NLR、PLR 在慢性阻塞性肺疾病進(jìn)展、預(yù)后中的相關(guān)研究

何冬蘭，李 文

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 湛江 524002）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性炎癥疾病。由于慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)因素的持續(xù)暴露和人口老齡化，預(yù)計(jì)未來幾十年慢阻肺的負(fù)擔(dān)將會(huì)增加[1]。2018 年全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of disease，GBD）數(shù)據(jù)表明，雖然慢阻肺每10萬人群的標(biāo)準(zhǔn)化傷殘調(diào)整壽命年明顯下降（66.4%），但其在負(fù)擔(dān)最重的前25 個(gè)疾病中仍位居第3 位，僅次于缺血性心臟病和腦卒中[2]。我國40歲以上人群慢阻肺患病率高達(dá)13.7%，其死亡率和疾病負(fù)擔(dān)單病種排名均居第3 位[3]。慢性炎癥是慢阻肺的特征性改變，其主要涉及肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞（主要是TC1、TH1 和TH17 細(xì)胞）以及從循環(huán)中招募的固有淋巴樣細(xì)胞的數(shù)量增加，而炎癥細(xì)胞中以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥為主[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超過日常變異范圍，并導(dǎo)致藥物治療方案的改變，通常由呼吸道感染誘發(fā)[1，5]。在急性加重期，低水平的炎癥反應(yīng)會(huì)急劇升高，在炎癥趨化因子作用下，大量中性粒細(xì)胞被激活并粘附于呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)泌絲氨酸蛋白酶等釋放，導(dǎo)致肺泡的破壞，加速肺氣腫的進(jìn)展[6，7]。此外,血小板一定程度上調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，而血小板介導(dǎo)的炎癥因子釋放亦是慢阻肺重要的發(fā)病機(jī)制之一，也是慢阻肺預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[8]，并在慢阻肺發(fā)展過程中呈現(xiàn)血小板和中性粒細(xì)胞升高，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的現(xiàn)象。本文主要就中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比（platelet to lyrnphocyte ratio，PLR）與慢阻肺病情進(jìn)展、預(yù)后相關(guān)的研究進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 NLR 在COPD 中的預(yù)測價(jià)值

NLR 是兩種不同卻又相互補(bǔ)充的免疫途徑相關(guān)細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，綜合了兩個(gè)不同作用的炎癥系統(tǒng)，因此其較兩個(gè)單一的指標(biāo)（中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞）具有更好的預(yù)測作用[9]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明[10-13]，NLR 在慢阻肺穩(wěn)定期升高，在病情加重時(shí)進(jìn)一步升高。一項(xiàng)關(guān)于NLR 與慢阻肺的前瞻性研究中共納入148 例研究對(duì)象，其中慢阻肺急性加重組59 例、穩(wěn)定期組61 例及28 名健康對(duì)照組，結(jié)果顯示慢阻肺急性加重組中NLR 值明顯高于穩(wěn)定期組和健康對(duì)照組，且慢阻肺急性加重期患者恢復(fù)期NLR 值顯著降低[14]。另一項(xiàng)回顧性研究中同樣發(fā)現(xiàn)[15]，與慢阻肺穩(wěn)定期及健康人群相比，急性加重期慢阻肺患者NLR 顯著升高；此外NLR 值與C 反應(yīng)蛋白呈顯著正相關(guān)（P＜0.001），說明NLR 是類似于C 反應(yīng)蛋白的炎癥指標(biāo)。可見，NLR 不僅可似傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)CRP 一樣反映炎癥過程，還可隨病情嚴(yán)重程度的改善而下降，是反映炎癥嚴(yán)重程度和預(yù)測預(yù)后的有效指標(biāo)。對(duì)于慢阻肺患者NLR 升高的可能解釋是慢阻肺患者體內(nèi)持續(xù)存在慢性炎癥反應(yīng)及免疫功能受損，在急性加重期低水平的炎癥反應(yīng)急劇升高，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比例失衡，進(jìn)而引起NLR 明顯升高[16]。

Lu FY 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，1 年內(nèi)急性加重≥2 次的慢阻肺患者的NLR 值明顯高于急性加重＜2 次的慢阻肺患者，且在Logistic 回歸模型分析顯示，NLR 值與預(yù)后不良發(fā)生率均呈正相關(guān)（P＜0.05），這可能與慢阻肺患者反復(fù)感染、免疫功能進(jìn)一步下降，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間明顯失衡有關(guān)。關(guān)于NLR診斷慢阻肺急性加重的截?cái)嘀捣矫?，Sakurai K 等[18]對(duì)274 例慢阻肺患者進(jìn)行了為期3 年的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR=2.7 是預(yù)測慢阻肺中度或重度加重的最佳截?cái)嘀?。而另一研究則顯示[19]，NLR 升高與慢阻肺急性加重期的診斷臨界值是3.34，其敏感度、特異度和曲線下面積的中位數(shù)分別為80%、86%和0.86。綜上說明，NLR 值升高與慢阻肺急性加重密切相關(guān)，是預(yù)測急性加重的有效指標(biāo)，但關(guān)于診斷價(jià)值及截?cái)嘀捣矫妫捎诨颊咦陨硪蛩丶巴饨缫蛩氐挠绊?，無法統(tǒng)一衡量，仍需結(jié)合患者實(shí)際情況分析。

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的相互作用可導(dǎo)致持續(xù)性肺組織損傷，推進(jìn)慢阻肺進(jìn)展，影響慢阻肺的預(yù)后生存價(jià)值。Yao C 等[20]對(duì)303 例AECOPD 患者的回顧性研究中分析了NLR 和PLR 預(yù)測AECOPD 患者住院死亡率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AECOPD 死亡組的NLR和PLR 水平高于AECOPD 存活組（P＜0.05）；NLR=6.24 時(shí)，NLR 預(yù)測住院死亡率的敏感度、特異度和AUC 值（分別為81.08%、69.17%和0.803）優(yōu)于PLR=182.68 時(shí)的靈敏度、特異度和AUC 值（分別為64.86%、58.27%和0.639），聯(lián)合NLR 和PLR 時(shí)的最佳AUC 值為0.8。Teng F 等[21]研究表明，NLR 預(yù)測28 d 死亡率準(zhǔn)確性明顯高于白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的準(zhǔn)確性。Xiong W 等[22]研究認(rèn)為，當(dāng)NLR 截止值為3.3 時(shí)，慢阻肺急性加重后2 年內(nèi)死亡概率增加接近4 倍。另有研究中認(rèn)為[23]，NLR 聯(lián)合PLR 或嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測慢阻肺預(yù)后具有協(xié)同作用，可提高診斷的敏感性及特異性，說明NLR 在隨炎癥嚴(yán)重程度變化時(shí)，可體現(xiàn)炎癥細(xì)胞對(duì)肺組織的損傷程度，其預(yù)測價(jià)值優(yōu)于單一炎癥指標(biāo)。而PLR雖然是兩種炎癥細(xì)胞的綜合反應(yīng)，但由于血小板與感染程度呈負(fù)相關(guān)[24-27]，嚴(yán)重感染會(huì)出現(xiàn)血小板下降，從而降低PLR 的預(yù)測價(jià)值?？偟膩碚f，NLR 在預(yù)后尤其死亡率方面具有一定的優(yōu)勢，聯(lián)合其他炎癥指標(biāo)綜合分析可提高預(yù)測慢阻肺死亡率的準(zhǔn)確性。

2 PLR 在COPD 中的預(yù)測價(jià)值

PLR 是血小板與淋巴細(xì)胞的比值，亦可反映慢阻肺的炎癥程度，是慢阻肺病情變化的預(yù)測指標(biāo)。在慢阻肺急性加重期，炎癥反應(yīng)或感染程度較重，機(jī)體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量的炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子，激活血小板，出現(xiàn)血小板聚集、黏附導(dǎo)致其消耗和破壞，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體骨髓生成、釋放血小板，呈現(xiàn)血小板升高現(xiàn)象[28，29]。

有研究表明[30-32]，PLR 在慢阻肺中亦呈現(xiàn)與NLR 相似的上升趨勢。El-Gazzar AG 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺穩(wěn)定期患者的NLR 值和PLR 值（分別為2.24±0.56 和157.1±28.36）明顯高于對(duì)照組的NLR值和PLR 值（分別為1.31±0.23 和102.82±3.99，P＜0.0001），而急性加重期NLR 值和PLR 值又明顯高于穩(wěn)定期（P＜0.0001），且慢阻肺急性加重期PLR 中位數(shù)可能是穩(wěn)定組的3.5 倍。Liu X 等[34]關(guān)于PLR 與COPD 的研究中也證實(shí)，PLR 值與慢阻肺病情加重呈顯著正相關(guān)，是在調(diào)整參數(shù)后Logistic 回歸模型中仍相關(guān)的可靠相關(guān)指標(biāo)，且PLR 聯(lián)合性別、COPD 年份和SGRQ 評(píng)分可增加預(yù)測慢阻肺加重的準(zhǔn)確性（最佳AUC 值為0.806）。血小板亦參與慢阻肺發(fā)生、發(fā)展的過程，除去重癥感染對(duì)血小板的影響，慢阻肺炎癥反應(yīng)過程中會(huì)刺激骨髓中的血小板生成，循環(huán)中血小板計(jì)數(shù)將增加。因此PLR 作為血小板和淋巴細(xì)胞的綜合指標(biāo)，亦可類似于NLR 值隨病情加重而升高，是預(yù)測慢阻肺急性加重的有效指標(biāo)。

PLR 也是慢阻肺預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。Kumar P等[35]研究發(fā)現(xiàn)，PLR 與90 d 死亡顯著相關(guān)，PLR≥235 預(yù)測90 d 死亡率的敏感度為63%，特異度為74%。El-Gazzar AG 等[33]研究中得出類似結(jié)論，PLR是預(yù)測COPD 死亡率的有效指標(biāo)，但其敏感性不如NLR。另有研究表明[36，37]，PLR 值與住院死亡率無明顯關(guān)系，其涉及的機(jī)制可能是血小板數(shù)量與感染的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[24]，在慢阻肺急性加重期存在血小板的破壞與生成，當(dāng)嚴(yán)重感染時(shí)其破壞大于生成，血小板不升反降，從而影響NLR 作用，因此PLR 的靈敏度低于NLR，甚至不相關(guān)。此外，PLR 在慢阻肺合并肺結(jié)核方面有一定預(yù)測價(jià)值。一項(xiàng)納入87 例COPD 并發(fā)肺結(jié)核患者和83 例COPD 不合并肺結(jié)核患者作為對(duì)照的回顧性研究中認(rèn)為[38]，PLR＞216.82 時(shí)是區(qū)分COPD 合并肺結(jié)核的最佳臨界值（敏感性92.4%，特異性84.5%，陽性預(yù)測值91.6%，陰性預(yù)測值86.2%，AUC 值為0.87），且相關(guān)性高于NLR（AUC 值為0.74，P＜0.05）。

3 其他血常規(guī)參數(shù)在COPD 中的預(yù)測價(jià)值

此外，紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，PDW）和平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）作為血小板活化指標(biāo)，也會(huì)隨著慢阻肺加重而改變，是慢阻肺急性加重的預(yù)測指標(biāo)，其涉及的機(jī)制可能是炎癥反應(yīng)明顯時(shí)，炎癥因子可通過抑制促紅細(xì)胞生成素誘導(dǎo)的紅細(xì)胞成熟過程，進(jìn)而刺激造血，使得RDW 增大。另一方面，炎癥過程激活的血小板會(huì)從圓盤狀變化為矛狀,從而導(dǎo)致偽足的出現(xiàn),使其體積變大，導(dǎo)致MPV 增大[39]。值得注意的是，血小板與感染嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，慢阻肺合并嚴(yán)重感染時(shí)可出現(xiàn)MPV 縮小，因此可結(jié)合血小板參數(shù)綜合分析。近年來，不少關(guān)于血小板參數(shù)比值與COPD 的研究，如PLT 與MPV 比值＜20 認(rèn)為可能是AECOPD 患者住院死亡的危險(xiǎn)因素。此外，單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）、嗜酸性粒細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞比值（EBR）亦認(rèn)為在急性加重和（或）預(yù)后方面具有診斷價(jià)值[23，28，40]。

4 總結(jié)

由于慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)因素的持續(xù)暴露和人口老齡化，慢性阻塞性肺疾病的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)負(fù)擔(dān)逐漸加重。影響COPD 患者預(yù)后的關(guān)鍵是慢阻肺急性加重，是COPD 患者住院和死亡的最常見原因。尋找與COPD急性加重相關(guān)的潛在炎性標(biāo)志物，對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估、提前干預(yù)乃至避免COPD 急性發(fā)作是目前COPD 的研究熱點(diǎn)。近年來，因血常規(guī)參數(shù)獲取成本低，可行性強(qiáng)，被廣泛應(yīng)用于臨床疾病。目前，NLR、PLR 在肺部疾病包括COPD 方面的潛在價(jià)值不斷被探索發(fā)現(xiàn)，尤其NLR、PLR 在COPD 病情進(jìn)展及預(yù)后方面的預(yù)測作用突出。但由于血小板與感染程度呈負(fù)相關(guān)，在嚴(yán)重感染的慢阻肺患者中預(yù)測效果欠佳，需結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合分析。對(duì)于截?cái)嘀捣矫妫捎谘芯勘尘安煌?、研究以回顧性、單中心研究為主、機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)多變、個(gè)體差異性大及藥物對(duì)血常規(guī)參數(shù)的影響，導(dǎo)致結(jié)果參差不齊，影響其在預(yù)測慢阻肺急性加重及預(yù)后方面的準(zhǔn)確性。聯(lián)合多項(xiàng)炎癥指標(biāo)可提高診斷的準(zhǔn)確性；但聯(lián)合指標(biāo)的選擇和聯(lián)合價(jià)值有待進(jìn)一步研究。未來仍需要針對(duì)COPD 不同時(shí)期及不同狀態(tài)下的患者進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性、多中心性研究，以便更好的應(yīng)用血常規(guī)中的炎癥指標(biāo)實(shí)現(xiàn)在慢阻肺患者中的應(yīng)用價(jià)值?？傊?，NLR、PLR 在慢阻肺患者病情加重、預(yù)后方面均具有臨床應(yīng)用價(jià)值，但NLR 準(zhǔn)確性優(yōu)于PLR，聯(lián)合多項(xiàng)炎癥指標(biāo)可提高預(yù)測慢阻肺急性加重及預(yù)后的準(zhǔn)確性。