鎂合金降解后的高腐蝕速率和氫氣積累阻礙了其臨床應(yīng)用[18]. 其降解過程復(fù)雜, 包括氫氣的演化. 氫氣暴露對相關(guān)細(xì)胞類型的影響尚未研究, 但氫氣傳感有望作為一種監(jiān)測鎂合金在體內(nèi)降解的工具, 并創(chuàng)建體外試驗臺, 能夠更機(jī)械地評估不同氫氣濃度對與成骨相關(guān)的細(xì)胞類型的影響[19], 降解過程中產(chǎn)生氫氣的不利作用導(dǎo)致材料快速降解與骨折愈合不匹配, 對周圍骨組織的影響嚴(yán)重限制了鎂及其合金的應(yīng)用[15].

3 鎂合金可控降解及抗菌涂層對提升鎂合金性能的研究

盡管多孔鎂合金在生物醫(yī)用方面有很大的應(yīng)用潛力, 但由于鎂合金在體內(nèi)的降解速率較快, 在一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用; 對植入鎂合金進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋砻嫱繉犹幚? 能夠顯著降低植入初期合金在體內(nèi)的腐蝕速率, 并進(jìn)一步提高其生物相容性. 有研究通過鎂合金表面包覆由聚己內(nèi)酯和二氯甲烷制備的可控聚合物膜來降低鎂的降解速率, 并且在降解過程中保持了鎂的整體力學(xué)性能[18], 進(jìn)而提出了一種新的鎂基合金在裂紋內(nèi)的腐蝕機(jī)理[19]. 也有研究通過化學(xué)沉積的方法研制了SrHPO4涂層, 該涂層具有較慢的腐蝕行為和良好的細(xì)胞活力, 且SrHPO4包被鎂合金離子釋放, 可導(dǎo)致成骨細(xì)胞的增殖和生長, 表明SrHPO4是一種很有前途的鎂合金植入物涂層[20].

用功能高分子涂層對生物醫(yī)用鎂進(jìn)行表面改性是一種有效而簡單地提高耐腐蝕和抗菌性能的方法. 聚氨酯(Polyurethane, PU)是一種廣泛使用的涂層材料, 具有很強(qiáng)的結(jié)構(gòu)可控性和良好的成膜性能[21], 且引入天然絲素蛋白涂層來控制MgZnCa合金的耐蝕性, 并增強(qiáng)其生物相容性[22]. 同時, 也有研究為了延緩鎂合金的降解, 在3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)預(yù)處理的鎂鋅鈣合金表面制備了絲素, 作為天然有機(jī)聚合物涂層[23]. 也有研究在MgNdZnZr合金表面設(shè)計開發(fā)了一種界面結(jié)合強(qiáng)度高的聚乳酸/刷毛復(fù)合多功能雙層涂層, 旨在提高鎂基基體的耐生物腐蝕性能和生物相容性[24], 且絲素包覆的MgZnCa與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有較好的生物相容性, 且可有效提高M(jìn)gZnCa合金支架的成骨性、耐腐蝕性和生物相容性[25].

植入物相關(guān)感染通常由形成生物膜的細(xì)菌引起, 在全關(guān)節(jié)置換術(shù)中存在嚴(yán)重的并發(fā)癥[26]. 開發(fā)適當(dāng)結(jié)合機(jī)械、生物可降解和生物功能特性的骨移植替代品, 促進(jìn)骨形成, 同時防止種植體相關(guān)感染, 仍然是一個巨大的挑戰(zhàn). 快速腐蝕的鎂涂層鈦可能是一種可行的具有抗菌和生物相容性的涂層材料[26]. 有研究設(shè)計并合成了刷毛石/Ag3PO4包覆的MgNdZnZr支架, 包覆的鎂基開孔支架表面呈層次結(jié)構(gòu), Ag3PO4納米粒子均勻分布在微刷狀顆粒的頂部, 作為了一種新的涂層鎂基支架材料候選材料, 該材料具有適當(dāng)?shù)慕到馓匦?、?xì)胞相容性和抗菌活性, 可用于骨組織工程應(yīng)用[27]. 骨間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Mesenchymal Stem Cells, BMSCs)在MgNT表面的增殖速度比在鈦表面的增殖速度快, 微絲延伸量也比在鈦表面的多. MgNT表面成骨相關(guān)基因(、-、、2)和血管生成相關(guān)基因(-2、)mRNA表達(dá)及OCN蛋白表達(dá)均顯著上調(diào). 此外, MgNT表面的ERK1/2信號通路被激活. 結(jié)果表明, MgNT表面通過ERK信號通路增強(qiáng)鈦種植體的成骨活性[28]. 鎂涂層鈦被認(rèn)為是一種具有抗菌性能和低細(xì)胞毒性的有前途的植入材料. 利用快速腐蝕的方法與現(xiàn)有方法的不同, 現(xiàn)有方法一般側(cè)重于減少腐蝕[29]. 同時, 隨著制備工藝的進(jìn)一步優(yōu)化, 多孔鎂有望成為一種有前景的硬質(zhì)替代支架[30], 構(gòu)建納米晶顯微結(jié)構(gòu)是提高生物醫(yī)學(xué)鎂合金生物降解性和力學(xué)性能的理想途徑[31].

4 鎂合金在惡性骨腫瘤中的研究

在臨床實踐中, 骨科假體植入術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是一個非常棘手的問題. 因此, 開發(fā)具有抗腫瘤特性的植入材料是非常必要和有意義的, 但其是否具有抗腫瘤作用的報道甚少. 近年來研究表明, 鋅不僅能促進(jìn)成骨活性, 而且具有良好的抗腫瘤活性. 有研究表明, Mg1Ca0.5Sr6Zn合金有望成為一種很有前景的骨科植入物, 用于骨肉瘤保肢手術(shù), 以避免腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[32]. 骨肉瘤是年輕患者中最常見的癌癥之一, 在所有與癌癥相關(guān)的兒童死亡中占十分之一. 手術(shù)通常會導(dǎo)致被切除組織的骨缺損, 而殘留的癌細(xì)胞可能會保留下來. 可降解鎂合金作為骨科植入物受到越來越多的關(guān)注, 一些研究報道了其潛在的抗腫瘤活性, 發(fā)現(xiàn)人骨肉瘤細(xì)胞(Osteosarcoma, OS)在晶粒細(xì)化合金上表現(xiàn)出較低的存活率和黏附性. 然而, 大多數(shù)研究并沒有考慮到惡性細(xì)胞與周圍基質(zhì)之間復(fù)雜的相互作用[33-35]. 一種新的雙膦酸鹽(BP)負(fù)載微弧氧化(MAO)包覆鎂鍶(Mg-Sr)合金顆?？梢砸种芆S, BP包被的Mg顆粒是一種很有前途的候選應(yīng)用于骨肉瘤治療中腫瘤切除后的缺損修復(fù)植入物[36]. 鎂合金WE43也被認(rèn)為是臨床腫瘤骨科植入物中一個有前景的候選材料, 它可以發(fā)揮機(jī)械穩(wěn)定、生物可吸收、具有局部抗腫瘤活性支架的雙重作用[37].

5 有限元分析對鎂合金植入器械的應(yīng)力及生物力學(xué)性能的研究

傳統(tǒng)的植入器械機(jī)械性能檢測主要通過力學(xué)試驗裝置完成, 而這種方式抽樣時, 對系列產(chǎn)品缺少針對性, 在實際測試中耗時耗力. 隨著有限元計算分析技術(shù)的日益完善和成熟, 通過有限元分析方法能對鎂合金植入器械力學(xué)性能進(jìn)行應(yīng)力分析, 在一定程度上能預(yù)測植入器械的疲勞周期, 體現(xiàn)了有限元分析在輔助與優(yōu)化產(chǎn)品疲勞檢測試驗中的價值. 在建立原材料標(biāo)準(zhǔn)疲勞性能試驗數(shù)據(jù)庫后, 通過有限元對產(chǎn)品進(jìn)行疲勞分析, 可以減少標(biāo)準(zhǔn)試驗次數(shù), 避免大量試驗帶來的人力和物力上的浪費. Geomagic能夠在保證模型仿真度的前提下, 獲得高質(zhì)量的網(wǎng)格劃分, 并且在Mimics中進(jìn)行模型體積恢復(fù), 使模型具有極高的仿真度, 能有效地幫助臨床醫(yī)生了解植入器械的應(yīng)力及生物力學(xué)性能[38-41].

6 問題與展望

近年來, 鎂及其合金似乎有潛力成為具有與骨相似力學(xué)性能的生物可降解金屬材料. 鎂和鎂合金作為組織工程支架已經(jīng)顯示出令人鼓舞的結(jié)果. 雖然有相當(dāng)多的研究鼓勵在生物活性和生物可降解的骨科負(fù)重植入物中使用鎂合金, 但大量的研究仍然是必要的, 以充分評估此類支架在體內(nèi)的長期能力. 鎂作為一種可靠金屬支架的可能性, 需要對體外成骨細(xì)胞附著、增殖、成骨細(xì)胞表型分化、骨基質(zhì)形成、骨貼壁、組織再生等方面進(jìn)行研究. 最后是體內(nèi)骨愈合, 包括引入血管生成. 實際上, 生物可降解金屬支架骨組織工程的應(yīng)用才剛剛起步. 控制體液中鎂的降解率可能是該領(lǐng)域發(fā)展的第一步, 這可能需要通過使用合金元素、鑄造和成形技術(shù)、復(fù)合材料制造和/或表面涂層實現(xiàn). 改良鎂合金可能的細(xì)胞毒性也需要進(jìn)一步的驗證. 為了充分利用鎂合金的生物可降解性、機(jī)械強(qiáng)度和改善的生物功能, 還需要進(jìn)行大量的研究, 以開發(fā)更優(yōu)、更直接、更經(jīng)濟(jì)的改性方法. 此外, 可以考慮采用快速原型法制備多孔支架, 使其具有為細(xì)胞再生和組織生長量身定制的特性. 研究方向還包括了解孔隙度對多孔結(jié)構(gòu)中的細(xì)胞再生和組織愈合的影響, 開發(fā)制備合適的多孔鎂支架的工藝. 可以預(yù)期, 隨著多孔鎂合金制備技術(shù)以及表面涂層制備技術(shù)的不斷進(jìn)步, 最后控制了降解速率, 鎂合金骨植入器械將會越來越多地進(jìn)入臨床試驗與應(yīng)用.

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Clinical application and finite element analysis of biodegradable magnesium alloy orthopedic implants

ZHANG Yanru1,2, LIU Yingying2

( 1.Institute of Orthopedics, Henan Polytechnic University, Jiaozuo 454001, China; 2.School of Medicine, Ningbo University, Ningbo 315211, China )

The establishment and maintenance of mature bone at the bone-device interface are critical to the long-term success of orthopedic implant materials. Magnesium alloys are promising candidate materials for weight-bearing orthopedic implants because of their biodegradability, mechanical similarity to natural bone tissue, osteogenic potential, and non-inhibition of the osteogenic properties of human bone mesenchymal stem cells (hBMSCs). However, the high degradation rate, the risk of implant-related infection and poor mechanical properties pose great challenges to their clinical application. The finite element analysis method can analyze the stress of complex structure, shape, load and mechanical properties of materials, and can effectively help clinicians understand the stress and biomechanical properties of magnesium alloy implanted devices.

biodegradable magnesium alloy; orthopedic implant material; clinical application; finite element analysis

R608

A

1001-5132（2022）01-0001-06

2021?10?27.

寧波大學(xué)學(xué)報（理工版）網(wǎng)址: http://journallg.nbu.edu.cn/

河南省科技攻關(guān)重點項目（201402003）.

張雁儒（1970－）, 男, 河南西華人, 教授, 主要研究方向: 創(chuàng)傷骨科. E-mail: zyr@hpu.edu.cn

（責(zé)任編輯 章踐立）