楊 瑞，劉宇宏

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，陜西 延安 716000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致滑膜關(guān)節(jié)的破壞。慢性炎癥貫穿RA整個(gè)病程，心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是RA最嚴(yán)重的并發(fā)癥。與普通人群相比，RA患者CVD發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.5倍，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，周圍血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。RA患者CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加導(dǎo)致了現(xiàn)有RA治療指南的調(diào)整。目前歐洲抗風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(the European League Against Rheumatism，EULAR)更新了RA患者的篩選和管理建議，提示至少每5年進(jìn)行一次心血管評(píng)估并進(jìn)一步管理CVD危險(xiǎn)因素?？偰懝檀?total cholesterol, TC)和高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol, HDL-C)應(yīng)作為CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分，TC/HDL-C比值比單個(gè)脂質(zhì)成分可能更好預(yù)測(cè)CVD的危險(xiǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)譜是由TC、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)升高和HDL-C降低構(gòu)成的。而目前部分研究表明在RA活動(dòng)期，其TC、LDL-C和HDL-C水平趨于降低[2]。這種與傳統(tǒng)觀點(diǎn)相悖的血脂特點(diǎn)我們稱之為“脂質(zhì)悖論”。而RA的治療藥物中皮質(zhì)類固醇、傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)和生物DMARDs使得RA患者的脂質(zhì)水平上調(diào)，并有抗動(dòng)脈粥樣硬化改變的作用。

1 RA的CVD危險(xiǎn)因素

傳統(tǒng)的CVD危險(xiǎn)因素包括：吸煙、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、肥胖。但以上這些并不能完全解釋RA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)較高的原因[3-4]。非傳統(tǒng)因素：諸如不受控制的全身炎癥、自身抗體和遺傳因素等也是其中的關(guān)鍵因素[5]。事實(shí)上，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)水平升高可以預(yù)測(cè)普通人群以及RA患者中的CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明CRP與紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的升高與動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死和腦卒中的發(fā)生有關(guān)[6]。類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)或抗瓜氨酸蛋白抗體陽性，與冠心病的死亡率增加有關(guān)[7]。

2 RA的心血管風(fēng)險(xiǎn)和炎癥負(fù)荷

炎癥是CVD的主要危險(xiǎn)因素之一，研究表明，由于炎癥反應(yīng)減輕，RA的CVD風(fēng)險(xiǎn)降低[8]。系統(tǒng)性冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和Framingham危險(xiǎn)評(píng)分等傳統(tǒng)的公式評(píng)估心血管危險(xiǎn)因素會(huì)低估了RA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗麄儫o法評(píng)估全身炎癥對(duì)心血管系統(tǒng)的作用及其對(duì)患者血脂譜的影響[9-10]。在過去30年的研究中，炎癥分子如纖維蛋白原、CRP和細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中的作用已經(jīng)得到了充分的證實(shí)[11]。RA患者的炎癥分子和細(xì)胞因子水平升高，可以引起血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)也會(huì)誘發(fā)其他心血管危險(xiǎn)因素，如胰島素抵抗、血脂水平改變和氧化應(yīng)激[12-13]。促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)影響著動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的所有階段，從早期動(dòng)脈粥樣硬化形成到血栓形成(如心肌梗死)。導(dǎo)致RA發(fā)生滑膜組織炎癥的事件與不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的情況相似，在RA患者的受累關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α (TNF-α)可能導(dǎo)致血脂異常、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等，這些也是不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的危險(xiǎn)因素[14]。

3 RA的血脂悖論

血脂異常在動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要作用，但RA患者血脂特點(diǎn)與一般人群是矛盾的。研究表明，RA患者在活動(dòng)期TC、LDL-C和HDL-C是降低的，隨著針對(duì)RA的治療而升高。然而血脂水平降低并不意味著RA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)降低。關(guān)于這一點(diǎn)，在一項(xiàng)包含480 406人，平均隨訪近12年的載脂蛋白死亡風(fēng)險(xiǎn)研究表明，納入的1 779例RA患者中有214例發(fā)生急性心肌梗死，165例發(fā)生缺血性中風(fēng)，RA患者的TC水平明顯低于非RA患者[15]。然而，盡管TC水平較低，RA患者急性心肌梗死和缺血性中風(fēng)的比率至少是非RA患者的1.6倍。Myasoedova 等[16]發(fā)現(xiàn)TC與CVD風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的非線性關(guān)聯(lián)。當(dāng)TC<4 mmol/L (<155 mg/dl)時(shí)，CVD風(fēng)險(xiǎn)增加3.3倍。而當(dāng)TC≥4 mmol/L時(shí)，CVD風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。Giles等[17]研究表明與中等LDL-C水平的人群(70～160 mg/dl)相比，低LDL-C水平組(<70 mg/dl)的RA患者的平均校正冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分比對(duì)照組高4倍，因此在RA患者中低水平的LDL-C人群具有更高的CVD風(fēng)險(xiǎn)，更需要篩查和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及CVD的發(fā)生。所以在RA患者中，與TC、LDL-C水平有關(guān)的CVD風(fēng)險(xiǎn)可能由U形曲線表示。這種模式也解釋了盡管與一般人群相比，雖然疾病活動(dòng)性高的RA患者中血清膽固醇水平低，但是觀察到的CVD風(fēng)險(xiǎn)卻是增加的。

RA中脂質(zhì)改變的確切機(jī)制尚不清楚。研究表明，這種脂質(zhì)矛盾是由炎癥過程驅(qū)動(dòng)的，主要與膽固醇分解代謝增加有關(guān)。促炎細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6上調(diào)肝細(xì)胞上的LDL-C受體和清道夫B1(SRB1)受體，導(dǎo)致肝臟攝取LDL-C的能力增加并且更易將膽固醇分泌到膽汁中排出體外[18]，循環(huán)中的LDL-C水平下降。Strang等[19]用抗IL-6受體抑制劑托珠單抗治療后發(fā)現(xiàn)LDL-C受體表達(dá)下降。Charles-Schoeman等[20]研究表明，RA患者基線時(shí)膽固醇酯分解代謝率(FCR)高于對(duì)照組，提示膽固醇酯分解代謝增加導(dǎo)致患者膽固醇水平降低。用JAK抑制劑托法替尼作為治療方案時(shí)，這些患者的膽固醇酯的FCR降低，膽固醇水平升高。Robertson等[21]的研究顯示，RA患者基線LDL-C的FCR比一般人群的FCR高，經(jīng)托珠單抗治療后，F(xiàn)CR下降到普通人群水平。除了膽固醇分解代謝增加導(dǎo)致LDL-C水平降低外，另一個(gè)可能的機(jī)制是氧化。研究表明，循環(huán)中的氧化型LDL-C水平與抗體呈負(fù)相關(guān)，而RA患者的氧化LDL-C抗體水平高于正常人[22]。

HDL-C具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎功能，可以促進(jìn)膽固醇從血液循環(huán)向肝臟的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[23]。反映了血管對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成關(guān)鍵步驟的保護(hù)作用，與普通人群隊(duì)列中發(fā)生的心血管事件呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C水平和HDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)功能無關(guān)[24]。蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，從RA患者中分離出的HDL-C的組成發(fā)生改變，我們稱為受損HDL-C，其從動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中清除膽固醇的能力, 變成致動(dòng)脈粥樣硬化[25]。受損HDL-C的抗炎作用喪失和抗氧化因子減少[26]。PON-1是一種與HDL-C相關(guān)的抗氧化酶，在HDL-C介導(dǎo)的心臟保護(hù)中起著重要作用[27]，RA患者中PON-1水平低于普通人。

因此炎癥反應(yīng)不僅導(dǎo)致RA中TC、LDL-C水平降低，同時(shí)也會(huì)影響HDL-C功能，受損的HDL-C失去了抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能，最終成為致動(dòng)脈粥樣硬化分子從而導(dǎo)致CVD風(fēng)險(xiǎn)增加。

4 抗風(fēng)濕藥物對(duì)血脂的影響

4.1皮質(zhì)類固醇和傳統(tǒng)DMARDs 皮質(zhì)類固醇對(duì)RA的疼痛有緩解作用，也有助于改善炎癥事件。然而，類固醇激素的不良反應(yīng)如高血壓和頸動(dòng)脈斑塊的形成是CVD的危險(xiǎn)因素[28]。使用大劑量類固醇與不使用類固醇相比，CVD風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。而小劑量、短期皮質(zhì)類固醇可以通過提高HDL-C的水平改變血脂水平[29]。

傳統(tǒng)的DMARDs(如羥氯喹、甲氨蝶呤等)對(duì)RA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)有保護(hù)作用。羥氯喹(HCQ)是一種抗瘧藥，用于治療RA的輕微癥狀，據(jù)報(bào)道連續(xù)服用HCQ的患者TC、LDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平降低以及HDL-C水平升高[30]。甲氨蝶呤(MTX)目前是RA的一線治療，有證據(jù)支持MTX通過促進(jìn)THP-1巨噬細(xì)胞膽固醇外流和限制泡沫細(xì)胞形成具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用[31]。研究表明[32]，MTX在RA中的應(yīng)用與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，尤其是心力衰竭相關(guān)的住院顯著減少，但這種相關(guān)性并不是通過降低RA疾病活動(dòng)來介導(dǎo)的。

4.2抗TNF-α藥物 TNF是慢性炎癥中的一個(gè)重要細(xì)胞因子，它影響脂質(zhì)代謝、內(nèi)皮細(xì)胞功能和胰島素抵抗[33-34]?？筎NF治療可以降低紅細(xì)胞沉降率(ESR)和CRP的表達(dá)水平，減少炎癥活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF治療可以通過調(diào)節(jié)RA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的因素，如減輕內(nèi)皮功能紊亂[35]，改善胰島素敏感性[36]和增強(qiáng)HDL-C的抗氧化能力[37]減少CVD風(fēng)險(xiǎn)[38]。Hassan 等[39]研究表明使用TNF-α抑制劑治療后TC、TG水平顯著升高。一項(xiàng)瑞典研究表明，使用TNF-α抑制劑后RA患者發(fā)生急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)降低。但是在一項(xiàng)聯(lián)合使用抗TNF-α藥物、合成DMARDs和類固醇的研究表明，RA患者的血脂水平?jīng)]有明顯變化。因此，抗TNF-α藥物治療對(duì)心血管合并癥的總體有利影響可能與其他因素有關(guān)，如胰島素抵抗改善等，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)這一假說[40]。

4.3抗IL-6藥物 托珠單抗，一種抗IL-6受體的單克隆抗體，阻礙了IL-6的信號(hào)傳導(dǎo)過程，在RA中具有肯定的治療意義。IL-6通過誘導(dǎo)極低密度脂蛋白受體(very low density lipoprotein receptor, VLDLR)促進(jìn)脂質(zhì)的吸收，提高肝臟和脂肪組織的脂肪分解率以及縮短肝臟中的脂質(zhì)生成影響脂質(zhì)的代謝。Cacciapaglia 等[41]研究表明使用托珠單抗6個(gè)月后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平增加，52周時(shí)恢復(fù)到接近基線水平。在5個(gè)使用托珠單抗進(jìn)行的3期雙盲試驗(yàn)中，其發(fā)生心肌梗死率較對(duì)照組下降。而對(duì)托珠單抗長(zhǎng)期安全性的評(píng)估表明，使用托珠單抗后的CVD事件的發(fā)生率下降[42-44]。

4.4Janus激酶抑制劑(JAK抑制劑) JAK抑制劑通過阻斷信號(hào)通路JAK-STAT途徑發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)下調(diào)和RA緩解。在使用JAK抑制劑托法替尼的3期試驗(yàn)中，LDL-C和HDL-C的血清水平在治療12個(gè)月內(nèi)分別上升到約21%和14%[45]。一項(xiàng)研究表明[46]，RA患者使用托法替尼54周后，TC水平雖然從基線水平(216±25.3) mg/dl提高到54周(234±28.8) mg/dl，但頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度降低、疾病活動(dòng)性、血管損傷均降低，提示CVD風(fēng)險(xiǎn)下降。

5 結(jié)論

在RA患者中，觀察到的TC、HDL-C和LDL-C水平降低，與CVD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。慢性炎癥與RA患者的血脂異常關(guān)系密切。通過抗風(fēng)濕藥物的治療抑制炎癥從而可以改變RA血脂譜。了解RA脂質(zhì)悖論背后的機(jī)制，可以最大限度地提高所使用治療的有效性，并降低RA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)。