腦膿腫診斷及治療新進展

周衡 張星虎

腦膿腫起源于腦實質(zhì)的局灶性感染，繼而形成由血運良好的包膜包圍的膿腔。所有顱內(nèi)占位性病變中，腦膿腫所占比例在發(fā)達國家約為1%～2%，在發(fā)展中國家約為8%[1]。隨著診斷手段和治療方法的改進，盡管腦膿腫的病死率已從20世紀(jì)50年代的40%下降到21世紀(jì)初的10%[2]，但如果不及時進行干預(yù)，仍然是一種致命性疾病[3]。綜上，本文對腦膿腫診斷及治療新進展進行綜述。

1 流行病學(xué)及病原菌

腦膿腫主要來自于臨近部位感染(如慢性中耳炎、乳突炎、鼻竇炎[4]、口腔感染[5]和細菌性腦膜炎[6])、軀體其他部位的細菌性感染(如心臟瓣膜感染和肺部感染)及嚴(yán)重的頭部創(chuàng)傷及神經(jīng)外科手術(shù)之后的感染[7]。

神經(jīng)外科手術(shù)后，發(fā)生腦膿腫的風(fēng)險在 0.2%～0.6%之間。若患者術(shù)后出現(xiàn)頭痛、不明原因發(fā)熱或新的局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷癥狀，應(yīng)該立即接受磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等檢查，以判斷是否出現(xiàn)腦膿腫。

一項荷蘭前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，細菌性腦膜炎患者中有0.5%(14/950)出現(xiàn)腦膿腫[7]。遺傳性出血性毛細血管擴張癥患者腦膿腫風(fēng)險為5%～9%，為普通人群的1000倍[8]，感染性心內(nèi)膜炎患者罹患腦膿腫風(fēng)險接近5%[9]。近期發(fā)現(xiàn)遺傳變異與腦膿腫的風(fēng)險有關(guān)。遺傳關(guān)聯(lián)研究表明，細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)基因中的單核苷酸多態(tài)性會增加腦膿腫的患病風(fēng)險[11]。在臨床中，即便完善了相關(guān)病因篩查，仍有約19%的病例感染來源不明。

病原學(xué)研究顯示，在確認(rèn)的腦膿腫致病菌中鏈球菌(34%)、葡萄球菌(18%)、革蘭陰性桿菌(15%)居于前三位。顱腦外傷或神經(jīng)外科手術(shù)后出現(xiàn)的腦膿腫致病菌主要是耐藥金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus， MRSA)、表皮葡萄球菌和革蘭陰性桿菌。

除細菌性腦膿腫外，器官移植者和接受免疫抑制治療的患者通常還會因真菌、諾卡氏菌、結(jié)核桿菌引起腦膿腫[11]。近年來，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)阻滯劑越來越多地用于克羅恩病和其他炎癥性疾病的患者，雖然其具有良好的耐受性、有效性和安全性，但亦可能引發(fā)李斯特菌、弓形蟲、分枝桿菌等的機會性感染，對于此類患者應(yīng)保持高度警惕，并在必要時及時使用抗生素治療[12]。另有研究建議針對免疫缺陷的患者，應(yīng)適當(dāng)降低腦膿腫的診斷門檻，以期早期診斷及早期治療[13]。

2 診斷

腦膿腫從出現(xiàn)癥狀到確診平均時間為8.3 d。49%～97%的患者出現(xiàn)頭痛，32%～79%出現(xiàn)發(fā)熱，20%～66%出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能損傷，13%～35%出現(xiàn)癲癇發(fā)作，28%～91%出現(xiàn)精神狀態(tài)改變，只有20%的腦膿腫患者表現(xiàn)出發(fā)熱、頭痛和局灶性神經(jīng)功能缺損的典型三聯(lián)征[14]，部分患者可能僅表現(xiàn)出進行性行為或認(rèn)知障礙而沒有局灶性神經(jīng)功能缺損或發(fā)熱過程，部分患者甚至是因其他原因行頭顱影像學(xué)檢查時意外發(fā)現(xiàn)了腦膿腫。

腦膿腫CT增強掃描典型表現(xiàn)為周邊環(huán)狀強化病灶，包括病灶中心低密度區(qū)，以及病灶周圍的低密度區(qū)(水腫)。CT發(fā)現(xiàn)的病灶大多是位于額葉(31%)或顳葉(28%)的單個病灶。

MRI是診斷腦膿腫的首選檢查手段。相比于CT，MRI的優(yōu)勢體現(xiàn)在：(1)MRI能夠更好地區(qū)分病灶與病灶周圍水腫；(2)有助于膿腫的精確定位，明確病灶形態(tài)和分期；(3)能夠更好地發(fā)現(xiàn)腦膿腫的并發(fā)癥，如腦疝、靜脈血栓和腦室炎。腦膿腫的MRI特征表現(xiàn)包括：病灶中心壞死區(qū)在T1加權(quán)序列上相對于腦脊液呈高信號而相對于白質(zhì)呈低信號。在T2加權(quán)序列上，膿腫腔內(nèi)容物信號與腦脊液和灰質(zhì)接近。與免疫功能正常的患者相比，免疫功能低下患者的MRI影像可能缺乏典型的環(huán)型增強強化和血管源性水腫，這一影像特征提示了該病的不良預(yù)后。

多模式MRI有助于腦膿腫與腫瘤的鑒別診斷[15]：腦膿腫在彌散加權(quán)成像(diffusion weighted image，DWI)呈典型高信號，表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)受限，DWI對腦膿腫與非膿腫病變的敏感性和特異性分別為98%和96%。腦磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)對于區(qū)分壞死性膠質(zhì)母細胞瘤和腦膿腫具有重要作用，SWI序列表現(xiàn)出的“雙邊緣征”是腦膿腫極具特異性的影像學(xué)特征[16]。

腦膿腫診斷確立之后，進一步需要明確病原菌，并以此指導(dǎo)具有針對性的抗感染治療。傳統(tǒng)腦脊液及血清對于病原學(xué)檢測的價值有限。研究表明，在未經(jīng)抗生素治療的腦膿腫患者中，血培養(yǎng)陽性率在2.8%～28.6%之間，腦脊液培養(yǎng)陽性率在2.8%～44.0%之間[17]，均低于膿腔穿刺物培養(yǎng)的陽性率[18]。分子生物學(xué)的研究進展使得從膿腫樣本中檢測細菌遺傳物質(zhì)成為可能。與傳統(tǒng)培養(yǎng)相比，致病菌16S-rRNA基因組測序?qū)τ诖_認(rèn)腦膿腫的病原菌，尤其是多重致病菌感染，具有重大價值[19]。

3 治療

由于大腦中沒有淋巴結(jié)構(gòu)，人體抗擊顱內(nèi)細菌性感染比較困難[20]，而且腦膿腫是具有致命風(fēng)險的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，及時有效的治療非常重要，這有賴于神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)影像科和神經(jīng)外科等諸多部門的積極合作，治療團隊?wèi)?yīng)由神經(jīng)外科醫(yī)師、感染科醫(yī)師、微生物學(xué)家、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和放射科醫(yī)師組成的。

3.1 手術(shù)治療在循證醫(yī)學(xué)理念的指導(dǎo)下，由神經(jīng)外科治療(通過開顱、活檢或立體定向引流切除，以及去除原發(fā)感染病灶)，結(jié)合神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師主導(dǎo)的長期抗生素治療(通常為4～8周，取決于腦膿腫的大小、所涉及的細菌和可操作性)，被認(rèn)為是首選的治療方法[21]。

多個指南均認(rèn)為可以將腦膿腫直徑大于2.5 cm作為外科手術(shù)的指征，其他手術(shù)指征包括即將出現(xiàn)的腦疝或有破裂風(fēng)險的腦室周圍膿腫。當(dāng)膿腫淺表且位于非言語功能區(qū)域時，可考慮膿腫完全切除。膿腫穿刺引流可以對膿腫內(nèi)容物進行微生物學(xué)鑒定，進而指導(dǎo)抗菌治療。由于抽吸通常與切除術(shù)一樣有效且侵入性較小，因此它已成為首選手術(shù)方式。在立體定向CT引導(dǎo)下的抽吸術(shù)可以精準(zhǔn)到達腦干，小腦和丘腦等之前難以觸及的部位。對于直徑小于2.5 cm或處于腦炎階段的膿腫，穿刺的目的在于協(xié)助診斷。如果患者存在多個膿腫或膿腫位于關(guān)鍵功能區(qū)，亦適于進行膿腫抽吸[22]。中國的一項前瞻性觀察性研究比較了立體定向腔內(nèi)抗生素治療和全身抗生素治療腦膿腫的臨床結(jié)局，與全身抗生素治療組相比，腔內(nèi)抗生素治療組的療程略短(平均25.5 d比31.1 d)，而死亡率或復(fù)發(fā)率無差異[23]。近年研究顯示，超聲引導(dǎo)下的腦膿腫穿刺術(shù)具有創(chuàng)傷小、速度快及并發(fā)癥低的特點，可以作為臨床醫(yī)生的一種選擇[24]。

3.2 藥物治療腦膿腫的藥物治療原則已在全球達成共識，即在立體定向抽吸和血培養(yǎng)取樣后，應(yīng)盡快開始治療。出現(xiàn)癥狀<1周的患者比癥狀持續(xù)>1周的患者對藥物治療的反應(yīng)更好?？股氐倪x擇應(yīng)遵循以下原則：(1)所選抗生素在酸性的腦膿腫內(nèi)容物中可以保持較高抗菌活性；(2)可以高效透過血腦屏障；(3)較低的耐藥風(fēng)險；(4)具有高生物利用度的靜脈和口服制劑；(5)藥物毒性低[25]。

經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)主要針對鏈球菌、MRSA、厭氧菌和腸道桿菌。由于大腦是厭氧菌膿腫最常見的部位[26]，許多研究者主張除了診斷明確的心內(nèi)膜炎外，即使立體定向抽吸沒有發(fā)現(xiàn)厭氧菌，所選治療藥物也要在6周內(nèi)保持足夠的厭氧菌覆蓋。對于成人社區(qū)獲得性腦膿腫，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用頭孢噻肟/頭孢曲松和甲硝唑(1.5 g/d)靜脈滴注[27]。對于免疫力正常的患者，如果在當(dāng)?shù)丨h(huán)境中普遍存在MRSA或腦膿腫來源于前期的膿毒血癥，建議在頭孢噻肟+甲硝唑的基礎(chǔ)上加用萬古霉素。對于銅綠假單胞菌引發(fā)的腦膿腫，可以使用頭孢他啶或美羅培南代替頭孢噻肟。對于因器官移植或其他原因使用免疫抑制劑的腦膿腫患者，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)方案中添加伏立康唑(針對真菌性腦膿腫)，以及甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(TMP-SMX)或磺胺嘧啶(針對弓形體和諾卡菌腦膿腫)。利奈唑胺可以有效通過血腦屏障，在一線治療失敗的情況下，可以考慮使用利奈唑胺治療多重耐藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)革蘭陽性菌感染[28]。

正規(guī)抗感染治療開始后，通常在1～4周(平均2.5周)內(nèi)通過神經(jīng)影像學(xué)檢查可以觀察到病灶縮小，在1～11個月(平均3.5個月)內(nèi)，大多數(shù)病灶完全消退。多發(fā)膿腫、關(guān)鍵功能區(qū)膿腫以及免疫力低下者，療程需要6～8周或更長。長療程的靜脈抗感染治療可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)靜脈導(dǎo)管并發(fā)癥(感染、出血、靜脈血栓形成)并因長期住院而增加院內(nèi)感染的風(fēng)險，對此已有研究針對于確認(rèn)非急性期腦膿腫患者口服抗生素治療的有效性[29]。也有新的證據(jù)表明，可以通過血腦屏障的口服抗生素，亦可以作為腦膿腫急性期之后的治療選擇[30]。

糖皮質(zhì)激素是否應(yīng)該納入腦膿腫的治療之中一直存在爭議，部分研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素有助于提高抗生素治療效果，另有研究則認(rèn)為由于糖皮質(zhì)激素的免疫抑制特性，它可能會對治療效果產(chǎn)生負面影響。動物研究中發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以抑制膿腫壁的形成，進而增加抗生素向膿腫腔內(nèi)滲透。另有研究提示，糖皮質(zhì)激素可以抑制腦組織因細菌感染誘發(fā)的免疫性炎癥，進而減少膿腫的體積并改善患者的預(yù)后[31]。4預(yù)后臨床研究顯示，腦膿腫患者癲癇發(fā)生率在15%～72%，腦膿腫患者確診后30天內(nèi)新發(fā)癲癇的風(fēng)險為32%，也有部分患者直到感染后10年才出現(xiàn)癲癇[32]。雖然目前的一些指南不建議對腦膿腫患者進行這種預(yù)防性抗癲癇治療，但仍有相當(dāng)部分的醫(yī)生依據(jù)既往經(jīng)驗給予在疾病急性期出現(xiàn)癲癇的患者服用3～6個月的抗癲癇藥物，而對急性期后出現(xiàn)癲癇的患者進行更長時間的抗癲癇治療。在門診隨診的腦膿腫患者中，仍有部分患者在病程的不同階段出現(xiàn)癲癇，因此抗癲癇治療對于腦膿腫患者是一個長期任務(wù)[33]。

已知的提示腦膿腫預(yù)后不佳的危險因素包括性別(女性患者預(yù)后差)、入院時意識水平(GCS<12者預(yù)后差)、開始治療前的體溫(>38.5℃者預(yù)后差)、首次外周血白細胞計數(shù)(>20×106個/mL者預(yù)后差)、低鈉血癥、腎功能不全及高血糖等[34]，不良預(yù)后的結(jié)果包括死亡、植物狀態(tài)或嚴(yán)重殘疾[35]，臨床應(yīng)予關(guān)注。

隨著診斷及治療手段的不斷進步，腦膿腫的死亡率明顯減低，但作為一種具有致命風(fēng)險的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，腦膿腫仍應(yīng)該得到神經(jīng)內(nèi)科及神經(jīng)外科醫(yī)師的重視。針對具有腦膿腫風(fēng)險的患者，做到早期識別、早期診斷、早期治療，以期改善預(yù)后。