美國食品藥品監(jiān)督管理局《慢性乙型肝炎病毒感染: 治療藥物的開發(fā)行業(yè)指南》的更新要點(diǎn)解讀(臨床部分)

沙 迪， 吳藝迪， ?？∑妫?王美霞

1 齊魯制藥有限公司 臨床研究中心， 濟(jì)南 250100; 2 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 感染病與病原生物學(xué)中心肝膽胰內(nèi)科，長春 130021; 3 北京積水潭醫(yī)院 臨床試驗機(jī)構(gòu)管理辦公室暨Ⅰ期臨床試驗研究室， 北京 100031

2018年11月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布了關(guān)于《慢性乙型肝炎病毒感染藥物研發(fā)的指導(dǎo)意見(征求意見稿)》,以下簡稱“征求意見稿”,時隔3年多,2022年4月FDA發(fā)布了《慢性乙型肝炎病毒感染:治療藥物的開發(fā)行業(yè)指南》,以下簡稱“本指南”。以下就上述2個文件的更新內(nèi)容與異同進(jìn)行比較解讀。

1 背景

關(guān)于慢性乙型肝炎(CHB)的療效終點(diǎn)，本指南在征求意見稿的基礎(chǔ)上,首次提出“HBsAg清除是停止治療后持續(xù)緩解的最佳預(yù)測因素”。作為良好的替代終點(diǎn),業(yè)界已經(jīng)公認(rèn),清除HBsAg與失代償期肝病發(fā)生風(fēng)險的降低和存活率的改善相關(guān)[1]。2019年3月,歐洲肝病學(xué)會(EASL)聯(lián)合美國肝病學(xué)會(AASLD)在倫敦舉行的CHB治療終點(diǎn)研討會上,大多數(shù)與會學(xué)者認(rèn)為,治療結(jié)束后6個月內(nèi),HBsAg清除伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)應(yīng)該是Ⅲ期臨床試驗的主要終點(diǎn)[2]。在指南的層面,把HBsAg清除作為最推薦的有效性指標(biāo),進(jìn)一步加強(qiáng)了這個指標(biāo)的科學(xué)性和權(quán)威性,也為下文的Ⅲ期主要療效終點(diǎn)的調(diào)整變化進(jìn)行鋪墊。

2 受試人群

本指南指出“FDA強(qiáng)烈鼓勵申辦方在不晚于Ⅱ期溝通時,提供一份將以下內(nèi)容納入的方案:年齡、性別、種族和民族等臨床相關(guān)亞群,以支持NDA或BLA?！毕噍^于征求意見稿,本指南在亞組分析中增加了“年齡和民族”。有前瞻性隊列研究[3]表明,HBsAg清除率的增加與受試者年齡較大、非亞洲種族、HBV表型(非活動性CHB vs其他)、HBV A型、HBV DNA水平較低以及HBsAg更低、更大的變化顯著相關(guān),亞組人群的細(xì)分研究,將對乙型肝炎患者的異質(zhì)性與療效關(guān)系的探索提供重要的支持。

本指南與2018年征求意見稿相比，對于早期臨床試驗人群，刪除了“HBeAg陽性或陰性、經(jīng)治停藥后病毒學(xué)轉(zhuǎn)陽”的患者，以“核苷酸治療達(dá)到病毒學(xué)抑制”的患者替代。這一點(diǎn)的修改與目前CHB治療目標(biāo)由過去的長期病毒學(xué)抑制轉(zhuǎn)向功能治愈有關(guān)，也是對受試人群安全保護(hù)更加關(guān)注的一個體現(xiàn)，這種變化得益于CHB抗病毒治療藥物研發(fā)的進(jìn)展。

此外在Ⅲ期受試人群的納入標(biāo)準(zhǔn)中,本指南刪掉了“應(yīng)排除既往患有肝癌或目前存在肝癌證據(jù)的患者”。在近期的權(quán)威指南中,均未見到可以入選“患有肝癌或目前存在肝癌證據(jù)的患者”的標(biāo)準(zhǔn),本指南刪除這個描述,應(yīng)該視為并不排斥或謹(jǐn)慎考慮這個人群的入組,為將來適應(yīng)證的拓寬打下鋪墊。

3 安全性

3.1 免疫相關(guān)風(fēng)險 本指南對免疫介導(dǎo)的肝炎做出了更新提示“與免疫調(diào)節(jié)治療相關(guān)的一些值得注意的安全性問題是免疫介導(dǎo)的肝炎暴發(fā)和自身免疫性疾病(例如,使用檢查點(diǎn)抑制劑觀察到的免疫相關(guān)不良事件)。在治療期間和停止治療后監(jiān)測定義肝炎暴發(fā)的具體標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在臨床試驗方案中預(yù)先規(guī)定?！?/p>

目前,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immun checkpoint inhibitors, ICI)在一些乙型肝炎臨床研究中已經(jīng)被列入治療方案(例如PD-1抑制劑)。在使用ICI時，免疫介導(dǎo)性肝炎是較為常見的一種免疫相關(guān)不良事件，它的發(fā)病率為3%～10%[4-5]。并且ICI的應(yīng)用還和HBV再激活有關(guān),引起肝炎的風(fēng)險高于10%[6-8]，因此在應(yīng)用免疫相關(guān)的藥物時，應(yīng)該密切監(jiān)測免疫性肝炎或者其他免疫疾病，盡早識別診斷，才能夠更加敏銳的發(fā)現(xiàn)和及時處理此類問題，以達(dá)到更好的保護(hù)受試者及獲得更有效安全的臨床研究結(jié)果的目的。

3.2 恢復(fù)治療設(shè)計 另外本指南明確建議“停用抗HBV治療后,應(yīng)密切監(jiān)測受試者的實驗室檢查和臨床隨訪結(jié)果。在某些情況下,可能需要恢復(fù)抗HBV治療。重新開始治療的詳細(xì)計劃和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)預(yù)先在臨床試驗方案中規(guī)定”，這是2018年征求意見草案中所沒有包含的內(nèi)容。

停止抗病毒治療后，受試者可能處于一個復(fù)發(fā)的高風(fēng)險狀態(tài)，有研究[9-10]表明，停用ETV 1年的患者，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為91.4%，停用TDF的復(fù)發(fā)更為嚴(yán)重。這就對方案設(shè)計的周密性提出了更高的要求，應(yīng)該預(yù)先思考并制訂恢復(fù)治療的標(biāo)準(zhǔn)，并且在此基礎(chǔ)上制訂合適的隨訪計劃，以最大限度保障受試者安全，獲得更科學(xué)安全的臨床數(shù)據(jù)。

4 試驗設(shè)計

4.1 長期抑制治療的細(xì)分

關(guān)于試驗總體設(shè)計,由于CHB自然病程存在異質(zhì)性,所以應(yīng)開展隨機(jī)對照試驗觀察療效。征求意見稿對于試驗設(shè)計細(xì)分了長期抑制治療(chronic supressive therapy)與有限持續(xù)時間治療(finite duration therapy)。本指南在征求意見稿的基礎(chǔ)上，把長期抑制治療的設(shè)計又進(jìn)行了“隨機(jī)、陽性對照、非劣效性/或優(yōu)效性試驗”與“隨機(jī)、陽性對照、加載(Add-on)優(yōu)效性試驗”的區(qū)分。并對兩種研究的分組設(shè)計、主要療效終點(diǎn)、受試人群、以及耐藥進(jìn)行了具體的分別描述。

4.1.1 隨機(jī)、陽性對照、非劣效性/或優(yōu)效性試驗設(shè)計

4.1.1.1 分組設(shè)計 隨機(jī)、陽性對照、非劣效性/或優(yōu)效性試驗的分組設(shè)計為:研究藥物以已獲批的陽性為對照藥物。陽性對照藥物應(yīng)為臨床研究開始時，已經(jīng)批準(zhǔn)的用于治療CHB的抗病毒藥物。目前批準(zhǔn)用于抗HBV一線治療的核苷(酸)類似物(NUC),包括富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺和恩替卡韋不僅療效強(qiáng)且耐受性良好[2]。因此，這種研究的主要療效終點(diǎn)設(shè)置為接受治療48周后無法檢出HBV DNA。對于一種靶向為抑制HBV DNA的藥物，單藥非劣效于/或優(yōu)效于NUC是必須的條件?；颊呷巳嚎梢允浅踔问茉囌?，也可以是既往接受過治療但可檢測到HBV DNA的HBeAg陽性或HBeAg陰性受試者。

4.1.1.2 耐藥 關(guān)于耐藥，本指南在征求意見稿的基礎(chǔ)上增加了以下描述：“在評價單藥治療耐藥性較高的研究藥物時，應(yīng)關(guān)注與產(chǎn)生耐藥性相關(guān)的潛在問題……HBV共有10種基因型(A～J)，并有多種不同的亞型。靶向病毒蛋白或序列靶標(biāo)的藥物可能受到藥物靶標(biāo)中基因型和亞型特異性變異的影響，也可能受到藥物存在時發(fā)生的變異的影響，這些變異可使病毒產(chǎn)生耐藥性”。對于一種靶向為抑制HBV DNA的藥物，耐藥始終是事關(guān)患者長期獲益的關(guān)鍵因素。

HBV可在慢性持續(xù)性感染過程中自然變異，也可因抗病毒藥物治療誘導(dǎo)病毒變異，兩種變異均可導(dǎo)致對抗病毒藥物敏感性下降[11]。臨床試驗期間需要制定耐藥變異監(jiān)測計劃，獲得創(chuàng)新藥物抗HBV過程中的病毒變異特點(diǎn)，例如在治療過程中出現(xiàn)HBV DNA定量較治療中最低值升高>2 log IU/ mL，排除依從性問題后，需及時給予挽救治療，并進(jìn)行耐藥檢測、基因型分析、甚至進(jìn)行測序。并分析耐藥原因和藥物的敏感毒株[12]。

4.1.2 隨機(jī)、陽性對照、“Add-on”優(yōu)效性試驗設(shè)計——分組與療效終點(diǎn) 隨機(jī)、陽性對照、“Add-on”優(yōu)效性試驗的分組設(shè)計為：研究藥物加獲批的NUC與NUC單藥?；贜UC的 “Add-on”優(yōu)效性試驗是本指南在征求意見稿基礎(chǔ)上增加的單獨(dú)闡述。關(guān)于療效終點(diǎn)，盡管對此類試驗設(shè)計而言，尚不清楚證明研究藥物臨床貢獻(xiàn)的最合適的主要療效終點(diǎn)，但是有一點(diǎn)已經(jīng)在指南中得到明確，即不建議將HBV DNA作為“Add-on”試驗的主要療效終點(diǎn)，因為與NUC單藥實現(xiàn)的顯著HBV DNA抑制相比，尚不清楚HBV DNA表現(xiàn)什么樣的數(shù)值獲益可預(yù)測新藥的臨床獲益?？梢钥紤]使用HBsAg清除率或可預(yù)測臨床獲益的其他替代指標(biāo)。這一點(diǎn)的單獨(dú)闡述，是基于目前研發(fā)現(xiàn)狀：為數(shù)不少的已經(jīng)證實較難實現(xiàn)HBsAg清除等替代指標(biāo)的新藥(比如核衣殼蛋白抑制劑)，試圖通過與NUC單藥治療對比，聯(lián)合NUC以獲得HBV DNA抑制從而獲批?；诤芏嗍聦崯o法證明此類設(shè)計中研究藥物的臨床獲益，本指南對申辦方發(fā)出了明顯的信號，對于此類藥物的開發(fā)需要謹(jǐn)慎，或者應(yīng)選擇更積極的療效終點(diǎn)，當(dāng)然也意味著更大的研發(fā)風(fēng)險。因此，應(yīng)在試驗開始前與監(jiān)管部門討論試驗設(shè)計和療效終點(diǎn)以及非劣效界值。

4.2 有限持續(xù)時間治療試驗設(shè)計

4.2.1 以NUC治療后病毒抑制的患者為受試者

4.2.1.1 療效終點(diǎn) 關(guān)于新藥的有限持續(xù)時間治療的療效終點(diǎn)，本指南與征求意見稿一致：在有限持續(xù)時間治療后停止治療期間表現(xiàn)為HBV DNA持續(xù)抑制[≥6個月,HBV DNA載量低于LLOQ(定量下限)。TD(檢出靶標(biāo))或TND(未檢出靶標(biāo))]；在有限持續(xù)時間治療后停止治療期間表現(xiàn)為HBV DNA持續(xù)抑制，伴HBsAg清除，同時伴或不伴抗-HBs血清轉(zhuǎn)化。

值得注意的是，2019年3月，EASL聯(lián)合AASLD在倫敦舉行的CHB治療終點(diǎn)研討會上，超過2/3的與會者投票支持將創(chuàng)新藥物持續(xù)治療1年后患者HBsAg清除率≥30%定為Ⅲ期臨床試驗的理想應(yīng)答率，并經(jīng)專家判斷合理。但是，這個理想應(yīng)答率是任意指定的，并不能充分反映HBsAg清除率較低這部分患者內(nèi)部不同亞類間的細(xì)微差別。這個目標(biāo)值會根據(jù)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果進(jìn)行重新評估。有學(xué)者強(qiáng)調(diào)，應(yīng)避免采用“一刀切”的方法，因為可能有些亞組的患者應(yīng)答明顯更好，臨床試驗的設(shè)計和目標(biāo)應(yīng)答率應(yīng)根據(jù)患者的特征進(jìn)行調(diào)整。此外，新療法在短期(如2年內(nèi))療程治療結(jié)束后，有更多的患者可實現(xiàn)HBV DNA持續(xù)抑制即使并沒有發(fā)生HBsAg清除，這也可看作是現(xiàn)行療法的改進(jìn)[2]。因此，療效終點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)考慮到不同人群的異質(zhì)性及停藥后病毒學(xué)持續(xù)抑制的重要價值。

4.2.1.2 停止治療的定義 本指南在征求意見稿的基礎(chǔ)上,對于NUC治療后病毒抑制受試者的停止治療進(jìn)行了明確規(guī)定：“一般而言，停止治療是指停止所有治療(即停止研究藥物治療和NUC背景治療方案)”。停止治療包括研究藥物+NUC治療，是基于目前部分臨床研究停止了研究藥物，還保留NUC治療的現(xiàn)狀。這個規(guī)定有利于減少NUC藥物對于最終療效評估的影響，也有利于評估研究藥物+NUC治療方案中二者相互作用的結(jié)果：疊加、協(xié)同或者拮抗。

4.2.1.3 治療鞏固期的持續(xù)時間 關(guān)于治療鞏固期的持續(xù)時間,本指南在征求意見稿的基礎(chǔ)上,新增了對于治療鞏固期持續(xù)時間的彈性規(guī)定及評估邏輯:“為證明在停止治療后存在持續(xù)療效,申辦方應(yīng)在后期試驗中對治療鞏固期的持續(xù)時間開展系統(tǒng)評估;此處的治療鞏固期定義為達(dá)到HBsAg清除后所需的持續(xù)治療的時間。該時間的長短可能隨具體研究藥物的作用機(jī)制和半衰期而有所不同”。這個耐人尋味的說明,也給予了申辦方各不相同的作用機(jī)制和半衰期藥物的一部分自由決定權(quán)力:現(xiàn)在在研的藥物,在設(shè)計HBsAg清除后所需的持續(xù)治療時間各不相同。但從目前研發(fā)的經(jīng)驗看,以血清學(xué)應(yīng)答(HBsAg清除或轉(zhuǎn)換)為主要終點(diǎn)的抗病毒藥物,通常需要更長時間的療程,如96周以上[13]。作為有限持續(xù)時間治療試驗設(shè)計,這個時間已經(jīng)足夠覆蓋HBsAg清除后所需的持續(xù)治療的時間。

4.2.1.4 停止NUC治療的標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)于停止NUC治療的標(biāo)準(zhǔn)，本指南指出,評價有限持續(xù)時間治療的過程中,申辦方應(yīng)在研究藥物治療期間結(jié)束時滿足停止NUC治療的標(biāo)準(zhǔn)(略,與征求意見稿相同)。本指南首次提出：“停止NUC治療的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于臨床證據(jù),同時這些證據(jù)也反映了權(quán)威科學(xué)機(jī)構(gòu)推薦的現(xiàn)行實踐指南,從而確保停止NUC治療不會對受試者造成不當(dāng)?shù)陌踩燥L(fēng)險”。這個描述也反映了各大指南以及在研藥物對于NUC停藥標(biāo)準(zhǔn)的不一致性。

通過比較APASL、EASL和AASLD三大指南建議的NUC治療時間發(fā)現(xiàn),對于無肝硬化的患者,三篇指南均表明,當(dāng)HBeAg陽性的CHB患者實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV DNA完全檢測不到后至少12 個月時,可以停止NUC鞏固治療[14-17]。這些指南之間的主要差異在于HBeAg 陰性的CHB 患者停用NUC的時間: APASL(2008)指南及其2012年和2015年更新內(nèi)容中要求在間隔6個月、連續(xù)3 次檢測不到血清HBV DNA 的情況下,治療≥2年后可停用NUC[17-18]；EASL(2017)指南建議無肝硬化的患者血清HBV DNA檢測不到≥3年可考慮停藥[14]。AASLD指南則無明確的停藥時間建議,以HBsAg清除為治療終點(diǎn)。對肝硬化患者而言,僅APASL指南提出了代償期肝硬化這一特定人群的停藥標(biāo)準(zhǔn),建議通過密切的隨訪可以考慮停藥,而其他指南均提出了無限期治療。產(chǎn)生上述分歧的原因是不同疾病狀態(tài)和患者特征導(dǎo)致疾病復(fù)雜性不同,進(jìn)而導(dǎo)致各大指南無法統(tǒng)一[19]。事實上,無論依據(jù)任何指南,受試者獲益還是一項設(shè)計良好的臨床研究的底線。

4.2.2 初治患者

4.2.2.1 療效結(jié)局指標(biāo)評估方式 兩版指南對于初治患者的療效評估結(jié)局指標(biāo)一致：停藥后HBV DNA持續(xù)抑制且HBsAg消失。本指南在此基礎(chǔ)上對于該結(jié)局指標(biāo)的評價方式有了更加明確的規(guī)定，即“第一，對初治受試者而言，可通過證實相對于陽性對照的優(yōu)效性評價上述結(jié)局；第二，對根據(jù)治療指南認(rèn)為目前不適合接受治療的患者而言，可通過證實相對于安慰劑的優(yōu)效性評價上述結(jié)局”。

4.2.2.2 安慰劑對照的設(shè)置和中期轉(zhuǎn)至陽性藥試驗組 兩版指南對于按照目前診療指南暫不需要治療的患者，均允許以安慰劑為對照開展優(yōu)效性設(shè)計試驗，更進(jìn)一步，二者均明確中期分析結(jié)果可以支持將安慰劑組受試者轉(zhuǎn)至試驗組進(jìn)行治療，這是基于試驗開展的當(dāng)前治療現(xiàn)狀和受試者風(fēng)險最小化、臨床獲益最大化的綜合考量。

4.2.3 特殊人群作為受試者的考慮

4.2.3.1 HIV/HBV合并感染 鑒于HIV合并感染用藥后對療效評價、停止NUC治療后HBV再激活等混雜影響，2018指南中對于該類人群并無明確規(guī)定是否納入研究，只是“建議申辦方與FDA討論他們的研究計劃”；2022年的指南中則明確規(guī)定“在評價有限持續(xù)時間HBV治療的臨床試驗中，申辦方應(yīng)考慮納入合并感染HIV的受試者。如果存在排除HBV/HIV合并感染者的有力依據(jù)，則應(yīng)在試驗方案中說明”，并且進(jìn)一步提示申辦者應(yīng)與FDA詳細(xì)討論方案的細(xì)節(jié)內(nèi)容。

4.2.3.2 HDV/HBV合并感染 在2018年和2022年FDA指南中對于HDV/HBV合并感染者是否納入研究態(tài)度是明確而一致的，即認(rèn)為這種情況超出了本指導(dǎo)原則討論的范圍，要求申辦者與FDA進(jìn)行詳細(xì)溝通。

4.2.3.3 兒科患者 在2018年和2022年FDA指南中對于兒童患者是否納入臨床試驗、年齡標(biāo)準(zhǔn)、平行入組方式、成人關(guān)鍵試驗劑量外推至兒童、劑型的考慮等因素推薦意見均一致。

4.3 探索性終點(diǎn)指標(biāo)HBcrAg 在2018年指南中提到HBcrAg可以作為探索性終點(diǎn)指標(biāo)之一，但沒有具體描述其應(yīng)用場景。2022指南較為明確提出臨床試驗方案應(yīng)在開發(fā)項目早期評估數(shù)個探索性HBV終點(diǎn)，其中包含HBcrAg，而且提出其下降水平可以作為選擇Ⅲ期試驗的劑量依據(jù)之一?；谠撝笜?biāo)目前檢測靈敏度和特異度考慮，該指標(biāo)作為探索性終點(diǎn)指標(biāo)的價值還有賴于檢測方法學(xué)的改進(jìn)。

5 小結(jié)與討論

本指南的一個重要價值是區(qū)分和厘清了非劣效性或優(yōu)效試驗和“Add-on”優(yōu)效試驗，從而有利于評價一種創(chuàng)新藥物是否滿足了臨床未被滿足的需求,使得受試者達(dá)到了臨床獲益。尤其是對于與NUC相同或類似作用機(jī)制的新藥的研發(fā)和布局具有戰(zhàn)略意義。

無論是免疫性肝炎或是停藥引發(fā)的安全性風(fēng)險，都涉及到了預(yù)先在方案中設(shè)計，即申辦方不但要預(yù)想到受試者在臨床研究中可能面臨的風(fēng)險，而且提前設(shè)計出評估風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)以及細(xì)致的隨訪設(shè)計，才能更好的保障受試者的安全，并在此基礎(chǔ)上獲得科學(xué)的臨床研究結(jié)果。

治療鞏固期的持續(xù)時間與停止NUC治療的標(biāo)準(zhǔn)的彈性規(guī)定，在一定原則的基礎(chǔ)上，給予了不同機(jī)制藥物的相應(yīng)空間：在確保受試者獲得足夠的治療時間的條件下，得到有意義的比對數(shù)據(jù)。

主要療效終點(diǎn)的確定,在乙型肝炎臨床研究中,近年來的各大指南仍沒有較為統(tǒng)一的結(jié)論。但是至少可以提供一些思考:第一,HBsAg清除的發(fā)生,應(yīng)該是附加條件的,或者說在不同亞組和人群中,存在著異質(zhì)性,而這種異質(zhì)性還沒有被探索清晰。在這種異質(zhì)性與清除率之間的關(guān)系沒有探索清晰之前,使用統(tǒng)一的療效評價標(biāo)準(zhǔn),可能會產(chǎn)生研究結(jié)論的一些偏倚。第二,在充足的研究時間內(nèi),創(chuàng)新藥物的HBV DNA的持續(xù)抑制率相比于傳統(tǒng)治療的提升,在HBsAg清除無法普遍發(fā)生的情況下,仍然是不能忽視的評估參數(shù)。第三,當(dāng)前的療效評價,存在針對不同人群和亞組,使用不同指標(biāo)的探索,會為未來新藥開發(fā)的臨床設(shè)計、甚至上市后的目標(biāo)人群,提供重要的依據(jù)。指南的目標(biāo)值也會根據(jù)這些探索的結(jié)果,進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

無論是DNA持續(xù)抑制還是HBsAg清除作為主要療效終點(diǎn),在病毒學(xué)和血清學(xué)作為替代指標(biāo)的前提下,藥物研發(fā)的最終目的是“停止治療后降低肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險以及良好的臨床結(jié)局”,使CHB患者獲得臨床獲益,滿足未滿足的臨床需求,新藥的研發(fā)始于患者的獲益,也應(yīng)該終于患者的獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明：?？∑尕?fù)責(zé)文章設(shè)計與指導(dǎo)；沙迪、吳藝迪負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)、起草文章初稿；王美霞參與了文章全文校對和文章關(guān)鍵內(nèi)容修改。