甘勇，孫丹雄

景洪市第一人民醫(yī)院心血管呼吸內(nèi)科，云南 景洪 666100

靶向治療給晚期肺癌的治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展，對(duì)于行手術(shù)治療的早期肺癌也有一定的輔助治療作用，其中最具代表性的靶向治療是采用表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)對(duì)肺腺癌患者的治療，然而，令人遺憾的是，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥的情況逐漸增多。耐藥的機(jī)制以T790M突變?yōu)橹鳎浯伟–-Met及HER-2擴(kuò)增、PI3K旁路激活等，此外，還有一種少見的情況就是腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。我院近年收治一例表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變的肺腺癌，該患者在肺癌根治術(shù)后給予化療聯(lián)合靶向治療三年，后轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，46歲，無(wú)吸煙史，主因“肺腺癌術(shù)后3年余，咳嗽、咳痰2個(gè)月余”于2021年10月8日入院。2018年9月29日，患者體檢發(fā)現(xiàn)肺部陰影，10月8日于我院就診，10月10日行胸部增強(qiáng)CT示右肺上葉后段見一約4.4 cm×3.5 cm邊界毛糙不規(guī)則軟組織腫塊影，病灶呈分葉狀，其內(nèi)見小片狀壞死灶，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化，鄰近胸膜增厚牽拉，右肺門見腫大淋巴結(jié)影(圖1)；全身骨顯像未見明顯異常；頭顱、腹部、盆腔增強(qiáng)CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。2018年10月15日在全麻下行電視輔助胸腔鏡下右上肺癌根治術(shù)，術(shù)后右上葉肺組織病理示浸潤(rùn)性腺癌(實(shí)體型及腺樣型為主，微乳頭＜5%)，臟層胸膜及支氣管斷端(-)。送檢淋巴結(jié)病理檢查：查見癌轉(zhuǎn)移，分組如下：(第2組淋巴結(jié))2/3，(第4組淋巴結(jié))3/3，(第7組淋巴結(jié))1/5，(第9組淋巴結(jié))0/1，(第10組淋巴結(jié))2/4，(第11組淋巴結(jié))0/1。術(shù)后診斷：右上肺浸潤(rùn)性腺癌(T2aN2M0，Ⅲa期)。肺組織基因檢測(cè)示表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變，其中exon19上的E746-A750del變異豐度為37%，exon21上的L858R變異豐度為1%。2018年11月6日至2019年3月12日給予“培美曲塞+卡鉑”化療4個(gè)周期(期間出現(xiàn)輕度肝損傷)，并規(guī)律口服“吉非替尼1片qd”治療。2019年3月11日復(fù)查胸部CT示右肺術(shù)后改變，縱隔淋巴結(jié)顯示(圖2)。2020年12月因左髖部疼痛于外院住院治療，考慮腫瘤骨轉(zhuǎn)移(具體不詳)，再次予以化療(具體不詳)。2021年2月于外院復(fù)查后考慮吉非替尼耐藥(具體不詳)，改“奧希替尼1片qd”治療。入院前2個(gè)月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳白色黏液痰。1個(gè)月前出現(xiàn)咯血，色鮮紅，每次量約2～3 mL，爬2層樓時(shí)感氣促，休息后癥狀可緩解。2021年10月1日外院胸部CT示“右肺上葉肺門區(qū)見不規(guī)則軟組織密度灶，病灶向右側(cè)支氣管突入；右肺上、下葉見滲出灶、條索灶；右肺中葉顯示不清；左肺多發(fā)細(xì)小結(jié)節(jié)灶，邊界清晰”。為進(jìn)一步診治來(lái)我院。

患者入院后查腫瘤標(biāo)志物示癌胚抗原12.99 ng/mL(參考值：0～5.0 ng/mL)，神 經(jīng)元特 異 性 烯 醇 化酶17.44 ng/mL(參考值0～16.3 ng/mL)，細(xì)胞角蛋白19片段3.37 ng/mL(參考值0～3.3 ng/mL)，糖類抗原199為43.54 U/mL(參考值0～37 U/mL)。2021年10月9日我院胸部增強(qiáng)CT示右肺見大片密度增高影，肺門增大、結(jié)構(gòu)不清，右側(cè)氣管、縱隔輕度右移；雙肺散在小結(jié)節(jié)，直徑約3～8 mm；左肺上葉下舌段少許條索影；雙側(cè)胸膜增厚黏連，右側(cè)胸腔積液表現(xiàn)(圖3)。2021年10月12日行氣管鏡檢查示右主支氣管開口見新生物阻塞管腔，次日在全麻下行硬質(zhì)支氣管鏡檢查，用高頻電刀(圈套器)及氬氣刀反復(fù)于右主及右中間支氣管行切割及熱消融治療，呼吸困難減輕。右主支氣管新生物病理示惡性腫瘤，免疫組化示p40(-)，p63(-)，CK5/6(-)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，CK7(部分+)，Syn(+)，CgA(-)，CD56(部分+)，PCK(+)，Vim(-)，Ki-67(+，約40%)，支持小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，最終診斷：小細(xì)胞肺癌，TxN2M1，Ⅳ期(廣泛期)。2021年10月25日及2021年11月24日予以二線第1周期EP方案(依托鉑苷160 mg d1～3+奈達(dá)鉑130 mg d1，q3w)化療，化療后不良反應(yīng)輕。2021年12月停奧西替尼。2022年1月4日于我院復(fù)查胸部增強(qiáng)CT示右主支氣管狹窄，右肺不張，肺門結(jié)構(gòu)不清；左肺散在數(shù)個(gè)實(shí)性小結(jié)節(jié)，較大者約7 mm×3 mm，左肺代償性肺氣腫，左肺上葉下舌段少許條索影；右側(cè)胸腔積液(圖4)。2022年1月5日在全麻下行硬質(zhì)支氣管鏡檢查，見新生物完全阻塞右主支氣管，行氬氣刀熱消融治療+球囊擴(kuò)張術(shù)后可見右中間及右下葉支氣管。結(jié)合胸部CT和支氣管鏡檢查，考慮化療后病情進(jìn)展，2022年1月7日改“白蛋白結(jié)合型紫杉醇0.3 g d1+卡鉑0.4 g d1”方案化療后出院，出院后再次給予“吉非替尼1片qd”治療。2022年2月2日右主支氣管新生物基因檢測(cè)回報(bào)：exon19上的E746-A750del突變，變異豐度40%。2022年2月23日電話隨訪，患者仍有咳嗽，咳少量泡沫狀痰，咳嗽時(shí)伴有輕微右側(cè)胸悶痛，爬坡、上3層樓時(shí)感氣短，休息后可緩解，無(wú)發(fā)熱、咯血等不適。

2 討論

小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化是指非小細(xì)胞肺癌經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌，是腫瘤進(jìn)化的結(jié)果，主要見于EGFR突變的肺腺癌患者，是非小細(xì)胞肺癌患者重要耐藥機(jī)制之一[1]。為了與原發(fā)性小細(xì)胞肺癌區(qū)分開來(lái)，將其稱為轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌，且視為一種特殊類型的肺癌。2006年美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的ZAKOWSKI等[2]報(bào)道了一例不吸煙的45歲女性肺腺癌患者在接受EGFR-TKI治療和化療后疾病進(jìn)展，再次行肺活檢示小細(xì)胞肺癌，且仍然存在EGFR外顯子19缺失突變，從此轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌逐漸被認(rèn)識(shí)。

隨著報(bào)道的增多，發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化并不限于特定分子亞型的非小細(xì)胞肺癌，例如ROS1突變、ALK融合突變以及EGFR野生型的肺腺癌也可發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，另外也不限于特定的治療，例如肺鱗癌接受免疫治療的患者也可出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化[3-6]。與原發(fā)性相比，轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌患者輕度吸煙和不吸煙的比例更高，年齡更輕[7]。非小細(xì)胞肺癌患者行EGFR-TKI治療后出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間是13～18個(gè)月[8]。非小細(xì)胞肺癌發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化后一般仍有相同的EGFR突變，生物學(xué)行為相似，但EGFR蛋白表達(dá)減少，且對(duì)之前的靶向治療不再敏感，更具侵襲性，疾病進(jìn)展可能更迅速[7]。發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的確切分子機(jī)制目前仍不清楚，研究發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞拷貝數(shù)改變及RB1缺失等與之有關(guān)[8]。轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，鑒于其與原發(fā)性小細(xì)胞肺癌有相似的臨床特征，目前常采用原發(fā)性小細(xì)胞肺癌的化療方案進(jìn)行治療，短期內(nèi)常常有效，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間約3.5個(gè)月，中位生存時(shí)間約10個(gè)月[8]。

國(guó)內(nèi)大型臨床研究顯示，EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌在根治術(shù)后單獨(dú)輔以靶向治療，中位無(wú)病生存期優(yōu)于傳統(tǒng)化療組，具有更高的無(wú)病生存率、更低的毒性和更好的生活質(zhì)量[9]。但EGFR突變的肺腺癌在行根治術(shù)后給予靶向治療，也會(huì)發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。LIU[10]報(bào)道1例38歲無(wú)吸煙史的男性患者，胸部CT示左肺下葉4.5 cm×4.5 cm腫塊，伴左肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大，行肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理示腺癌，EGFR突變(exon21上的L858R)，術(shù)后5個(gè)月病情進(jìn)展，復(fù)查胸部CT示胸膜結(jié)節(jié)，給予厄洛替尼治療18個(gè)月后復(fù)查CT病灶增大增多，行胸膜結(jié)節(jié)活檢示小細(xì)胞肺癌。本例患者為中年女性，不吸煙，外科手術(shù)完整切除右上葉肺腺癌，術(shù)后輔以化療，并長(zhǎng)期給予EGFR-TKI治療，約3年后病情進(jìn)展，行肺活檢發(fā)現(xiàn)病理轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。由此可見，手術(shù)完整切除的非小細(xì)胞肺癌，特別是接受EGFR-TKI治療的患者，也要警惕小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，應(yīng)盡早行肺活檢明確診斷?；颊邚慕邮蹺GFR-TKI治療到發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的間隔時(shí)間約為35個(gè)月，長(zhǎng)于一般的患者，或許與手術(shù)切除病灶有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的可能原因之一是之前的非小細(xì)胞肺癌病灶內(nèi)混有小細(xì)胞肺癌成分[11]，但本例患者為外科手術(shù)完整切除病灶后行病理檢查確診，可基本排除此種情況。雖然患者轉(zhuǎn)化前后的肺組織基因檢測(cè)均有相同的EGFR突變(exon19上的E746-A750del)，但轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌后行靶向治療效果并不理想。

很多病例報(bào)道均顯示，患者在發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化后血神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和胃泌素釋放肽前體(ProGRP)水平明顯升高，有學(xué)者認(rèn)為這兩個(gè)標(biāo)志物可以早期預(yù)測(cè)肺腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，在侵入性活檢前常規(guī)檢測(cè)血清中NSE和pro GRP水平對(duì)轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌的早期診斷是必要的，然而該方法的靈敏度和準(zhǔn)確性還需要進(jìn)一步研究[12-13]。本文報(bào)道的病例未測(cè)ProGRP，但NSE僅輕微升高，與陳澄等[14]的報(bào)道一致，提示NSE的預(yù)測(cè)價(jià)值有待更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)EGFR-TKI治療反應(yīng)差和腫瘤快速進(jìn)展對(duì)轉(zhuǎn)化小細(xì)胞肺癌也具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但這些結(jié)論僅基于案例觀察，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估其可靠性[15]。有研究發(fā)現(xiàn)TP53、RB1和PIK3CA突變的等位基因比例在組織學(xué)轉(zhuǎn)化之前和轉(zhuǎn)化期間迅速增加，提示它們?cè)谛〖?xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化中具有預(yù)測(cè)作用[16]。全基因組加倍(whole genome doubling，WGD)是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的常見事件，也是轉(zhuǎn)化小細(xì)胞肺癌的潛在早期預(yù)測(cè)因子[15]。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，特別是接受EGFR-TKI治療的患者，應(yīng)警惕小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。