孕早期先兆流產患者抗滋養(yǎng)層細胞膜抗體、糖類抗原12-5、雌孕激素水平及其對保胎失敗的預測效能▲

韋 卉 李燁華 潘玨蓉 蒙文霞 羅柳華

(柳州市人民醫(yī)院產科，廣西柳州市 545006)

近年來，隨著生活習慣和工作環(huán)境的變化，女性先兆流產的發(fā)生率越來越高[1]。先兆流產多發(fā)生在孕早期，患者以少量陰道出血伴有輕微腰痛或腹痛等為主要表現(xiàn)，如果癥狀加重，極易發(fā)展為自然流產，對患者的身心健康產生嚴重的不良影響[2]。若能及時采取保胎治療，孕早期先兆流產患者則可繼續(xù)妊娠。但有部分患者經保胎治療后仍然難以避免發(fā)生流產，出現(xiàn)不良妊娠結局。目前臨床上尚無十分有效預測先兆流產患者保胎效果的指標，因此，積極探討相關預測指標以指導臨床工作對減少保胎失敗的發(fā)生具有重要意義。

抗滋養(yǎng)層細胞膜抗體(anti-trophoblast antibody，ATA)可對孕婦與胎兒之間的免疫平衡產生影響[3]；糖類抗原12-5(carbohydrate antigen 12-5，CA12-5)是一種糖蛋白，在孕早期其水平升高程度與子宮底蛻膜的破壞程度密切相關[4]；而雌二醇、孕酮分別代表卵巢分泌的雌激素和孕激素。有研究表明，抗滋養(yǎng)層細胞膜抗原IgG類抗體與不明原因早期流產有密切的關系[5]；CA12-5可用于評估先兆流產患者的保胎效果[6]；而雌二醇和孕酮的水平變化與保胎治療效果亦有密切關系[7-8]。這些研究表明上述指標可能對先兆流產患者的保胎效果具有一定的預測作用，而ATA陽性、血清CA12-5、雌孕激素水平聯(lián)合檢測能否提高孕早期先兆流產患者保胎效果的預測效能，尚需進一步探討。本研究探討孕早期先兆流產患者ATA、CA12-5、雌孕激素水平及其對保胎失敗的預測效能，為保胎治療的評估、降低臨床保胎失敗率提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月至2020年6月我院收治的141例孕早期先兆流產患者為觀察組，另選取同期122例孕早期健康孕婦為對照組。納入標準：(1)對照組均為孕檢正常的健康孕婦，觀察組患者符合《婦產科學》中關于先兆流產的診斷標準[9]；(2)兩組孕婦均處于孕早期，孕周≤12周；(3)B超檢查明確為單胎妊娠；(4)自愿參與本研究并已簽署知情同意書。排除標準：(1)宮頸的功能發(fā)育異常；(2)子宮畸形；(3)伴有子宮腺肌癥、卵巢腫瘤等疾病；(4)合并甲亢等嚴重內分泌疾病；(5)有凝血功能障礙；(6)既往有精神系統(tǒng)疾??；(7)不能按時產檢；(8)習慣性流產。觀察組孕婦年齡22～43(26.89±4.12)歲，確診先兆流產時(入組時)孕周為6～12(8.17±1.38)周，其中初產婦78例、經產婦63例，孕前體質指數(shù)為16.12～29.21(25.32±4.12)kg/m2。對照組孕婦年齡21～41(27.68±3.72)歲，入組時孕周為5～12(7.96±0.42)周，其中初產婦65例、經產婦57例，孕前體質指數(shù)為17.28～30.59(26.21±5.09)kg/m2。兩組孕婦的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已通過柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查。

1.2 觀察組患者的保胎治療方法 囑患者注意臥床休息、禁止性生活，合理指導其孕期飲食等事項；給予地屈孕酮(荷蘭蘇威制藥公司，進口藥品注冊證號：H20110211)口服，20 mg/次，2次/d；同時給予維生素E膠囊(吉林省通化博祥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H22021633，5 mg)口服，100 mg/次，2次/d。治療期間，密切關注患者的臨床癥狀、性激素水平變化情況及胎兒發(fā)育情況，保胎失敗則立即停藥，保胎成功者待癥狀消失后，對藥物進行逐漸減量。

1.3 ATA、CA12-5和雌孕激素水平的檢測 于對照組孕婦孕檢當天，于觀察組患者入院第2天，分別抽取對照組孕婦或觀察組患者的清晨空腹靜脈血5 mL，靜置后以3 000 r/min的轉速離心10 min分離血清待檢。采用ELISA檢測血清ATA水平[相關試劑盒購自北京貝爾生物工程有限公司，批號：20185631、20196142；全自動酶聯(lián)免疫分析儀(BIOBASE2000)購自山東博科生物產業(yè)有限公司]，若樣品孔OD值≥陰性對照孔2.1倍，則判斷為ATA陽性。采用化學發(fā)光法檢測血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平，CA12-5定量檢測試劑盒購自上海三抒生物科技有限公司(批號：20180429、20191128)，雌二醇測定試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司(批號：0180534、0191034)，孕酮測定試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司(批號：0180462、0190923)，全自動化學發(fā)光測定儀(邁克IS1200)購自四川邁克生物科技股份有限公司。

1.4 保胎效果的評價標準 (1)保胎失?。褐委熀?，若患者出現(xiàn)腰酸、腹痛等癥狀持續(xù)加重及陰道流血增多，且有妊娠物自陰道排出、妊娠反應消失，并經過B超檢查顯示胚胎發(fā)育停止、胎心搏動異常，則為保胎失敗。(2)保胎成功：患者腰酸、腹痛癥狀逐漸緩解或消失，陰道流血停止，且經B超檢查顯示胚胎繼續(xù)發(fā)育、胎心搏動正常，妊娠可正常進行至孕16周，則為保胎成功。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析ATA陽性及血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平與孕早期先兆流產患者保胎失敗的關系；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價ATA陽性及血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平預測孕早期先兆流產患者保胎失敗的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 觀察組與對照組ATA陽性率和血清CA12-5、雌孕激素水平的比較 觀察組ATA陽性率和血清CA12-5水平均高于對照組，而血清雌二醇、孕酮水平均低于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組ATA陽性率和血清CA12-5、雌孕激素水平的比較

2.2 觀察組患者的保胎效果 觀察組141例孕早期先兆流產患者中，有115例保胎成功(納入保胎成功組)，26例保胎失敗(納入保胎失敗組)，保胎失敗率為18.44%。

2.3 保胎成功組與保胎失敗組臨床資料的比較 保胎成功組與保胎失敗組的年齡、孕周、生產史(初產婦、經產婦)及孕前體質指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。保胎成功組ATA陽性率和血清CA12-5水平均低于保胎失敗組，血清雌二醇和孕酮水平均高于保胎失敗組(均P<0.05)。見表2。

表2 保胎成功組與保胎失敗組臨床資料的比較

2.4 ATA陽性和血清CA12-5、雌孕激素水平與孕早期先兆流產患者保胎失敗的關系 將表2中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量(賦值見表3)，以保胎效果作為因變量(保胎成功=0，保胎失敗=1)進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，ATA陽性、血清CA12-5水平升高是孕早期先兆流產保胎失敗的危險因素，血清雌激素和孕激素水平升高是孕早期先兆流產保胎失敗的保護因素(均P<0.05)。見表4。

表3 變量賦值情況

表4 多因素Logistic回歸分析結果

2.5 ATA陽性和血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平對孕早期先兆流產患者保胎失敗的預測效果 ATA陽性、血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平四者聯(lián)合預測孕早期先兆流產保胎失敗的靈敏度均高于單一指標(χ2=10.884，P=0.001；χ2=9.455，P=0.002；χ2=8.089，P=0.004；χ2=12.381，P<0.001)，曲線下面積(area under the curve,AUC)均大于單一指標(Z=2.742，P=0.009；Z=3.310，P=0.001；Z=1.945，P=0.043；Z=3.785，P<0.001)，四者聯(lián)合預測與單一指標預測的特異度差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.404，P=0.525；χ2=0.173，P=0.677；χ2=0.000，P=1.000；χ2=0.744，P=0.388)，見表5、圖1。

表5 ATA陽性和血清CA12-5、雌孕激素水平對孕早期先兆流產患者保胎失敗的預測效能

圖1 不同指標預測孕早期先兆流產患者保胎失敗的ROC曲線

3 討 論

先兆流產是產科的常見疾病，多發(fā)生于孕早期，其發(fā)病原因較多，除了與遺傳因素有關，還與患者的內分泌情況、生殖器官畸形、周圍環(huán)境、生活飲食習慣和情緒等密切相關。先兆流產的病理過程主要為胚胎絨毛與底蛻膜分離，而分離的胚胎組織極易被機體視為異物，排出體外造成流產，嚴重危害患者的身體健康。若積極采取保胎治療，大多數(shù)患者的預后良好，可繼續(xù)妊娠，但仍然有部分患者經治療后依然保胎失敗，最終導致流產。目前臨床上暫無準確預測保胎失敗的方法，多在不良妊娠結局發(fā)生后依靠影像學檢查等予以判斷[10]。因此，選取合適的指標對孕早期先兆流產患者進行保胎失敗預測，對于臨床指導保胎治療意義重大。

本研究結果顯示，觀察組血清雌二醇、孕酮水平均低于對照組，ATA陽性率和血清CA12-5水平均高于對照組(均P<0.05)，提示與同孕期健康孕婦相比，孕早期先兆流產患者的血清雌孕激素水平降低，而ATA陽性率和血清CA12-5水平升高。相關研究顯示，ATA陽性在某種程度上提示封閉抗體的不足，當封閉抗體不足時，孕婦可在孕早期發(fā)生流產，ATA陽性在有流產征兆的孕婦血清中明顯升高，ATA陽性引起的免疫反應與自然流產密切相關[11-13]。CA12-5是一種糖蛋白，常作為宮頸癌的腫瘤學標志物。相關研究顯示，在孕早期先兆流產發(fā)生的過程中母體血清CA12-5水平升高，其原因是母體蛻膜細胞被破壞，蛻膜細胞與滋養(yǎng)層細胞分離，導致胎盤復合體的CA12-5入血[14]。有研究表明，雌二醇在孕早期主要由卵巢產生，在孕早期能夠反映胚胎的質量，而先兆流產者黃體功能差，因而產生的雌二醇較少[15]。孕酮在孕早期主要由受精卵的黃體和滋養(yǎng)細胞分泌產生，其對子宮的平滑肌細胞通透性有調控作用，對子宮肌纖維有松弛作用，而且還可以降低子宮的敏感性和興奮性，減少甚至抑制子宮收縮，為胎兒的生長發(fā)育提供穩(wěn)定的環(huán)境，先兆流產者受精卵相對不穩(wěn)定，因而分泌的孕酮減少[16]。由此可見，ATA陽性、血清CA12-5水平升高及血清雌二醇、孕酮水平降低與孕早期先兆流產密切相關。

此外，本研究結果還顯示，與保胎成功的孕早期先兆流產患者相比，保胎失敗的孕早期先兆流產患者的血清雌二醇、孕酮水平均低于保胎成功組，而血清CA12-5水平及ATA陽性率均更高(均P<0.05)；且多因素Logistic回歸分析顯示，ATA陽性、血清CA12-5水平升高為孕早期先兆流產患者保胎失敗的危險因素，而血清雌二醇和孕酮水平升高為保護因素(均P<0.05)。這提示ATA陽性及血清CA12-5、雌孕激素的水平變化情況與孕早期先兆流產患者的保胎結局存在一定關系。既往相關研究顯示，ATA陽性率、CA12-5水平越高，保胎失敗的概率越大[17-18]。亦有學者認為，如果雌二醇水平上升迅速則表明胚胎良好發(fā)育，而如果雌二醇水平低下或者停止上升則表明孕期蛻膜反應不佳，卵巢的黃體功能不足，極易導致流產的發(fā)生，該指標對孕早期先兆流產保胎失敗有一定預測作用[19]。此外，有研究顯示，保胎治療期間的孕酮水平對保胎結局也具有預測作用，且先兆流產保胎失敗的患者孕酮降低幅度明顯大于保胎成功的患者[20]。本研究結果與上述研究結果相符。本研究ROC曲線分析結果提示，ATA陽性及血清雌二醇、孕酮、CA12-5水平均對孕早期先兆流產患者保胎失敗有一定的預測作用，但四者單獨預測保胎失敗的靈敏度均不甚理想。因此，我們分析4個指標聯(lián)合預測孕早期先兆流產保胎失敗的效能，結果顯示四者聯(lián)合預測的特異度與單一指標預測相當，但聯(lián)合預測的靈敏度與AUC均高于單一指標預測(均P<0.05)，這可能是由于四者聯(lián)合可相互彌補各自單獨預測的不足，從而減少漏診，因此預測效能更高。

綜上，孕早期先兆流產患者血清雌二醇、孕酮水平降低，而血清CA12-5水平和ATA陽性率升高，且在保胎失敗患者中的變化更為明顯。上述4項指標均與孕早期先兆流產患者的保胎效果相關，均能有效預測孕早期先兆流產患者保胎失敗情況，且四者聯(lián)合預測的效能更高。加強對采用保胎治療的孕早期先兆流產患者進行ATA、CA12-5、雌二醇、孕酮水平監(jiān)控，不僅可以指導臨床保胎治療，而且可避免盲目保胎、浪費醫(yī)療資源。