自身免疫性肝炎在孕前-妊娠-產(chǎn)后期的管理

李春燕， 徐文嬌， 邵利梅， 湯善宏

1 成都中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院， 成都 610072；2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610083

自身免疫性肝炎(AIH)是一種免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝病，病因不明，臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀到暴發(fā)性肝衰竭。薈萃分析[1]顯示，全球AIH發(fā)病率和患病率分別為1.37 /10萬人、17.44/10萬人，女性的發(fā)病率和患病率均高于男性，其中以育齡期女性為著。其發(fā)病機(jī)制可能是環(huán)境觸發(fā)、免疫耐受機(jī)制被打破和遺傳傾向等共同誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)肝臟抗原的免疫攻擊，從而導(dǎo)致肝臟進(jìn)行性壞死炎癥和纖維化過程[2]。并且隨著診斷水平的不斷提高，妊娠期女性診斷出AIH的情況越來越多見，因此，需進(jìn)一步認(rèn)識(shí)妊娠期AIH的特點(diǎn)。既往研究指出，AIH患者在妊娠期間不良事件發(fā)生率高，但一系列新的研究發(fā)現(xiàn)，基于多學(xué)科的監(jiān)測(cè)、治療，現(xiàn)孕產(chǎn)婦的結(jié)局更佳，活產(chǎn)率與普通人群近似。Wang等[3]開展的一項(xiàng)大樣本研究也發(fā)現(xiàn)：AIH合并妊娠患者孕產(chǎn)婦和胎兒具有良好存活率。Westbrook等[4]發(fā)現(xiàn)，孕前1年疾病控制不良和妊娠期在未達(dá)到停藥指針下停藥導(dǎo)致疾病活動(dòng)與妊娠不良結(jié)局(早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒等)有關(guān)。故本文主要描述孕前、妊娠期及產(chǎn)后妊娠AIH特點(diǎn)、并對(duì)如何做好AIH患者教育、孕前評(píng)估、孕期管理治療作一綜述，為臨床減少不良結(jié)局的發(fā)生提供參考。

1 AIH概述

1.1 發(fā)病機(jī)制 目前普遍認(rèn)為AIH是遺傳易感性、環(huán)境因素(包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲、酒精、維生素D水平降低、腸道微生物、藥物等)、免疫調(diào)節(jié)功能紊亂以及腸道菌群等多方面因素相互作用的結(jié)果[5]。T淋巴細(xì)胞反應(yīng)性失調(diào)在AIH的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。其中，最具特征的是CD4+T淋巴細(xì)胞群和輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞 (Treg) 的數(shù)量、功能、穩(wěn)定性及可塑性遺傳異常會(huì)引起AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷。Th17可能損傷效應(yīng)細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞參與自身免疫性肝病的發(fā)病[6]。髓源性抑制細(xì)胞是一種異質(zhì)的未成熟髓系細(xì)胞群，具有顯著的免疫抑制功能，是免疫介導(dǎo)的肝損傷的重要負(fù)反饋機(jī)制[7]?？紤]自身免疫性肝損傷與Treg、Th、髓源性抑制細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)等細(xì)胞平衡失調(diào)有關(guān)。妊娠過程中具有胎兒特異性的效應(yīng)免疫細(xì)胞選擇性沉默。這種持續(xù)的免疫抑制狀態(tài)，通過母體 Foxp3+Treg的擴(kuò)增以及免疫時(shí)鐘向Th2優(yōu)勢(shì)臂傾斜，緩解了妊娠期間AIH的發(fā)生。如果這種致耐受性免疫狀態(tài)恢復(fù)到Th1優(yōu)勢(shì)臂，則會(huì)導(dǎo)致AIH的產(chǎn)后發(fā)作。而各種激素在懷孕期間的內(nèi)分泌-免疫軸中起重要作用[8]。

1.2 AIH的診斷 AIH的診斷主要基于臨床表現(xiàn)如乏力、嗜睡、腹脹、納差、瘙癢及黃疸等，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，自身抗體陽性、IgG和/或γ-球蛋白水平升高，組織學(xué)異常如界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、穿入現(xiàn)象及“玫瑰花環(huán)樣”結(jié)構(gòu)等。診斷AIH還需排除可能與其相似的其他疾病(如慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病、Wilson病、非酒精性脂肪性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)性膽管炎等)。對(duì)于無臨床表現(xiàn)或臨床表現(xiàn)不典型的患者，行肝穿刺活檢后根據(jù)國際AIH小組修訂的簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分進(jìn)行診斷，對(duì)于具有復(fù)雜或異常特征的患者，可根據(jù)1999年修訂后的診斷評(píng)分系統(tǒng)診斷。

2 孕前管理

2.1 孕前咨詢 據(jù)報(bào)道[4]，AIH患者懷孕期間或分娩后12個(gè)月內(nèi)的總體并發(fā)癥發(fā)生率為38%，活產(chǎn)率為73%，27%的流產(chǎn)和死產(chǎn)率高于一般人群 (7%～15%)，與患有慢性疾病的女性 (24%～29%) 相似。其中，最主要的并發(fā)癥是早產(chǎn)，主要原因是未接受治療或在受孕前1年內(nèi)病情未緩解。故要減少不良事件的發(fā)生，至少在懷孕前1年將病情控制良好。AIH合并妊娠患者妊娠期糖尿病、高血壓風(fēng)險(xiǎn)增高，這些風(fēng)險(xiǎn)可能與類固醇使用和/或AIH急性發(fā)作有關(guān)[3]。潑尼松是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的妊娠C類藥物，不會(huì)大量穿過胎盤，與胎兒致畸無關(guān)，是AIH女性妊娠期間控制疾病活動(dòng)的首選。如對(duì)潑尼松不能耐受，排除肝硬化后，可以考慮使用布地奈德。Rahim等[9]在對(duì)5例AIH患者8次妊娠的研究中發(fā)現(xiàn)：妊娠期AIH患者在接受布地奈德治療后獲得了良好結(jié)果和良好耐受性。既往美國食品藥品監(jiān)督管理局將硫唑嘌呤定為妊娠D類藥物，建議盡量在妊娠期間停用。一項(xiàng)對(duì)3000例患有炎癥性腸病的孕產(chǎn)婦的薈萃分析[10]發(fā)現(xiàn)：服用硫唑嘌呤不增加低體重兒和出生異常的風(fēng)險(xiǎn)，但增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。在孕期或嬰幼兒中與硫唑嘌呤相關(guān)的不良事件未見報(bào)道。2019年美國肝病學(xué)會(huì)指南[11]、2021年亞太肝病學(xué)會(huì)指南[12]及2021年我國《自身免疫性肝炎診斷和治療指南》[13]提出：在AIH患者妊娠過程中，糖皮質(zhì)激素和/或硫唑嘌呤的維持劑量應(yīng)持續(xù)整個(gè)妊娠期。但目前臨床關(guān)于硫唑嘌呤的使用尚存在爭(zhēng)議，如確需使用，應(yīng)充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益比。環(huán)孢素可以抑制IL-2 mRNA的轉(zhuǎn)錄，并增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞因子的表達(dá)(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)，從而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖[14]。Claris等[15]在腎移植或心臟移植后的妊娠患者中使用環(huán)孢素未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有毒性作用。Fu等[16]在難治性免疫疾病導(dǎo)致的反復(fù)流產(chǎn)妊娠患者中使用環(huán)孢素獲得良好的療效和妊娠結(jié)局。但環(huán)孢素作為治療AIH的二線藥物是否能在妊娠中使用目前未見報(bào)道。嗎替麥考酚酯在孕期使用與妊娠早期流產(chǎn)和出生缺陷有關(guān)，備孕前4～6周及在懷孕期間禁止使用。

2.2 孕前評(píng)估 AIH患者的孕前評(píng)估首先應(yīng)完善肝功能和血清IgG及γ-球蛋白。14%～44%的AIH患者并發(fā)其他自身免疫性疾病,其中自身免疫性甲狀腺疾病是1型AIH中最常見的并發(fā)疾病(10%～18%),而1型糖尿病和自身免疫性皮膚病在2型AIH中最為常見[17]，故孕前還應(yīng)完善甲狀腺功能檢查，血糖監(jiān)測(cè)尤為重要。使用免疫抑制劑有HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)孕產(chǎn)婦行常規(guī)HBV血清學(xué)及HBV DNA檢測(cè)，必要時(shí)行抗病毒治療。妊娠期通過血清生物標(biāo)志物或瞬時(shí)彈性成像等了解肝纖維化情況，如存在肝硬化，應(yīng)在受孕前或妊娠中期通過內(nèi)窺鏡檢查評(píng)估食管胃底靜脈曲張情況，因?yàn)榛加懈斡不娜焉锘颊咧?，血容量的逐漸增加及增大的子宮對(duì)下腔靜脈的壓迫會(huì)增加食管胃底曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)。β受體阻滯劑對(duì)非妊娠期患者預(yù)防應(yīng)用有效，但能否降低妊娠期間門靜脈高壓、減輕靜脈破裂出血尚不清楚，對(duì)于妊娠期前即使用β受體阻滯劑者，妊娠期間可繼續(xù)服用，但應(yīng)注意胎兒心動(dòng)過緩、胎兒發(fā)育遲緩等副作用[18]。有研究[19]證明加壓素會(huì)導(dǎo)致胎盤缺血、壞死和胎兒手指截肢，因此在懷孕期間是禁忌使用的。2019年美國指南[11]建議：懷孕和計(jì)劃懷孕的肝硬化婦女應(yīng)在受孕前或妊娠中期通過內(nèi)窺鏡檢查是否有食管胃底靜脈曲張，如有曲張靜脈應(yīng)及時(shí)行套扎治療。2021年我國《自身免疫性肝炎診斷和治療指南》[13]建議：妊娠期AIH有肝硬化人群在孕前進(jìn)行曲張靜脈的預(yù)防性套扎術(shù)。對(duì)存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的靜脈曲張患者可行內(nèi)鏡下套扎治療，證據(jù)僅限個(gè)案報(bào)道，尚無大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證明其安全性及有效性。對(duì)于合并有肝硬化孕產(chǎn)婦，雖然沒有很好的研究評(píng)估陰道分娩對(duì)靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，但建議患者行剖宮產(chǎn)，以避免增加用力引起靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

3 妊娠期AIH及管理

3.1 妊娠期AIH 孕婦孕期性激素的變化會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的免疫狀態(tài)。懷孕期間免疫細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞因子譜的變化與激素環(huán)境的變化有關(guān)。孕酮對(duì)懷孕的建立和維持至關(guān)重要，孕酮升高刺激NK細(xì)胞的子宮歸巢、上調(diào)HLA-G基因引起Th2細(xì)胞因子的分泌和Th1發(fā)育的抑制[20]。Mao等[21]使用體內(nèi)及體外模型同樣證實(shí)孕酮在增加CD4+CD25+Treg和IL-10表達(dá)的比例的同時(shí)，增強(qiáng)了NK細(xì)胞的抑制功能，從而抑制母體的免疫反應(yīng)。并且由于高水平的雌激素的存在，可以上調(diào)CD4+CD25+Treg和Foxp3 mRNA 的表達(dá)，使Th0更多的分化為 Th2使Th1到Th2優(yōu)勢(shì)的轉(zhuǎn)變，從而增強(qiáng)耐受性免疫系統(tǒng)，這也解釋了妊娠期間AIH病程的改善[22]。雖然妊娠期AIH病程可以緩解已得到證實(shí)，但仍有多達(dá)約20%的患者會(huì)在妊娠期間發(fā)病，其主要原因是孕產(chǎn)婦錯(cuò)誤地認(rèn)為胎兒不接觸藥物更安全而停止藥物治療[23]。Olsen等[24]研究證實(shí)：AIH的病情可在妊娠期得到緩解，但2型AIH和不依從用藥的患者有較高的早產(chǎn)和產(chǎn)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 妊娠期管理 AIH患者妊娠期應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情，建議1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次肝功能、IgG和γ-球蛋白[25]。AIH急性發(fā)作在孕期的發(fā)生率為7%～33%，產(chǎn)后發(fā)生率為11%～86%[26]，可以通過增加潑尼松用量或使用硫唑嘌呤得到緩解。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)影響鈣磷代謝，而孕期鈣需求增加，故治療的孕婦應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)鈣[11]。建議患者妊娠期間均衡、健康飲食避免肥胖，因?yàn)榉逝挚赡軙?huì)增加患者脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)，從而使AIH加重。也應(yīng)避免所有類型的酒精飲料，以免引發(fā)脂肪肝和額外的肝損傷。避免使用可能引起肝損傷的中草藥[27]。AIH患者中因擔(dān)心疾病進(jìn)展及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的副作用，抑郁和焦慮比一般人群更常見。據(jù)調(diào)查[28]，在AIH患者中19%有中度抑郁，10%有重度抑郁。在妊娠期可能出現(xiàn)嚴(yán)重的精神癥狀，故應(yīng)密切關(guān)注患者精神癥狀，及時(shí)提供針對(duì)性咨詢，糖皮質(zhì)激素的個(gè)體化調(diào)整或必要時(shí)在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下行抗抑郁或抗焦慮藥物干預(yù)。薈萃分析[29]提示：AIH孕婦更可能早產(chǎn)、小于胎齡及低體重兒生產(chǎn)，故需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)宮內(nèi)胎兒情況，了解胎兒生長(zhǎng)情況，妊娠中晚期密切監(jiān)測(cè)胎心等情況。

4 產(chǎn)后AIH及管理

4.1 產(chǎn)后AIH 產(chǎn)后AIH急性發(fā)作率是懷孕期間的2倍[23]，主要由于妊娠期免疫抑制狀態(tài)的喪失所致[30]。產(chǎn)后T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增多，免疫再激活導(dǎo)致AIH急性發(fā)作[31]。在分娩后雌激素的血液濃度下降后免疫平衡，使Th0更多分化為Th1，向Th1優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)移，這可能是AIH產(chǎn)后發(fā)作的另一個(gè)原因[32]。Westbrook等[4]也發(fā)現(xiàn)：在受孕前一年經(jīng)歷過發(fā)作的 AIH 女性與經(jīng)歷產(chǎn)后發(fā)作的女性之間存在相關(guān)性。因此，Peters[23]提出應(yīng)在分娩時(shí)監(jiān)測(cè)母親的肝功能和IgG水平，并且在產(chǎn)后前3個(gè)月內(nèi)每隔4～6周監(jiān)測(cè)1次相關(guān)指標(biāo)以判定是否急性發(fā)作。2019年美國肝病學(xué)會(huì)指南[11]提出：應(yīng)對(duì)患有AIH的女性在產(chǎn)后前6個(gè)月進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以便及早發(fā)現(xiàn)AIH急性發(fā)作。對(duì)于產(chǎn)后急性發(fā)作Llovet等[33]發(fā)現(xiàn)：產(chǎn)后發(fā)作的患者疾病程度更加嚴(yán)重，需要聯(lián)合治療，甚至二線治療來達(dá)到緩解。

4.2 產(chǎn)后AIH管理

4.2.1 關(guān)于哺乳 硫唑嘌呤的說明書指出孕婦及哺乳期婦女忌用。而Christenen等[34]通過對(duì)8例接受硫唑嘌呤75～100 mg/d維持治療的炎癥性腸病哺乳期婦女研究發(fā)現(xiàn)：母乳中的6-硫基嘌呤大部分在藥物攝入后4 h內(nèi)排出，根據(jù)測(cè)量的最大濃度，嬰兒攝入的硫唑嘌呤<0.008 mg/kg。在硫唑嘌呤治療期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)似乎是安全的，考慮到廣泛的有益效果，應(yīng)推薦母乳喂養(yǎng)。Angelberger等[35]通過對(duì)11例懷孕和哺乳期間使用硫唑嘌呤患者的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期使用硫唑嘌呤后盡管可以在母乳中測(cè)出少量代謝物，但母乳喂養(yǎng)未增加各種感染的風(fēng)險(xiǎn)。故糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤用藥不是母乳喂養(yǎng)的禁忌證。

4.2.2 積極宣教 對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行宣教，樹立信心，幫助患者認(rèn)識(shí)到通過規(guī)律積極的治療，病情可以完全緩解，并且可以避免肝硬化、肝癌及肝移植，生存期接近同齡普通人群。預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素主要包括診斷時(shí)已有肝硬化和治療后未能獲得生化緩解[13]。但AIH的病情可能反復(fù)發(fā)作，需定期隨訪，長(zhǎng)期甚至終生治療。

5 總結(jié)

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，妊娠期女性診斷出AIH的情況越來越多見,其妊娠中新生兒可能出現(xiàn)不良風(fēng)險(xiǎn)，孕產(chǎn)婦產(chǎn)后可能出現(xiàn)AIH急性發(fā)作，甚至肝衰竭，相關(guān)危險(xiǎn)因素目前尚不明確。因此，對(duì)于妊娠期AIH患者需要在產(chǎn)前、妊娠期、產(chǎn)褥期提供多學(xué)科協(xié)助的管理，避免AIH病情活動(dòng)或加重，實(shí)現(xiàn)最佳的妊娠結(jié)局。未來亟需進(jìn)一步探索妊娠期AIH預(yù)后標(biāo)志物和靶向免疫抑制劑，對(duì)AIH妊娠患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，推行個(gè)性化管理治療，從而使AIH患者獲得更好的妊娠結(jié)局。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李春燕參與擬定寫作思路，收集分析文獻(xiàn)，論文撰寫及修改；徐文嬌、邵利梅參與指導(dǎo)撰寫文章及文章修改；湯善宏負(fù)責(zé)擬定寫作方向，指導(dǎo)撰寫文章與最后定稿。