吳瀅，鐘萍

2019冠狀病毒病(COVID-19)是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的以呼吸系統(tǒng)受累為主的傳染病，現(xiàn)已成為全球性重大的公共衛(wèi)生事件。WTO最新的數(shù)據(jù)[1]顯示，截至2021年5月1日，全球超過1.9%的人口感染了SARS-CoV-2，超過86.85%的國家和地區(qū)報告了該感染，超過3.1%的人死亡。

然而，人類冠狀病毒并不局限于入侵呼吸道，還可累及CNS，神經(jīng)侵襲和神經(jīng)趨向性是人類冠狀病毒的共同特征[2]。有研究[3]顯示，超過35%的COVID-19患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，最常見的癥狀包括頭痛、精神混亂、譫妄、嗅覺或味覺障礙、共濟失調(diào)和癇性發(fā)作。一些COVID-19患者會以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀作為疾病的初始癥狀，或者在輕度感染時僅有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而無其他癥狀[4]；在患有嚴重COVID-19感染的患者中，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的比例更高[5]。現(xiàn)結(jié)合文獻對COVID-19的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)進行綜述。

1 SARS-CoV-2的結(jié)構(gòu)特點

SARS-CoV-2屬于β屬的冠狀病毒[6]。冠狀病毒是一組有包膜的單鏈RNA病毒，其特征是病毒表面有突出的棍棒狀突起和異常大的RNA基因組[7]。SARS-CoV-2基因組編碼四種主要結(jié)構(gòu)蛋白：刺突(S)蛋白、核衣殼(N)蛋白、膜(M)蛋白和包膜(E)蛋白；這些蛋白都是病毒顆粒必不可少的組成成分[7]。

S蛋白是SARS-CoV-2附著并感染人類細胞的關(guān)鍵性靶標。S蛋白是同源三聚體融合糖蛋白，分為兩個功能不同的亞基S1和S2。暴露于病毒表面的S1含有受體結(jié)合域(RBD)，該域與宿主細胞受體特異性結(jié)合，從而決定病毒的細胞趨向性和致病性?？缒2域包含七重重復(fù)區(qū)和融合肽，它們通過廣泛的構(gòu)象重排介導(dǎo)病毒和細胞膜的融合[8]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)是SARS-CoV感染的功能性受體，SARS-CoV-2的RBD與ACE2結(jié)合模式幾乎與SARS-CoV RBD相同，且親和力比SARS-CoV高10～20倍[9]，表明SARS-CoV-2的傳染性比SARS-CoV更強。最新的研究[10]顯示，S蛋白不僅幫助SARS-CoV-2入侵細胞，而且還會通過下調(diào)ACE2損害內(nèi)皮功能。

2 SARS-CoV-2入侵神經(jīng)系統(tǒng)的機制

SARS-CoV-2感染的關(guān)鍵在于病毒表面的S蛋白與人體細胞表面ACE2受體蛋白的特異性結(jié)合[9]。而人體細胞中跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)是一種可切割A(yù)CE2和S蛋白的細胞表面蛋白酶，在病毒入侵過程中激活冠狀病毒的S蛋白，為SARS-CoV-2進入細胞提供便利[11]。對人類、非人靈長類動物和小鼠的單細胞RNA測序(scRNA-seq)數(shù)據(jù)庫調(diào)查[12]發(fā)現(xiàn)，有三種類型的細胞ACE2和TMPRSS2共表達，分別為鼻腔里的杯狀分泌細胞、肺部的Ⅱ型肺泡細胞、消化道的吸收性腸上皮細胞。細胞同時表達ACE2和TMPRSS2，則極易感染COVID-19。ACE2/TMPRSS2共表達可能是SARS-CoV-2中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤或增殖的手段之一[13]。

SARS-CoV-2可以通過跨神經(jīng)元或血行途徑侵入CNS。COVID-19患者早期可有嗅覺缺失，意味著SARS-CoV-2可感染嗅上皮并通過嗅細胞的中樞突穿過篩狀板達到嗅球，從而進入CNS。Sungnak等[14]通過分析單細胞scRNA-seq數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，人鼻上皮有ACE2和TMPRSS2的共表達。最新的研究[15]也顯示，ACE2和TMPRSS2在嗅覺上皮的支持細胞中表達，而在大多數(shù)嗅覺受體神經(jīng)元中不表達或低表達，支持細胞參與了COVID-19患者嗅覺的損傷。COVID-19患者MRI Flair序列顯示雙側(cè)嗅球和右直回高信號[16]，進一步支持跨神經(jīng)元或嗅覺通路假說。

其次，SARS-CoV-2也可以通過血-腦屏障(BBB)進入CNS。Rhea等[17]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的S蛋白可以穿過小鼠的BBB，強有力地證明SARS-CoV-2可以進入大腦。COVID-19感染時，由于免疫系統(tǒng)過度激活，產(chǎn)生大量炎癥因子，導(dǎo)致BBB破壞。SARS-CoV-2通過全身循環(huán)系統(tǒng)到達BBB后，可能通過與ACE2受體相互作用，改變BBB內(nèi)皮細胞形成的緊密連接蛋白或免疫細胞的吞噬作用，侵入宿主內(nèi)皮細胞。病毒可能的入侵機制包括跨細胞遷移、細胞旁遷移和“特洛伊木馬”策略[18]。Buzhdygan等[19]將S蛋白引入BBB的體外模型發(fā)現(xiàn)，S1亞基能夠促進內(nèi)皮細胞的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致BBB失去穩(wěn)定性，大幅提升了SARS-CoV-2侵襲神經(jīng)的可能性。

3 COVID-19的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

3.1 嗅覺及味覺損傷 突發(fā)的嗅覺缺失和味覺障礙是COVID-19感染相關(guān)的特殊癥狀。嗅覺缺失可以單獨出現(xiàn)，也可與味覺障礙同時存在[20]。有證據(jù)[21]顯示，鼻腔極易受到SARS-CoV-2感染，無論患者有無癥狀，鼻腔中的病毒載量都高于咽部中的病毒載量，表明鼻腔可能是感染的第一途徑?，F(xiàn)普遍認為，COVID-19患者嗅覺障礙的病理機制主要與SARS-CoV-2直接或間接破壞嗅上皮細胞和經(jīng)嗅上皮或血液循環(huán)損害嗅覺中樞功能有關(guān)。COVID-19患者常出現(xiàn)嚴重缺氧，其也可因低氧引起包括嗅覺中樞在內(nèi)的顱腦損傷[22]。此外，影像學(xué)檢查還發(fā)現(xiàn)，許多嗅覺障礙的COVID-19患者存在嗅裂區(qū)阻塞表現(xiàn)[23]。

關(guān)于COVID-19患者嗅覺障礙的發(fā)生率，不同國家和地區(qū)報道差異較大，這可能與研究入組病例數(shù)、COVID-19嚴重程度及嗅覺測試方法不同有關(guān)。歐洲(34%～86%)、北美(19%～71%)和中東(36%～98%)地區(qū)COVID-19患者的嗅覺和味覺功能障礙的發(fā)生率高于亞洲隊列(11%～15%)[24]。歐洲一項多中心前瞻性調(diào)查研究[25]顯示，在輕中度COVID-19患者中，嗅覺和味覺障礙的比率高達85.6%和88.0%，兩種疾病之間有顯著的相關(guān)性，女性較男性更容易受到嗅覺和味覺障礙的影響，11.8%的患者嗅覺障礙先于其他癥狀出現(xiàn)，早期嗅覺恢復(fù)率為44.0%。Kaye等[26]對237例COVID-19和嗅覺缺失的美國病例分析結(jié)果顯示，73%的受訪者在診斷COVID-19前出現(xiàn)嗅覺喪失，26.6%的患者以嗅覺喪失為首發(fā)癥狀。有27%的患者嗅覺障礙癥狀改善，平均改善時間為7.2 d(85%的患者在10 d內(nèi)改善)。

有學(xué)者[27]提出嗅覺和味覺喪失可能是對疑似COVID-19患者初篩的一種有用工具，特別是對同時合并嗅覺和味覺減退而無其他耳鼻喉科疾患的患者(敏感度42%，特異度95%)。英國鼻科學(xué)學(xué)會主席Hopkins指出“嗅覺喪失是COVID-19感染的標志”，并建議出現(xiàn)嗅覺缺失但沒有其他癥狀的成年人應(yīng)該自我隔離7 d[28]。由于嗅覺缺失可能是COVID-19患者唯一的臨床表現(xiàn)，而沒有任何其他明顯的跡象，耳鼻喉科醫(yī)生在處理門診患者時應(yīng)時刻保持警惕，以免延誤COVID-19的診斷。

3.2 腦血管病 在一些COVID-19患者中還觀察到急性腦血管疾病。常見的腦血管風(fēng)險因素與嚴重的COVID-19有關(guān)，包括心血管疾病、糖尿病、高血壓、吸煙、高齡和既往卒中史[29-31]。凝血功能異常是COVID-19患者發(fā)生卒中最重要的機制，缺血性卒中與血液的高凝狀態(tài)有關(guān)。有研究顯示，高凝狀態(tài)可能是由于制動、脫水、炎癥、纖維蛋白原升高、內(nèi)皮細胞損傷和血小板活化引起[32-33]，高凝狀態(tài)可能會進一步增加患者腦靜脈血栓形成或缺血性卒中的風(fēng)險[34-35]。其次，SARS-CoV-2也能入侵血管內(nèi)皮細胞引起血管內(nèi)皮炎癥和管壁損傷。Patel等[36]對腦組織病理學(xué)分析顯示，COVID-19感染中的腦血管血栓栓塞事件并非病毒誘導(dǎo)的血管炎，而是與獲得性高凝狀態(tài)和炎癥標記物和細胞因子的釋放而引起的凝血級聯(lián)激活有關(guān)。此外，COVID-19患者可能出現(xiàn)病毒相關(guān)性心臟損傷，并發(fā)代償性心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗死和心律失常(例如心房顫動)，這些心臟損害都可能導(dǎo)致隨后的心源性腦梗死。Wang等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，22%的重癥COVID-19患者存在急性心肌損傷，但是否與COVID-19有關(guān)尚需進一步病理學(xué)研究證明。

多項研究[38-40]結(jié)果顯示，COVID-19合并卒中的總體發(fā)生率在1.1%～1.3%。國內(nèi)的單中心回顧性研究[30]顯示，在219例COVID-19患者中，10例(4.6%)出現(xiàn)急性缺血性卒中，1例(0.5%)出現(xiàn)腦出血；新發(fā)腦血管病組患者的年齡、重癥患者比率顯著高于未發(fā)生急性腦血病組患者，且其合并心血管危險因素(如高血壓、糖尿病和心血管疾病病史)的比率更高。Nannoni等[38]納入61項研究進行Meta分析顯示，在108 571例COVID-19患者中，急性腦血管疾病發(fā)生率為1.4%，最常見的表現(xiàn)為急性缺血性卒中(87.4%)，而腦出血較少見(11.6%)。與未發(fā)生急性腦血管病的COVID-19患者相比，發(fā)生急性腦血管病的COVID-19患者年齡更大，更易患高血壓、糖尿病、冠心病和嚴重感染。與沒有感染COVID-19的卒中患者相比，COVID-19合并中風(fēng)的患者年齡更低，入院時NIHSS評分、大血管閉塞率、住院死亡率更高[41]。一項前瞻性多國多中心觀察性研究報告[42]顯示，在17 799例COVID-19患者中，有156例(0.9%)患者發(fā)生了急性腦血管病，其中有123例(79%)為急性缺血性卒中，27例(17%)為顱內(nèi)/蛛網(wǎng)膜下腔出血，6例(4%)為腦靜脈竇血栓形成。

COVID-19患者腦血管事件長期預(yù)后的數(shù)據(jù)很少，大多數(shù)研究報告為出院時的臨床結(jié)果?？鼓幬锏氖褂每赡芨纳艭OVID-19重癥患者的預(yù)后[43]。國內(nèi)COVID-19臨床防治神經(jīng)科專家共識建議，合并D-二聚體異常增高的腦血管病患者易導(dǎo)致血栓栓塞并發(fā)癥，在卒中二級預(yù)防中應(yīng)考慮進行抗凝治療[44]。一項單中心的回顧性隊列研究[45]表明，與沒有COVID-19的患者相比，COVID-19患者入院時NIHSS評分更高，出院時不太可能實現(xiàn)功能獨立，COVID-19卒中患者的死亡率、致殘率、譫妄發(fā)生率高于非COVID-19卒中患者。一些系統(tǒng)回顧和Meta分析[38-40]也顯示COVID-19患者合并卒中預(yù)后較差，住院死亡率高于COVID-19單獨治療的患者，病死率在44.2%～46.7%。

3.3 腦炎 病毒感染是導(dǎo)致腦炎或急性腦部炎癥最常見的潛在病因，其中也涉及到許多呼吸道病毒，如SARS-CoV和MERS-CoV等[31]。SARS-CoV-2誘發(fā)腦炎的病理生理學(xué)尚不清楚，可能與繼發(fā)的炎癥損傷性水腫和直接病毒感染有關(guān)[46]。有關(guān)COVID-19患者合并腦炎的研究多為病例報道[22,47-48]，但缺乏CSF SARS-CoV-2的證據(jù)。國內(nèi)也曾報道1例男性COVID-19患者在發(fā)熱、氣促、肌痛后出現(xiàn)意識障礙，經(jīng)神經(jīng)科專家評估后確診為與SARS-CoV-2感染相關(guān)的腦炎的病例[46]。目前僅有日本報道的1例腦膜腦炎患者在CSF中檢測到SARS-CoV-2 RNA，證實了SARS-CoV-2具有嗜神經(jīng)作用[49]。

另一個嚴重的并發(fā)癥是急性壞死性腦炎(ANE)，這是一種由細胞因子風(fēng)暴和BBB破壞所致的疾病，表現(xiàn)為丘腦、殼核、大腦和小腦白質(zhì)以及腦干被蓋的對稱性病變[50]。ANE常見于兒童，但成人COVID-19患者也有病例出現(xiàn)。Poyiadji等[51]認為，急性壞死性腦炎并非由SARS-CoV-2直接入侵或感染性脫髓鞘引起的，而是通過細胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的BBB破壞。有關(guān)COVID-19合并ANE的報道較少，Dixon等[52]報道1例有輸血依賴型再生障礙性貧血的女性COVID-19患者，患者發(fā)病后病情迅速惡化，糖皮質(zhì)激素治療無效死亡。

3.4 脊髓炎 有關(guān)COVID-19感染后發(fā)生脊髓炎的研究多為個案報道[53-61]。早在COVID-19流行早期，武漢就曾報告1例疑似局灶性脊髓炎病例，但缺乏影像學(xué)或血清學(xué)依據(jù)[62]。脊髓癥狀多在COVID-19的癥狀之后(5～14 d)發(fā)生，多表現(xiàn)為膀胱功能障礙、進行性雙下肢麻木、乏力，有部分患者在呼吸道癥狀好轉(zhuǎn)后再出現(xiàn)脊髓癥狀。以上病例均未在CSF樣本中檢測到SARS-CoV-2，說明COVID-19患者發(fā)生脊髓炎可能是免疫介導(dǎo)的副感染機制，而不是病毒直接侵入CNS。多數(shù)患者在給予糖皮質(zhì)激素及血漿置換治療后癥狀改善。

3.5 周圍神經(jīng)病 Guillain-Barré綜合征(GBS)是一種與多種病毒感染有關(guān)的炎性多神經(jīng)根神經(jīng)病，相關(guān)的病原體包括流感病毒、H1N1、寨卡病毒、EB病毒等[63]。目前尚無研究證實COVID-19是否引發(fā)GBS。有關(guān)此類疾病的研究多為個案報道，來自意大利、西班牙、美國、伊朗、法國、德國等[64]。GBS癥狀與COVID-19感染癥狀出現(xiàn)的先后時間報道不一致，有部分GBS癥狀出現(xiàn)在COVID-19感染癥狀之前[65-66]。患者從COVID-19癥狀到GBS癥狀的平均時間為11 d[67]。Toscano等[68]報道了5例在COVID-19感染后出現(xiàn)GBS的病例，其中4例的首發(fā)癥狀是下肢無力和感覺異常，1例為雙側(cè)面癱隨后出現(xiàn)共濟失調(diào)和感覺異常，患者在36 h至4 d內(nèi)進展為全身性、遲緩性四肢癱。Gutiérrez-Ortiz等[69]報道了2例特殊的周圍神經(jīng)病，分別是Miller-Fisher綜合征和多發(fā)性顱神經(jīng)炎。2例患者都沒有在CSF中檢測到SARS-CoV-2，其中1例患者檢測到血清抗GD1b-IgG陽性，說明SARS-CoV-2可能不是直接腦源性的，而是與病毒誘導(dǎo)的免疫損傷有關(guān)。

3.6 肌病 COVID-19最常報告的肌病癥狀是肌肉無力、乏力或肌痛以及肌肉萎縮[70]。Zhang等[71]對663例COVID-19患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，9.5%的患者出現(xiàn)肌肉酸痛，肌肉疼痛與COVID-19患者疾病的嚴重程度相關(guān)，是疾病狀態(tài)惡化的獨立預(yù)測因子之一。Mao等[3]對武漢第一批確診COVID-19的214例住院患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，7%的患者有肌肉損傷。此外，在患有嚴重COVID-19的患者中，19.3%有肌肉損傷。其他重癥監(jiān)護病房的COVID-19患者也有類似發(fā)現(xiàn)[3]。一項納入21項研究包括3 377例患者和33項實驗室參數(shù)的Meta分析[72]顯示，炎癥、心臟和肌肉損傷的血液學(xué)生物標記物在患有嚴重和致命COVID-19的患者中顯著升高。但對發(fā)生橫紋肌溶解癥的COVID-19患者進行肌活檢，未發(fā)現(xiàn)病毒直接入侵肌肉[73]。

一些用于治療COVID-19的藥物，如某些抗病毒藥物、皮質(zhì)類固醇激素、羥氯喹等，可能導(dǎo)致沒有肌病史的患者出現(xiàn)急性或亞急性的肌病癥狀。Jin等[74]報道1例COVID-19患者在予以抗病毒及支持治療后出現(xiàn)下肢疼痛無力，肌紅蛋白、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高，尿隱血陽性，尿蛋白可疑陽性。因此，對于COVID-19患者因特別注意某些類別的藥物對骨骼肌的醫(yī)源性影響[70]。

4 展望

目前的證據(jù)表明，SARS-CoV-2是一種嗜神經(jīng)病毒，可引起多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕，可能由于病毒直接感染傷害、血源性感染或缺氧所致，如嗅覺、味覺障礙。患者出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能是全身炎癥反應(yīng)和感染后自身免疫機制所致。輕癥患者在病情早期容易被忽視，重癥患者可能由于嚴重的全身炎癥反應(yīng)掩蓋了神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或無法進行腦部掃描。因此，目前對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的認識仍有很多未知。隨著時間的推移，一些康復(fù)的患者可能在遠期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，例如認知功能障礙等，嚴重影響工作能力和日常生活能力。在目前疫情形勢依舊嚴峻的情況下，迫切需要更早地了解和診斷神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，制定相應(yīng)的診療策略，有利于患者獲得及時有效的治療，改善預(yù)后。