李善語 張睿 徐佳 康慶林

先天性上尺橈關(guān)節(jié)融合（CRUS）是一種罕見的胚胎期骨分化障礙導(dǎo)致的前臂畸形,患肢肘關(guān)節(jié)X 線片顯示上尺橈關(guān)節(jié)骨性融合。該病可導(dǎo)致前臂旋轉(zhuǎn)受限，同時妨礙手部精細(xì)動作的完成，嚴(yán)重影響患者的日常生活[1-7]。

盡管第一例CRUS 早在1793 年就已被報道，但由于該病較為罕見，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，有關(guān)其診治策略的報道也以個案和系列病例研究為主，缺乏明確的診療指南[8-10]。本文擬回顧近年來CRUS 發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，并總結(jié)國內(nèi)外CRUS的診治經(jīng)驗。

1 遺傳學(xué)與發(fā)病機(jī)制

患兒通常在2～5 歲時被首次診斷為CRUS，但融合骨塊在患兒出生前已經(jīng)形成[5,7]。曾有學(xué)者報道，CRUS 存在常染色體顯性遺傳特性，其外顯率為20%。然而，一項新近的針對非綜合征性CRUS（nsCRUS）的研究認(rèn)為，該病的遺傳特性尚不明確[3,11]。CRUS 患者常伴隨多種骨代謝綜合征，如Poland 綜合征、Holt-Oram 綜合征等，這提示患者骨代謝相關(guān)通路存在缺陷[5,7,12]。近年來，針對骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等信號通路的全外顯子測序（WES）研究正逐步揭示CRUS 的發(fā)病機(jī)制。

胚胎第6 周時，肘關(guān)節(jié)周圍軟骨的分化能夠分隔肱骨、尺骨和橈骨，但錯誤的分隔可于胚胎第7 周造成永久性的上尺橈組織橋接，并最終成為骨性或軟骨性連接[5]。Suzuki 等[10]利用WES 對1例CRUS 患者進(jìn)行研究，證實其鋅指基質(zhì)蛋白2 型（ZMAT2）基因存在從頭合成錯義突變。在斑馬魚胚胎模型中，敲低ZMAT2 基因可導(dǎo)致斑馬魚胚胎背側(cè)化發(fā)育和胸鰭短小畸形，而在敲除ZMAT2 的斑馬魚胚胎中過表達(dá)野生型ZMAT2 RNA 和bmp2bRNA 則可完全或部分改善畸形，但過表達(dá)突變型ZMAT2 RNA 則不能改善上述畸形，提示ZMAT2 基因可通過促進(jìn)BMP 信號通路維持動物胚胎前肢的正常發(fā)育。SMAD6 是一類轉(zhuǎn)錄因子，能夠通過競爭結(jié)合受體、促進(jìn)受體降解和抑制其他轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體功能來抑制BMP 信號通路。Yang 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，部分nsCRUS 患者存在SMAD6 基因的無功能突變，這表明不受抑制的BMP 信號通路不能維持上尺橈關(guān)節(jié)的正常發(fā)育。因此，上游信號改變導(dǎo)致BMP 信號通路異常激活或抑制可能與CRUS 發(fā)病有關(guān)。然而，CRUS 并不都是在患者雙上肢發(fā)生，這提示單側(cè)CRUS 患者的發(fā)病機(jī)制可能與其他信號通路受到調(diào)控有關(guān)，未來可針對易感基因的修飾以及與其相互作用的蛋白進(jìn)一步展開研究。

2 診斷與分型

CRUS 一般可表現(xiàn)為前臂不同程度的旋轉(zhuǎn)受限和鄰近關(guān)節(jié)代償性的活動度增加[3,13-14]。然而，受前臂旋轉(zhuǎn)固定位置、肱橈關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、患者年齡和伴隨綜合征等因素影響，部分CRUS 患者可呈現(xiàn)不典型表現(xiàn)。前臂固定于中立位或輕度旋前位的單側(cè)nsCRUS 患者鄰近關(guān)節(jié)的代償活動有時會掩蓋癥狀，可能造成誤診或漏診。

X 線檢查顯示上尺橈關(guān)節(jié)骨性融合即可明確診斷，有些患者可伴有橈骨干彎曲度增加、橈骨頭畸形和脫位以及尺骨遠(yuǎn)端半脫位[7,13，15]。近年來，對綜合征性CRUS 患者亦可采用序列比較基因雜交（aCGH）技術(shù)聯(lián)合單核苷酸多態(tài)性（SNP）分析進(jìn)行基因診斷[12]。

根據(jù)CRUS 是否存在骨性融合及橈骨頭的位置不同，目前采用的Cleary-Omer 分型可將CRUS分為以下類型：①Ⅰ型，為融合區(qū)無骨性連接，可有軟骨連接，橈骨頭正常；②Ⅱ型，為融合區(qū)存在骨性連接，橈骨頭正常；③Ⅲ型，為融合區(qū)存在骨性連接，橈骨頭發(fā)育不全伴后脫位；④Ⅳ型，為融合區(qū)存在骨性連接，橈骨頭呈“蘑菇形”伴前脫位[3]。其中，以Ⅲ型CRUS 最為多見。目前尚無研究證實，該分型與前臂畸形程度、功能和治療方案選擇存在相關(guān)性[7]。

3 治療

3.1 非手術(shù)治療

期待療法和功能訓(xùn)練是CRUS 最常用的非手術(shù)治療方案，尤其適合于僅單側(cè)受累、前臂中立位或輕度旋前位固定、不伴或伴有輕度功能障礙的患者。Kepenek-Varol 等[9]報道，1 例拒絕手術(shù)治療的雙側(cè)CRUS 患者在完成10 周的上肢活動、負(fù)重功能訓(xùn)練和穩(wěn)定性訓(xùn)練后雙手精細(xì)活動得到明顯改善。

3.2 手術(shù)治療

隨著對上尺橈關(guān)節(jié)認(rèn)識的深入和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，CRUS 的手術(shù)治療手段不斷改進(jìn)。根據(jù)能否恢復(fù)上尺橈關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)功能，現(xiàn)有的手術(shù)方案可分為兩大類：分離融合區(qū)重建術(shù)和旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)。盡管術(shù)后患肢功能有所改善，但手術(shù)效果仍不能令人滿意，甚至可出現(xiàn)骨筋膜室綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，術(shù)前明確CRUS 的手術(shù)指征十分必要。

3.2.1 手術(shù)指征

CRUS 的手術(shù)指征尚未達(dá)成共識。有研究指出，前臂旋前位固定超過60°的患者需要接受手術(shù)治療[2]。三維運動分析研究也證實，前臂旋前位固定超過60°時，患者日?；顒用黠@受限[13]。Cleary 等[3]對CRUS 患者進(jìn)行上肢功能評分，結(jié)果顯示96%的患者上肢功能僅輕度受限，提示上肢功能與前臂畸形固定的角度不存在相關(guān)性。同時，鄰近關(guān)節(jié)的代償作用僅能部分改善前臂旋前的受限情況，而不能彌補(bǔ)旋后范圍的缺失。該結(jié)果提示，以重建前臂旋轉(zhuǎn)功能為目的的手術(shù)指征應(yīng)基于患肢功能障礙的程度而非前臂旋轉(zhuǎn)固定的角度，并綜合考慮患者的手術(shù)意愿和預(yù)期以及其他醫(yī)學(xué)人文因素[16]。

3.2.2 分離融合區(qū)重建術(shù)

理論上，分離上尺橈關(guān)節(jié)融合區(qū)并重建旋轉(zhuǎn)功能是最理想的術(shù)式。但早期文獻(xiàn)報道，該類手術(shù)因不能阻止術(shù)后分離區(qū)再融合而未得到廣泛認(rèn)可[17]。在分離融合區(qū)的基礎(chǔ)上，Kanaya 等[18]增加了橈骨近端截骨復(fù)位橈骨頭、重建上尺橈關(guān)節(jié)周圍軟組織和游離移植上臂復(fù)合軟組織填充融合區(qū)等方法，可使除Cleary-Omer Ⅲ型外的CRUS 患者前臂旋轉(zhuǎn)功能獲得明顯改善，此即為Kanaya 術(shù)。Sakamoto 等[19]對Kanaya 術(shù)進(jìn)行改良，將橈骨截骨位置改為橈骨中段，采用該方法治療2 例Cleary-Omer Ⅲ型CRUS 患者，術(shù)后前臂旋轉(zhuǎn)范圍均可達(dá)80°，長期隨訪結(jié)果顯示療效較好，且無并發(fā)癥發(fā)生。Tsumura 等[20]對Cleary-Omer Ⅲ型CRUS 患者的前臂畸形行計算機(jī)斷層掃描（CT）三維重建，為不同患者定制橈骨截骨導(dǎo)板，對截骨后前臂旋后仍受限的患者則加行尺骨旋轉(zhuǎn)截骨和肱二頭肌腱轉(zhuǎn)位，并利用骨間后動脈穿支筋膜瓣填充分離的融合區(qū)。該技術(shù)可避免顯微操作，使Kanaya 術(shù)更精準(zhǔn)、簡便。盡管該技術(shù)不能重建尺骨橈切跡，容易引起橈骨頭習(xí)慣性脫位，但術(shù)后患者前臂旋后可達(dá)60°。然而，長期隨訪也發(fā)現(xiàn)，Kanaya 術(shù)后10 年患肢前臂旋后范圍有平均16°的縮減，其原因可能是骨間膜與上尺橈關(guān)節(jié)周圍軟組織攣縮、橈骨頭增生引起的前臂旋轉(zhuǎn)卡壓或旋后肌群失用萎縮[21]。

3.2.3 旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)

旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)約占所有CRUS 手術(shù)治療的90%。該類手術(shù)通過前臂截骨矯正旋轉(zhuǎn)畸形，并使用石膏、克氏針、髓內(nèi)釘和鋼板等不同方法將前臂固定于功能位，以改善前臂功能。

早期文獻(xiàn)報道，融合區(qū)截骨會因CRUS 本身軟組織攣縮和術(shù)中軟組織廣泛剝離而導(dǎo)致患肢術(shù)后出現(xiàn)骨筋膜室綜合征、神經(jīng)血管危象和骨不連[7]。近年來，為避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，學(xué)者們對旋轉(zhuǎn)截骨平面的選擇不斷進(jìn)行改進(jìn)。Shingade 等[22]對36 例平均旋前56.3°的CRUS 患者在距融合區(qū)1 cm 處行尺骨截骨、在遠(yuǎn)端骨干-干骺端移行區(qū)行橈骨截骨，并在旋后20°～30°范圍內(nèi)以長臂石膏管固定5～9 周，術(shù)后隨訪時基本達(dá)到預(yù)期功能位，其Jebsen-Taylor 手功能測試評分明顯改善。Bishay[23]在此基礎(chǔ)上加用髓內(nèi)針與石膏聯(lián)合固定前臂，發(fā)現(xiàn)14 例患肢均達(dá)到預(yù)期固定角度，功能顯著改善。Hwang 等[24]比較在術(shù)中加用髓內(nèi)釘固定尺骨與單純石膏管型固定治療CRUS 的療效，發(fā)現(xiàn)兩種方式在前臂旋轉(zhuǎn)角度改善、肘關(guān)節(jié)功能評分等方面均無顯著差異。Satake 等[25]治療CRUS 時僅在旋前圓肌止點處行橈骨截骨以矯正前臂旋前畸形，并通過腕關(guān)節(jié)代償使手掌旋后90°位后用石膏管型固定，長期隨訪結(jié)果顯示前臂平均固定角度可由術(shù)前51.3°改善至術(shù)后4°，且無神經(jīng)血管并發(fā)癥發(fā)生。

目前對CRUS 患者行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)后前臂最佳固定角度存在爭議。早期學(xué)者認(rèn)為，對雙側(cè)CRUS行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)后，慣用手前臂應(yīng)固定于30°～45°旋前位，非慣用手前臂則應(yīng)固定于20°～35°旋后位；對單側(cè)CRUS 行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)后，患側(cè)前臂應(yīng)固定于10°～20°旋后位，以形成雙上肢活動范圍的優(yōu)勢互補(bǔ)[1]。另有研究認(rèn)為，慣用手前臂應(yīng)固定于0°～20°旋前位，非慣用手前臂則應(yīng)固定于0°～20°旋后位[23]。Pei 等[26]提出，雙側(cè)CRUS 行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)治療時，前臂均應(yīng)固定于旋后0°～20°，旋后位則應(yīng)滿足使用鍵盤、端碗、觸摸頭部后方和洗漱等日?；顒印?/p>

橈骨旋前角（RPA）是指在屈肘70°～90°狀態(tài)下攝前臂正位X 線片時尺、橈骨干所在直線成的最大夾角。Liu 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CRUS 患者的RPA與融合骨塊的縱向長度呈正相關(guān)，對RPA 較大的患者行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)比Kanaya 術(shù)獲益更大，因為這些患者橈骨弓的病理性彎曲不易被截骨糾正。

3.2.4 Ilizarov 技術(shù)

對前臂旋轉(zhuǎn)畸形角度過大的CRUS 患者，應(yīng)用Ilizarov 技術(shù)逐步矯正可有效避免過度牽拉引起的急性神經(jīng)血管損傷[6,27]。同時，使用外固定支架能夠避免術(shù)中暴露和牽拉導(dǎo)致血管神經(jīng)損傷的風(fēng)險，保護(hù)了軟組織的完整性，更加安全和微創(chuàng)，且可根據(jù)患者自身習(xí)慣選擇合適的前臂固定位置[4,28]。然而，除非手術(shù)切除融合區(qū)，脫位的橈骨頭無法復(fù)位。Bolano[4]首次報道1 例前臂旋前150°行融合區(qū)截骨聯(lián)合Ilizarov 技術(shù)矯正旋轉(zhuǎn)畸形的CRUS 患者，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后功能恢復(fù)良好，僅發(fā)生暫時的釘?shù)栏腥?。此后，Rubin 等[28]對4 例前臂旋前超過90°的Cleary-Omer Ⅲ型CRUS 患者行Ilizarov 外固定術(shù)與融合區(qū)截骨術(shù)，前臂旋轉(zhuǎn)畸形平均矯正115°，其中2 例患者由于首次矯正角度過大，出現(xiàn)神經(jīng)失用，恢復(fù)至初始前臂角度隨即好轉(zhuǎn)。

3.2.5 橈骨頭切除

Cleary-Omer Ⅳ型CRUS 患者的橈骨頭可因長期前脫位而失去肱骨小頭的限制，從而發(fā)生異形生長，最終導(dǎo)致晚發(fā)的肱橈關(guān)節(jié)交鎖和肘關(guān)節(jié)屈曲受限，為改善上述功能，橈骨頭切除或置換不可 避 免[29-30]。VanHeest 等[29]對4 例Cleary-Omer Ⅳ型CRUS 患者行期待療法，患者平均在治療7.3 年后出現(xiàn)肘關(guān)節(jié)活動受限，最終通過切除畸形的橈骨頭解除其機(jī)械遮擋并改善其肘關(guān)節(jié)功能。融合區(qū)的存在保證了切除橈骨頭后前臂的穩(wěn)定性。也有研究認(rèn)為，對有橈骨頭脫位的成年CRUS 患者，需要切除橈骨頭和融合區(qū)橈骨干，并用闊筋膜張肌游離移植物填充橈骨頭的空缺，但該方法的療效有待進(jìn)一步研究證實[31]。

4 結(jié)語

CRUS 是一種罕見的前臂胚胎發(fā)育畸形，前臂固定、旋轉(zhuǎn)受限可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。CRUS 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)有證據(jù)表明可能與BMP 信號通路的上游信號異常有關(guān)。迄今為止，CRUS 的手術(shù)指征仍存爭議，須綜合考慮患肢功能受限程度、畸形程度、患者年齡和手術(shù)預(yù)期等因素做出判斷。常用的手術(shù)方式包括分離融合區(qū)重建術(shù)、旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)和Ilizarov 技術(shù)等，各有利弊。隨著篩檢手段的進(jìn)步和手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，CRUS 的早期診斷與治療效果將會逐步改善。