針對復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤新藥
——Tafasitamab

陳 燁，代洪爽，王 銘，王小涵，張薺芳，何梓煊，崔永生

(1.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036；2.沈陽城市學(xué)院 商學(xué)院，遼寧 沈陽 110112)

0 引言

Tafasitamab是一種Fc增強(qiáng)的人源性單克隆抗體，它以CD19為靶點(diǎn)，對自然殺傷細(xì)胞(NK)介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞具有抗體依賴性吞噬作用(ADCP)、抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和直接細(xì)胞毒性[1].免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺可以抗癌細(xì)胞增殖和抗血管生成，并且能增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性.

復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(r/r DLBCL)是成年人中最常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)[2]，其主要特征是淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、骨髓或其他器官中的惡性B細(xì)胞迅速增長[3].在美國，每年大約有1萬名患者被診斷為r/r DLBCL[4].r/r DLBCL的患者在一線治療后的預(yù)后效果很差[5]，大多數(shù)患者由于年齡和并發(fā)癥等原因不能進(jìn)行自體干細(xì)胞移植(ASCT)，但是通過與B細(xì)胞惡性腫瘤表面的CD19抗原結(jié)合，能很好地改善預(yù)后效果[6].CD19是一種在B細(xì)胞表面表達(dá)的抗原，它可以增強(qiáng)B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)，常作為多種B細(xì)胞惡性腫瘤治療突破口.

1 臨床藥理毒理學(xué)

1.1 作用機(jī)制

Tafasitamab是一種具有特異性的工程Fc變異區(qū)域的抗體，可以增強(qiáng)免疫效應(yīng)功能，例如ADCC.免疫效應(yīng)功能包括自然殺傷細(xì)胞激活、細(xì)胞毒性物質(zhì)和炎癥介質(zhì)的釋放[7].Tafasitamab是一種可以將S239D和I3332E突變整合到人源性抗原CD19免疫球蛋白的Fc區(qū)域的單克隆抗體[8].S239D/I3332E組合顯示，當(dāng)存在多重靶點(diǎn)的時候，Tafasitamab對FcγRⅢa受體的臨床前親和力增強(qiáng).Tafasitamab在小鼠異種移植模型中，除了具有增強(qiáng)ADCP和抗增殖活性的作用外，也對幾種淋巴瘤和白血病細(xì)胞系的ADCC高度增強(qiáng).通過對慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的進(jìn)一步研究，研究者們揭示了NK細(xì)胞作為免疫效應(yīng)物的重要性[1].與阿倫珠單克隆抗體、利妥昔單克隆抗體和奧法木單克隆抗體相比，Tafasitamab對NK細(xì)胞具有重要作用.

1.2 藥效學(xué)研究

Tafasitamab與B細(xì)胞表面抗原CD19結(jié)合，然后通過ADCC和ADCP作用介導(dǎo)B細(xì)胞裂解.與抗原CD19 IgG1類似物相比，Tafasitamab體外ADCC作用增強(qiáng)了100～1 000倍，但ADCC效果與細(xì)胞表面CD19數(shù)量無關(guān).與IgG1類似物相比，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞也出現(xiàn)ADCC增強(qiáng).在巨噬細(xì)胞中，Tafasitamab比IgG1類似物的體外ADCP高10倍.

在Tafasitamab的Ⅰ期研究中，27名r/r CLL/SLL患者的數(shù)據(jù)表明，Tafasitamab不會導(dǎo)致CLL細(xì)胞上CD19表達(dá)的缺失.在最后一次服用Tafasitamab的84 d后，CD19的中位表達(dá)量為109%(范圍為71%～166%).在淋巴瘤細(xì)胞系和自體淋巴瘤細(xì)胞中，服用來那度胺后可使Tafasitamab對腫瘤細(xì)胞的抑制性增強(qiáng)3～5倍[9]

1.3 藥動學(xué)研究

Tafasitamab的平均半衰期約為16 d，患者的血藥濃度在40～50 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時的平均最大血藥濃度(cmax)為500 μg/mL[10].基于這些數(shù)據(jù)的藥動學(xué)模型顯示，每周給藥150 μg/mL，血藥濃度將維持在谷水平150 μg/mL[3]，只有1/92(1%)的患者在治療期間檢測到抗藥物抗體，這表明Tafasitamab的免疫原性非常低[11].

2 臨床研究

2.1 復(fù)發(fā)性或難治性DLBCL

在2016年進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期L-MIND(NCT02399085)研究中[12]，科研人員從10個國家的35個醫(yī)院招募了81名r/r DLBCL患者[13].患者在12個周期(每個周期為28 d)內(nèi)進(jìn)行口服25 mg/d來那度胺和靜脈注射12 mg/kg Tafasitamab的聯(lián)合治療，然后接受Tafasitamab單藥治療[14].

截至到2018年11月30日，在接受聯(lián)合治療的81名r/r DLBCL患者中，其中80名患者接受了Tafasitamab和來那度胺的聯(lián)合治療(1名僅接受Tafasitamab的治患者被排除在活性分析之外).患者中位年齡為71歲(范圍：41至86歲)；55%為男性，所有患者都曾接受過以CD20為靶點(diǎn)藥物的治療[12].治療包括聯(lián)合使用Tafasitamab和來那度胺12個周期(28 d/周期)，然后使用Tafasitamab治療，直到疾病穩(wěn)定.Tafasitamab靜脈注射劑量為12 mg/kg，約2 h[15].研究結(jié)果顯示，客觀緩解率(ORR)為58.8%(n=47/80)，完全響應(yīng)為41.3%(n=33/80)，部分響應(yīng)為17.5%(n=14/80).反應(yīng)期中位數(shù)(MDOR)為34.6月(95% CI：26.1-NR).中位總生存期(MOS)為31.6月(95% IC：18.3-NR)，中位隨訪期為31.8月.中位無進(jìn)展生存期(MPFS)為16.2月(95% CI：6.3-NR)，中位隨訪期為22.6月[16].

在先前r/r DLBCL患者中的研究顯示，使用CAR-t細(xì)胞治療的客觀反應(yīng)率為52%～82%，但89%～95%的患者會出現(xiàn)3級及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)[17]，來那度胺單藥治療的客觀反應(yīng)比例為28%[18].而Tafasitamab和來那度胺聯(lián)合治療使60%的患者產(chǎn)生整體客觀反應(yīng)，43%的患者產(chǎn)生完全反應(yīng)[19].

2.2 復(fù)發(fā)性或難治性CLL

在2016年研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期、兩隊(duì)列、開放標(biāo)簽、多中心研究(NCT02639910)[20]，來評估 Tafasitamab 與 Idelalisib 或與 Venetoclax 在成人復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細(xì)胞性白血病(r/r CLL/SLL)患者中的安全性和初步療效[21].截止到2018年11月9日，A組共有11名患者，ORR(客觀緩解率)為90.9%(完全緩解率(CR)=9.1%，部分緩解率(PR)=81.8%)，11名患者的病情均得到了控制，8名患者出現(xiàn)輕微后遺癥，其中1名患者在第14個周期時輕微后遺癥消失[22].B組有13名患者，觀察時間中位數(shù)為4.6月，都接受至少1個劑量Tafasitamab的治療.11名患者參與Tafasitamab和Venetoclax的聯(lián)合治療.其中10名患者進(jìn)行了為期5周的聯(lián)合治療，達(dá)到每日全劑量的Venetoclax，1名患者隨后接受了Acalabrutinib治療.先前治療組的中位數(shù)為3個(范圍為1～4)，13名患者都進(jìn)行BTKi治療[20].2名患者(15%)因在Tafasitamab單藥治療期間出現(xiàn)的輸注相關(guān)反應(yīng)而終止參與研究.1名患者(8%)因撤回知情同意書而停止參與研究.3名停用的患者未接受反應(yīng)評估.10名患者正在進(jìn)行治療，其中有1名患者出現(xiàn)C4D1基線后腫瘤反應(yīng)評估[23].

研究顯示，Tafasitamab與Venetoclax或Acalabrutinib聯(lián)合治療的安全性和耐受性普遍在r/r CLL患者可接受的范圍內(nèi)，并表現(xiàn)出了不錯的抗腫瘤活性[24]，Tafasitamab聯(lián)合治療r/r CLL是一項(xiàng)值得進(jìn)行的研究.

2.3 復(fù)發(fā)性或難治性NHL

為了評估Tafasitamab對復(fù)發(fā)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的安全性和治療效果，有研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了Ⅱa期臨床研究(NCT01685008).治療方法為靜脈注射12 mg/kg Tafasitamab，時間持續(xù)8周[10].共有92名患者接受試驗(yàn)：r/r DLBCL(n=35)、濾泡性淋巴瘤(FL；n=34)、惰性非霍爾淋巴瘤(iNHL；n=11)和套細(xì)胞瘤(MCL；n=12).r/r DLBCL的持續(xù)應(yīng)答中位時間為20.1月，濾泡性淋巴瘤的中位緩解持續(xù)時間為24月.r/r DLBCL和FL的中位無進(jìn)展生存期分別為2.7月(95% CI：2.1～13.2月)和6.6月(95%CI：5.3～20.5月)[10].r/r DLBCL和FL在12月時的無進(jìn)展生存期比率分別為34.3%和39.2%.在利妥昔單抗難治性和非難治性患者中也觀察到類似的無進(jìn)展生存期[25].研究人員在5/9的r/r DLBCL、4/9的FL和2/3的iNHL患者中持續(xù)治療了12月[25].9名患者的治療正在進(jìn)行(其中5名超過26月)[26].利妥昔單抗難治性疾病患者與非難治性疾病患者表現(xiàn)出相似的反應(yīng)率和無進(jìn)展生存時間[10].常見的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)(12%)和中性粒細(xì)胞減少癥(12%).1名患者經(jīng)歷了4級輸注相關(guān)反應(yīng)，8名患者(9%)經(jīng)歷3或4級中性粒細(xì)胞減少癥，但目前并沒有與治療相關(guān)的死亡報告[10].

3 不良反應(yīng)概況

3.1 輸注相關(guān)反應(yīng)

Tafasitamab可引起輸注相關(guān)反應(yīng)，在L-MIND中，81名患者中有6%出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)，80%的輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生在第1或第2周期[12].反應(yīng)癥狀包括寒顫、潮紅、呼吸困難和高血壓，這些不良反應(yīng)可通過暫時中斷輸注或支持性藥物治療得到控制.需要注意的是，應(yīng)在開始靜脈滴注前給患者服用預(yù)用藥物，輸液時要監(jiān)護(hù)病人，并根據(jù)輸注相關(guān)反應(yīng)的嚴(yán)重程度，中斷或中止Tafasitamab的靜脈注射治療.

3.2 骨髓抑制

Tafasitamab可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制[27]，包括中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血[28].在L-MIND中，25%的患者出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少癥；25%的患者出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少癥，其中3.7%的患者因中性粒細(xì)胞減少癥停止治療[12].

3.3 感染

患者在接受Tafasitamab的治療期間和最后一次給藥后發(fā)生了包括機(jī)會性感染的致命感染.在L-MIND中[29]，81名患者中有73%出現(xiàn)了感染，常見的感染是呼吸道感染(24%)、泌尿道感染(17%)、支氣管炎(16%)、鼻咽炎(10%)和肺炎(10%).在81名患者中有30%發(fā)生3級以上感染，常見的3級及以上級別的感染是肺炎(7%)，有2.5%的患者在出現(xiàn)了感染癥狀后死亡.

3.4 胚胎-胎兒毒性

根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)對孕婦給藥時，Tafasitamab可能導(dǎo)致胎兒B細(xì)胞死亡.因此必須告知孕婦藥物對胎兒的潛在風(fēng)險，并建議女性在接受Tafasitamab治療期間和距離最后一次給藥后至少3月內(nèi)使用有效的避孕措施.

由于來那度胺會導(dǎo)致出生缺陷和未出生嬰兒的死亡，因此嚴(yán)禁對孕婦進(jìn)行Tafasitamab和來那度胺的聯(lián)合使用[30].

4 用藥注意事項(xiàng)

4.1 適應(yīng)癥

Tafasitamab與來那度胺聯(lián)用可用于治療r/r DLBCL成年患者，包括由低級淋巴瘤引起的r/r DLBCL，以及不符合自體干細(xì)胞移植(ASCT)條件的患者[16].

4.2 規(guī)格與推薦用法

靜脈輸注的劑量根據(jù)實(shí)際體重而定，建議Tafasitamab的劑量為12 mg/kg，靜脈注射約2 h.第1個周期的第1、4、8、15和22 d服用Tafasitamab；第1個周期第4 d給予額外負(fù)荷劑量.第2～3個周期的第1、8、15和22 d，以及第4個周期的第1 d和第15 d進(jìn)行Tafasitamab和來那度胺聯(lián)合用藥，然后繼續(xù)將Tafasitamab作為單藥治療，直到疾病有所好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)不可接受的毒性.全程不超過12個周期(每個周期28 d)，如表1所示[10].

4.3 推薦預(yù)用藥

為了減少輸注相關(guān)反應(yīng)，應(yīng)在開始靜脈輸注前30 min至2 h服用預(yù)用藥.預(yù)用藥包括組胺H1受體拮抗劑、組胺H2受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等藥物[12].對于在前3次輸液過程中沒有出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)的患者，在隨后的輸液過程中可以不再服用預(yù)用藥，如果患者出現(xiàn)輸注反應(yīng)，需在后續(xù)輸注前服用預(yù)用藥.

4.4 因不良反應(yīng)調(diào)整劑量

根據(jù)L-MIND[12]，當(dāng)發(fā)生2級不良反應(yīng)時，立即中斷輸液并處理.一旦癥狀消失或降至1級，以不超過反應(yīng)發(fā)生率的50%恢復(fù)輸注.如果患者在1 h內(nèi)沒有出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，且生命體征穩(wěn)定，則可在耐受的情況下，逐漸增加輸注速率至不良反應(yīng)發(fā)生的速率.

當(dāng)發(fā)生3級反應(yīng)時，立即中斷輸液并處理癥狀.一旦癥狀和體征消失或降至1級，以不超過反應(yīng)發(fā)生率的25%恢復(fù)輸注.當(dāng)出現(xiàn)4級(生命威脅)不良反應(yīng)時，立即停止輸液，并永久停止使用Tafasitamab.

當(dāng)出現(xiàn)骨髓抑制時，血小板數(shù)下降到50 000/mcL及以下，停止注射Tafasitamab和來那度胺，每周監(jiān)測全血計數(shù)(CBC)，直到血小板數(shù)達(dá)到50 000/mcl及以上[31]，重新使用Tafasitamab和來那度胺進(jìn)行治療[30].

5 特殊人群用藥

5.1 妊娠與哺乳

當(dāng)對孕婦給藥時，Tafasitamab可能導(dǎo)致胎兒B細(xì)胞死亡.母體中存在免疫球蛋白G(IgG)，單克隆抗體可以通過胎盤轉(zhuǎn)移，Tafasitamab可能導(dǎo)致胎兒CD19陽性免疫細(xì)胞的死亡.因此在血液學(xué)評估完成之前，應(yīng)當(dāng)推遲對宮內(nèi)接觸Tafasitamab的新生兒和嬰兒接種活疫苗.Tafasitamab與來那度胺聯(lián)合給藥長達(dá)12個周期，來那度胺會對胚胎或胎兒造成嚴(yán)重?fù)p害，所以禁止在懷孕期間使用[32].

目前沒有數(shù)據(jù)證明母乳中存在Tafasitamab，也沒有證據(jù)表明Tafasitamab對母乳喂養(yǎng)的兒童或母乳量存在影響.建議婦女在使用Tafasitamab治療期間以及最后一次給藥后3個月內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)嬰兒.

5.2 兒童與老年使用

對兒童患者使用Tafasitamab的安全性和有效性尚未確定.

81名在L-MIDE中接受Tafasitamab和來那度胺的患者中，72%為65歲及以上，38%為75歲及以上.65歲及以上的患者比年輕患者(39%)有更嚴(yán)重的不良反應(yīng)(57%).

6 展望

綜上所述，Tafasitamab作為CD19的單克隆抗體，可用于治療復(fù)發(fā)性或難治性r/r DLBCL，具有較好的療效，為患者提供了一種新的藥物選擇.該藥作為美國批準(zhǔn)的第一個復(fù)發(fā)性或難治性r/r DLBCL二線治療藥物，挽救了大量不能進(jìn)行自體干細(xì)胞移植患者的生命.