新型冠狀病毒感染與糖尿病的雙向關(guān)系的研究進展*

譚小春 曹莉 潘衛(wèi)

新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是一類單股正鏈RNA病毒，與2003年爆發(fā)的SARS-CoV存在82%的基因同源性[1]。從大流行開始到2021年11月23日，SARS-CoV-2感染和再感染總數(shù)約為2.57億，累計造成約517萬人死亡，給全球的公共衛(wèi)生安全造成極大的危害[2]。SARS-CoV-2主要通過飛沫傳播，潛伏期為2～14天，初期主要以咽痛等上呼吸道感染癥狀為主，嚴(yán)重者會發(fā)展成新型冠狀病毒肺炎（coronavirus 素的分泌外，SARS-CoV-2感染還能夠通過激活JNK/MAPK信號通路，直接誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡[9]。上述證據(jù)表明SARS-CoV-2感染能夠通過降低胰島素的分泌和誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡，直接引發(fā)糖尿病。除了胰腺外，ACE2在胰島素靶向器官（肝臟、脂肪組織和小腸組織）中也有表達，SARS-CoV-2也能夠感染并破壞這些器官，進而導(dǎo)致胰島素抵抗[11]。綜上，SARS-CoV-2通過對胰腺和胰島素作用器官的損傷，導(dǎo)致胰島素分泌的降低和胰島素抵抗的增加，直接導(dǎo)致或加重糖尿病。

1.1.2 SARS-CoV-2調(diào)控細(xì)胞因子釋放：SARS-CoV-2進入靶細(xì)胞后，自身的RNA會被Toll樣受體3（tolllike receptor 3，TLR3）所識別，隨后激活NLRP3基因的表達[12]。同時，病毒的進入也會引起活性氧（reactive oxidative species，ROS）的產(chǎn)生和胞內(nèi)鈣離子的流動。NLRP3炎癥小體、ROS和鈣通量的改變共同作用，引發(fā)NF-κB的活化，導(dǎo)致白介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和IL-17等炎性細(xì)胞因子的釋放[11]。研究表明，IL-6與其受體結(jié)合后，能夠通過JAK/STAT等信號通路，直接干擾胰島素通路[13]。LAGATHU等人發(fā)現(xiàn)，IL-6可以上調(diào)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)調(diào)控因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3），進而下調(diào)胰島素受體β亞基的磷酸化、胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）等，導(dǎo)致脂肪組織和肝組織等器官產(chǎn)生胰島素抵抗[14]。此外，IL-6等炎癥細(xì)胞因子還可以招募巨噬細(xì)胞，破壞脂肪組織和肝組織等，進一步加重胰島素抵抗[13]。除了誘發(fā)胰島素抵抗外，IL-6還可以直接作用于胰島細(xì)胞，不僅能夠損害胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能，還可以誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡[15-16]。因此，除了SARS-CoV-2直接感染引起的胰腺和胰島素作用損傷外，SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子IL-6也能夠通過降低胰島素的釋放和增強外周組織的胰島素抵抗，引起或加重糖尿病。

1.2 糖尿病加重SARS-CoV-2感染引起的COVID-19 合并糖尿病的SARS-CoV-2感染者較單純SARSCoV-2感染者更易于發(fā)展為重癥肺炎，需要重癥監(jiān)護治療的比例也要顯著增加。糖尿病合并SARS-CoV-2感染后，其致死率高達16%，顯著高于SARS-CoV-2感染的平均致死率[3]。因此，糖尿病被視為促進COVID-19惡化的一個重要風(fēng)險因子。

1.2.1 糖尿病促進SARS-CoV-2誘發(fā)的器官損傷：糖disease 2019，COVID-19）[3]。從目前收集的臨床病歷來看，SARS-CoV-2感染引起的臨床表現(xiàn)以無癥狀或輕型流感樣疾病為主，只有10%左右的患者會發(fā)展為急性肺炎。在一些重癥患者中，SARS-CoV-2感染還會引起或加重呼吸道外的一些疾病，如糖尿?。―iabetes mellitus，DM）[4]，而糖尿病則是促進COVID-19惡化的風(fēng)險因子[5]。因此，新型冠狀病毒感染和糖尿病之間存在相互促進的雙向關(guān)系。本文旨在綜合理解這種雙向關(guān)系，為指導(dǎo)糖尿病合并SARSCoV-2感染患者的臨床準(zhǔn)確用藥提供新的思路。

1 SARS-CoV-2感染和糖尿病的雙向關(guān)系

1.1 SARS-CoV-2感染能誘發(fā)和加重糖尿病 一項來自英國的研究發(fā)現(xiàn)，有30名感染了SARS-CoV-2的青少年，最后發(fā)展成1型糖尿病患者，顯著高于本地區(qū)的1型糖尿病發(fā)病率[6]。除了直接誘發(fā)糖尿病外，SARSCoV-2感染還可以在糖尿病患者中引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒和高滲透壓，加重糖尿病病情[7]。這表明由SARS-CoV-2感染引起的直接因素和間接因素在糖尿病發(fā)病過程中均發(fā)揮著重要作用。

1.1.1 SARS-CoV-2損傷胰島功能：SARS-CoV-2的包膜外含有三個結(jié)構(gòu)蛋白，它們分別為刺突（Spike，S）蛋白、包膜（Envelop，E）蛋白和膜（Membrane，M）蛋白，其中S蛋白是介導(dǎo)SARSCoV-2感染靶細(xì)胞的關(guān)鍵因素[8]。S蛋白是一個同源三聚體，其胞外區(qū)按功能的不同可分為S1亞單位和S2亞單位，其中S1亞單位主要負(fù)責(zé)識別并結(jié)合受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme II，ACE2）[8]。ACE2最早被報道在呼吸道上皮細(xì)胞表面表達，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)ACE2在腸道、腎臟、心血管和胰腺等組織也高表達，其中在胰島細(xì)胞表面也檢測到ACE2的表達[3]。WU等人發(fā)現(xiàn)，除了ACE2外，人胰島β細(xì)胞還選擇性高表達能夠輔助SARSCoV-2進入靶細(xì)胞的分子，例如跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）和神經(jīng)纖毛蛋白1（neuropilin 1，NRP1）[9]。此外，一項尸檢報告也表明，在胰腺組織中能夠檢測到高水平的SARS-CoV-2[3]。上述分析表明胰島細(xì)胞也是被SARS-CoV-2感染的重要靶細(xì)胞之一。

SARS-CoV-2感染能夠顯著降低胰島的胰島素含量和葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）[9]。MILLETTE等人通過低倍透射電子顯微鏡和超分辨率熒光顯微鏡發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染的胰島β細(xì)胞呈明顯的脫顆粒狀態(tài)，胞質(zhì)中的胰島素顆粒顯著減少[10]。除了調(diào)控胰島尿病本身會引起肺組織的結(jié)構(gòu)改變，進而破壞肺的生理學(xué)功能。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型中，KIDA等人發(fā)現(xiàn)小鼠肺泡壁中的胞外基質(zhì)含量明顯增多，進而導(dǎo)致肺泡彈性的降低和肺泡腔的減小[17]。此外，WEYNAND等人也發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的肺泡上皮基底層顯著增厚[18]。糖尿病所導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的改變能夠通過影響肺容量、肺彌散量和肺通氣量等來破壞肺的生理學(xué)功能。與健康人相比，糖尿病患者在感染SARS-CoV-2后，體內(nèi)預(yù)先存在的肺部損傷，對于新冠肺炎的恢復(fù)顯然是很不利的，肺生理學(xué)功能的破壞有可能減慢肺組織對SARS-CoV-2引起的水腫和壞死組織的清除。這也是糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者有更大幾率需要進行重癥監(jiān)護治療的一個重要原因。

研究表明，糖尿病患者肺部高表達ACE2，其表達水平要高于健康人[19]，而ACE2則是SARS-CoV-2的受體，因此，糖尿病患者吸入SARS-CoV-2后感染風(fēng)險更高。另外，ACE2在糖尿病患者腎臟、肝臟、心臟和胰腺中的表達水平也明顯高于健康人，導(dǎo)致這些組織更易遭受SARS-CoV-2的攻擊。因此，糖尿病患者發(fā)生SARS-CoV-2感染的風(fēng)險更高，且更容易進展為多器官損傷[3]。除了上調(diào)膜結(jié)合性ACE2的表達外，糖尿病還可以引起血清游離型ACE2的升高[20]，但是，GUO等人發(fā)現(xiàn)，游離性ACE2能夠中和SARSCoV-2，顯著降低其感染性[21]。因此，血清中ACE2在SARS-CoV-2感染中的具體作用還有待進一步研究。

1.2.2 糖尿病促進SARS-CoV-2復(fù)制：正常生理條件下，機體細(xì)胞將葡萄糖代謝為丙酮酸，通過線粒體三羧酸循環(huán)產(chǎn)生自身所需的能量。在缺氧的條件下，丙酮酸通過乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）轉(zhuǎn)化為乳酸，低氧誘導(dǎo)因子1（hypoxiainducible factor 1，HIF-1）在此過程中發(fā)揮著重要的作用[22]。研究表明，許多病毒能夠利用厭氧糖酵解（aerobic glycolysis）途徑快速產(chǎn)生能量，供自身快速復(fù)制所需[23]。JIA等人分析COVID-19患者的代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)后發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染能夠顯著增加體內(nèi)的丙酮酸、丙酮酸激酶和LDH水平，顯示患者體內(nèi)的糖代謝偏向于厭氧糖酵解途徑[24]。CODO等人在體外研究中發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境能夠顯著促進SARS-CoV-2的復(fù)制，線粒體ROS和HIF-1α活化共同激活的糖酵解在此過程中發(fā)揮著重要的作用[22]。糖尿病合并SARS-CoV-2感染的患者常出現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)紊亂的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗和胰島素分泌不足，產(chǎn)生高血糖。而這種糖代謝紊亂狀態(tài)則又促進了SARS-CoV-2的復(fù)制，進一步加重COVID-19。

1.2.3 糖尿病增加SARS-CoV-2感染風(fēng)險：研究表明，高血糖能夠直接干擾機體的免疫平衡，破壞固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。與健康人相比，糖尿病患者會出現(xiàn)一種輕度的慢性炎癥狀態(tài)，主要表現(xiàn)為體內(nèi)IL-1、IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的升高[25]，這種慢性炎癥反應(yīng)可以直接導(dǎo)致肺部纖維化的形成。與沒有基礎(chǔ)疾病的SARS-CoV-2感染患者相比，糖尿病合并SARS-CoV-2感染者會產(chǎn)生更高水平的IL-6[26]。IL-6能夠強烈激活機體的免疫反應(yīng)，造成炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，加重肺部的損害。因此，血清中高水平的IL-6被視為COVID-19惡化的一個重要指標(biāo)。

除了影響細(xì)胞因子的分泌外，高血糖還可以干擾免疫細(xì)胞的功能，例如自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞和T細(xì)胞。NK細(xì)胞是機體內(nèi)固有免疫系統(tǒng)中的重要一員，能夠通過直接殺傷或分泌IFN-γ來清除病毒感染的細(xì)胞[23]。與健康人相比，高血糖患者體內(nèi)NK細(xì)胞的活性有所降低，主要表現(xiàn)為IFN-γ分泌能力的下降[27]。在COVID-19發(fā)病早期，固有免疫細(xì)胞分泌的IFN-γ能夠加快SARS-CoV-2的清除。因此，高血糖可能通過抑制NK細(xì)胞分泌IFN-γ，延緩SARS-CoV-2感染者的康復(fù)。除了NK細(xì)胞外，高血糖也能夠影響T細(xì)胞的功能。Th17細(xì)胞是一種主要分泌IL-17等促炎細(xì)胞因子的T細(xì)胞，參與自身免疫病等疾病的發(fā)生[28]，該細(xì)胞在糖尿病患者體內(nèi)也顯著升高。IL-17與受體結(jié)合，能夠激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和C-EBP等，上調(diào)IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的表達，進一步加重SARS-CoV-2引起的炎癥反應(yīng)。也就是說，糖尿病患者體內(nèi)預(yù)先存在免疫功能紊亂，會加重SARS-CoV-2感染引起的炎癥反應(yīng)，使機體處于一種“過激反應(yīng)”的狀態(tài)，從而導(dǎo)致或加重多器官組織的損傷。

除了影響免疫平衡外，糖尿病還會通過調(diào)節(jié)蛋白酶的表達來影響SARS-CoV-2的感染。在宿主細(xì)胞合成SARS-CoV-2-S蛋白的過程中，胞內(nèi)的furin蛋白酶和furin樣蛋白酶會在S1/S2交接處對S蛋白進行切割[8]。這種切割能夠顯著提高SARS-CoV-2的感染性。與健康人相比，糖尿病患者體內(nèi)furin蛋白酶有所升高[29]。除了furin蛋白酶，糖尿病患者體內(nèi)還高表達另外一種能夠切割S蛋白的酶—纖溶酶（Plasmin）[30]。因此，糖尿病患者體內(nèi)高水平的furin蛋白酶和纖溶酶在促進SARS-CoV-2感染方面有可能發(fā)揮著重要作用，但具體作用機制也有待進一步的研究。

1.2.4 糖尿病激活mTOR信號通路：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種蛋白酶激酶，含有兩種蛋白功能復(fù)合體（mTORC1和mTORC2）[31]。mTOR信號通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝和生長，在腫瘤的形成、病毒的復(fù)制和自身免疫病的發(fā)生中扮演著重要的角色[32]。mTOR信號通路的活化受AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的負(fù)向調(diào)控[33]。在2型糖尿病的發(fā)展過程中，AMPK常處于失活狀態(tài)，促進mTORC1的慢性活化[33]。mTORC1能夠通過磷酸化核糖體蛋白p70S6激酶1和真核轉(zhuǎn)錄啟動子4E結(jié)合蛋白1（4E-binding protein 1，4E-BP1），來增強mRNA轉(zhuǎn)錄，并促進糖酵解等[34]。有研究表明，mTOR在介導(dǎo)病毒復(fù)制的過程中發(fā)揮著重要的作用[35]。APPELBERG等人發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染可以激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，而抑制該通路能夠顯著下調(diào)SARS-CoV-2的復(fù)制[35]。因此，糖尿病患者體內(nèi)mTORC1的活化有可能促進SARS-CoV-2復(fù)制。此外，臨床上有很多藥物也能夠調(diào)節(jié)mTOR信號通路的活化，例如二甲雙胍和氯喹。因此，這些藥物的應(yīng)用也會對SARS-CoV-2的感染和復(fù)制產(chǎn)生影響。

總之，糖尿病合并SARS-CoV-2感染的風(fēng)險更高，且更容易發(fā)展為重癥肺炎、多器官損傷乃至死亡。而SARS-CoV-2可以誘發(fā)或加重糖尿病，引起酮癥酸中毒，增加糖尿病患者的死亡率。可見，糖尿病和SARS-CoV-2感染相互促進，互為風(fēng)險因素，糖尿病合并SARS-CoV-2感染比單純SARS-CoV-2感染更加兇險。

2 糖尿病合并SARS-CoV-2感染的臨床治療藥物選擇 糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的疾病情況較為復(fù)雜，一些針對SARS-CoV-2感染的治療藥物，有可能會加重糖尿病，例如糖皮質(zhì)激素，而某些抗糖尿病藥物可能對COVID-19有獲益，如二甲雙胍[36-37]。因此，針對這些患者的用藥，需綜合考慮患者的情況，并根據(jù)監(jiān)測情況進行及時調(diào)整。

2.1 糖尿病治療藥物 臨床用于治療糖尿病的藥物主要包括二甲雙胍、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑和胰島素等[37]。二甲雙胍能夠通過激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶來降低細(xì)胞的胰島素抵抗，增加脂肪和肌肉等組織對葡萄糖的攝取[38]。除了具有調(diào)節(jié)血糖的功能，二甲雙胍還能夠抑制線粒體呼吸鏈和PI3K/AKT等信號通路，降低炎癥細(xì)胞因子的分泌[39]。此外，二甲雙胍能夠抑制mTOR信號通路，而該通路則能夠促進SARS-CoV-2的復(fù)制。因此，二甲雙胍能夠降低糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的死亡率[40]。這是二甲雙胍被推薦為治療糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的首選藥物之一的原因。但是，由于二甲雙胍也會導(dǎo)致乳酸中毒和低血糖，合并乳酸中毒或腎功能不全的患者，應(yīng)慎用二甲雙胍。

DPP-4是一類2型跨膜糖蛋白，廣泛表達于肺、腎臟和脂肪等器官組織中，參與胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）的代謝[3]。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的活性來促進腸促胰島素的分泌，進而上調(diào)血清胰島素的水平，達到治療糖尿病的功效[41]。HE等人發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑西他列汀能夠降低血清IL-1β和IL-12的水平[42]。因此，除了具有調(diào)節(jié)血糖的功能外，DPP-4抑制劑還能夠影響炎癥細(xì)胞因子的分泌。MIRANI等人發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可降低糖尿病合并SARS-CoV-2患者發(fā)展為重癥肺炎的幾率[43]。這些結(jié)果表明，DPP-4抑制劑對糖尿病合并SARS-CoV-2感染的患者也具有較好的保護作用。

糖尿病合并SARS-CoV-2感染極易導(dǎo)致高血糖和酮癥酸中毒的發(fā)生。為了有效降低高血糖和酮癥酸中毒的發(fā)生率，患者在入院后常被給予胰島素治療[44]。但是研究表明，在糖尿病合并SARS-CoV-2感染后，胰島素治療與否并不會影響COVID-19的嚴(yán)重程度[45]。此外，另有一項回顧性研究指出，胰島素治療反而會增加SARS-CoV-2感染患者的死亡率[46]，胰島素導(dǎo)致的低血糖可能在該過程中發(fā)揮著重要的作用。因此，在使用胰島素治療SARS-CoV-2感染患者時，有必要實時監(jiān)測患者的血糖，以減少低血糖引起的死亡。

2.2 抗SARS-CoV-2感染藥物 目前，用于治療SARSCoV-2感染的藥物或在研藥物主要包括核苷類似物、TMPRSS2抑制劑和氯喹等[23]?？舅╟amostat mesylate）是一類絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要用于治療慢性胰腺炎[47-48]。研究表明，卡莫司他能夠增加胰島素敏感性，改善機體的血糖調(diào)節(jié)功能，降低糖尿病的發(fā)生率[49]。此外，卡莫司他也能夠抑制TMPRSS2的活性，顯著降低SARS-CoV-2的感染[50]。因此，該藥物有潛力成為治療糖尿病合并SARS-CoV-2感染的首選藥物之一。作為臨床常用的抗瘧藥物，氯喹能夠通過干擾體內(nèi)的酸化，抑制酶（如組織蛋白酶L等）對S蛋白的切割，從而減少SARS-CoV-2的感染[51]。此外，氯喹還能夠通過增加胰島素的敏感性和改善胰島β細(xì)胞的功能，來降低血糖水平[52]。因此，該藥物可能也適合用于治療糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者。瑞德西韋屬于核苷類似物，能夠通過抑制RNA依賴的RNA聚合酶，在體外表現(xiàn)出較好的抗SARSCoV-2活性[53]。同時，該藥物還能夠增加胰島素敏感性[54]。但由于缺乏進一步的驗證，瑞德西韋的體內(nèi)抗SARS-CoV-2效果還存在爭議[55-56]。除了上述常用的藥物外，糖皮質(zhì)激素也是治療COVID-19的候選藥物。糖皮質(zhì)激素作為COVID-19的候選藥物，能夠有效降低SARS-CoV-2引起的炎癥反應(yīng)，降低SARSCoV-2感染患者的死亡率[57]。但糖皮質(zhì)激素存在引起高血糖和酮癥酸中毒的風(fēng)險。因此，糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素。

2.3 糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的臨床用藥選擇與監(jiān)測 糖尿病合并SARS-CoV-2感染容易造成高血糖，甚至引起酮癥酸中毒，嚴(yán)重危害患者的生命健康。因此在臨床上，除了應(yīng)用上述推薦的二甲雙胍和胰島素等降糖藥外，還需加強臨床監(jiān)測，并及時處理這些藥物造成的低血糖等嚴(yán)重不良反應(yīng)，降低患者的死亡率。除了調(diào)控血糖外，針對SARS-CoV-2引起的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，應(yīng)給予抗病毒藥物和抗炎藥物，包括氯喹和糖皮質(zhì)激素等。但鑒于這些藥物的臨床效果還不是很明確，因此也需要加強對這些藥物所引起的不良反應(yīng)的監(jiān)測。

3 小結(jié) SARS-CoV-2感染能夠通過直接或間接作用引發(fā)或加重糖尿病，同時糖尿病也是加重COVID-19的一個重要因素。了解兩者之間的相關(guān)關(guān)系，有助于指導(dǎo)COVID-19患者的正確用藥。與單純SARSCoV-2感染患者相比，糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的情況更為復(fù)雜。因此，有必要加強血糖等臨床監(jiān)測，根據(jù)患者的情況來及時調(diào)整治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突