朱國棟 介評

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成為包括透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）在內(nèi)的多種不同腫瘤的新型治療策略。但是，這類藥物僅對病理類型為ccRCC 的腎癌患者有效，而且有時很難對療效進(jìn)行預(yù)測。為解決這一問題，有必要對預(yù)測ICIs 療效的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行篩選及評估。另外，前期研究發(fā)現(xiàn)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADPribose polymerase，PARP）與DNA 損傷的發(fā)生有關(guān)，已成為多種癌癥重要治療靶點。最近的一些研究認(rèn)為，PARP 的缺失可通過抑制DNA 損傷修復(fù)，進(jìn)而改變腫瘤的免疫微環(huán)境，最終增加癌細(xì)胞對ICIs 治療的應(yīng)答效果。在上述研究的基礎(chǔ)上，近期發(fā)表于Eur Urol 上的論文[HAGIWARA M,FUSHIMI A,MATSUMOTO K,et al. The Significance of PARP1 as a biomarker for predicting the response to PD-1 blockade in patients with PBRM1-mutated clear cell renal cell carcinoma. Eur Urol,2022, 81(2):145-148.]作者采用RNA 測序技術(shù)對311 例參與PD-1 抑制劑前瞻性臨床試驗（包括CheckMate 009、CheckMate 010 以 及CheckMate 025 試驗）的晚期ccRCC 患者腫瘤組織中PARP1的表達(dá)及臨床意義進(jìn)行了研究，探索了ccRCC 患者PARP1 表達(dá)量與臨床預(yù)后之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，接受納武單抗治療的ccRCC 患者中（n=181），PARP1 低表達(dá)組患者的總生存期（overall survival，OS）顯著高于 PARP1 高表達(dá)組（P=0.006），PARP1 表達(dá)量與患者的OS 顯著相關(guān)（風(fēng)險比=1.7，P=0.007)。而接受依維莫司治療的ccRCC 患者中（n=130），PARP1 的表達(dá)水平與患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）（P=0.9）或OS（P=0.38）均 無 統(tǒng) 計 學(xué) 差異。進(jìn)一步的亞組分析提示，攜帶PBRM1 基因突變的ccRCC 患者中，PARP1 低表達(dá)組患者的PFS（P=0.016）和OS（P=0.004）顯著更長。此外，在接受納武單抗治療且攜帶PBRM1 突變的ccRCC患者中，PARP1 表達(dá)量與患者的PFS（風(fēng)險比=2.6，P=0.007）和OS（風(fēng)險比=3.5，P=0.016）亦顯著相關(guān)。因此本研究認(rèn)為，PARP1 可作為預(yù)測攜帶PBRM1 突變的ccRCC 患者對免疫檢查點抑制劑治療效果及患者預(yù)后評估的重要生物學(xué)標(biāo)志物。

點評：PBRM1 基因突變是一種存在于包括ccRCC 在內(nèi)的多種癌癥中的常見有害基因突變。PBRM1 基因表達(dá)與細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的活性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，PBRM1 基因突變與腫瘤對ICIs 治療的應(yīng)答效率高、患者預(yù)后更好有關(guān)。PBRM1 缺陷類似于PARP 缺失，兩者都與DNA 損傷累積有關(guān)。本文作者對攜帶PBRM1 基因突變的ccRCC 患者腫瘤組織中PARP 的表達(dá)水平與患者對ICIs 療效之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶PBRM1基因突變的ccRCC 患者PARP1 的表達(dá)水平與接受納武單抗治療患者的PFS 及OS 均呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。眾所周知，癌癥患者對ICIs 的療效與腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)密切相關(guān)，治療的關(guān)鍵在于選擇那些具備良好免疫應(yīng)答腫瘤微環(huán)境的患者，或者將無免疫應(yīng)答的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂忻庖邞?yīng)答的微環(huán)境。本文作者發(fā)現(xiàn)，PARP 缺陷會導(dǎo)致DNA 損傷積累，這種無法修復(fù)的DNA 損傷會通過一系列復(fù)雜的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)而改變腫瘤的免疫微環(huán)境，從而促使腫瘤組織對ICIs 產(chǎn)生良好的療效。基于這些認(rèn)識，學(xué)者們又提出可采用PARP 抑制劑（PARP inhibitor, PARPi）與ICI 進(jìn)行聯(lián)合治療，目前已有包括腎細(xì)胞癌（No. NCT03741426，NCT04068831）在內(nèi)的多項這樣的聯(lián)合研究正在進(jìn)行中，我們也期待能獲得更多新的研究成果?？傊?，本文利用晚期腎癌ICIs 治療的前瞻性臨床研究相關(guān)數(shù)據(jù)并結(jié)合基因組及轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)PARP1 可作為一項重要的生物學(xué)標(biāo)志物，用于預(yù)測攜帶PBRM1 基因突變的ccRCC 患者對ICIs 治療的有效性；另外，本研究還提出對于晚期腎細(xì)胞癌患者，可采取PARPi 聯(lián)合ICIs 進(jìn)行治療，并推測攜帶PBRM1 基因突變的ccRCC 患者可能是這種聯(lián)合治療的最佳獲益人群。本文的主要不足在于所有的基因組及轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析數(shù)據(jù)僅來自于一個單獨的患者隊列人群，因此需要對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行必要的免疫組織化學(xué)分析及鑒定，另外，將來有必要擴(kuò)充其他患者隊列人群，以對本研究的相關(guān)結(jié)果進(jìn)行檢驗。