萬(wàn) 靈 陳朝英

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科（北京 100020）

原發(fā)性輔酶Q10缺乏綜合征是一種罕見的、由線粒體功能障礙引起的臨床和遺傳異質(zhì)性疾病，為常染色體隱性遺傳，其發(fā)病率約為1/50000，可于任何年齡發(fā)病，但更好發(fā)于兒童[1]。輔酶Q10是線粒體內(nèi)膜的重要成分，是呼吸鏈電子傳遞的主要載體，在人類線粒體呼吸鏈能量代謝、核酸合成代謝和氧自由基代謝中發(fā)揮重要作用[2]。輔酶Q10的來源主要為線粒體生物合成（在大腦、骨骼肌、腎臟、心臟等代謝活躍的組織中最高），其次為食物來源，故其缺乏主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、腎臟和心臟[3]。原發(fā)性輔酶Q10缺乏綜合征臨床表現(xiàn)主要有以下6種：嬰兒腦病、心肌病及腎功能衰竭，Leigh綜合征，腦肌病、癲癇與共濟(jì)失調(diào)，孤立性肌病，小腦綜合征（小腦萎縮和共濟(jì)失調(diào)），激素耐藥性腎病綜合征（steroidresistant nephrotic syndrome，SRNS）[4]。其中SRNS可孤立發(fā)病，也可同時(shí)伴有其他系統(tǒng)受累癥狀；腎臟病理多為局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）[5]。截至2020年2月，文獻(xiàn)共報(bào)道來自130個(gè)家系的約200例原發(fā)性輔酶Q10綜合征，證實(shí)10種編碼輔酶Q生物合成蛋白的基因（PDSS 1、PDSS 2、COQ 2、COQ 4、COQ 5、COQ 6、COQ7、COQ8A/ADCK3、COQ8B/ADCK4、COQ9）變異與之相關(guān)[6-7]，其中5 種基因（COQ 2、COQ 6、PDSS1、PDSS2和COQ8B/ADCK4）變異可累及腎臟、引起SRNS[7-9]。此類SRNS 對(duì)于糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療反應(yīng)欠佳，但早期輔酶Q10補(bǔ)充治療效果顯著。因此，認(rèn)識(shí)原發(fā)性輔酶Q10缺乏相關(guān)腎病的發(fā)病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)尤為重要，可有助于早期診斷及有效治療、改善預(yù)后，避免不必要的激素及免疫抑制劑的應(yīng)用及嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1 COQ2

COQ 2基因是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)與輔酶Q10缺乏相關(guān)的基因，定位于染色體4 q 21.23，有7 個(gè)外顯子，編碼輔酶Q10生物合成最終途徑的第二步所需的4-羥基苯甲酸多烯轉(zhuǎn)移酶。2005 年首次報(bào)道同一家系2例患兒，其父母為近親婚配，孕期無(wú)異常。哥哥自2月齡起相繼出現(xiàn)眼震、肌張力減低、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退、視神經(jīng)萎縮、癲癇發(fā)作、彌漫性腦萎縮表現(xiàn)，12 月齡時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重腎病綜合征，腎臟病理表現(xiàn)為FSGS，激素及環(huán)孢素治療效果欠佳?；純耗I功能急劇惡化，血清肌酐水平從70 μmol/L（12月齡）升高至480 μmol/L（18 月齡）。18 月齡開始接受腹膜透析，NPHS1及NPHS2基因變異檢測(cè)均為陰性，皮膚及肌肉活檢提示肌肉組織呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ活性下降，骨骼肌及皮膚成纖維細(xì)胞的輔酶Q10含量顯著下降。妹妹在9月齡出現(xiàn)癥狀前接受皮膚活檢，亦發(fā)現(xiàn)皮膚成纖維細(xì)胞輔酶Q10含量顯著下降，12 月齡出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，腎臟病理亦為FSGS，未使用激素及免疫抑制劑治療[10]。2006年報(bào)道此2例患兒均檢出存在COQ2基因純合錯(cuò)義變異c.890A＞G（Tyr297Cys），其父母均為雜合變異，考慮其發(fā)病與輔酶Q10缺乏相關(guān)，遺傳方式為常染色體隱性遺傳；哥哥自22月齡開始口服輔酶Q10治療，肌力、肌張力正常，運(yùn)動(dòng)能力部分恢復(fù)，癲癇得以控制，腦部MRI檢查無(wú)新的異常，但腎功能無(wú)改善，3 歲行腎移植；妹妹出現(xiàn)腎病表現(xiàn)后即給予輔酶Q10治療，最初2周無(wú)改善且出現(xiàn)急性腎衰竭，經(jīng)過20天治療后腎功能恢復(fù)、尿蛋白緩解，神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)受累[11]。

隨后報(bào)道2 例患兒分別于生后5 天和18 月齡發(fā)病，前者腎臟病理為重度新月體型腎小球腎炎，伴進(jìn)行性癲癇腦?。缓笳弑憩F(xiàn)為快速進(jìn)展的SRNS，無(wú)腎外表現(xiàn)；2例患兒的腎組織超微病理均顯示腎小球細(xì)胞內(nèi)異常形態(tài)的線粒體增多，生化分析發(fā)現(xiàn)呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅱ、Ⅲ活性下降，骨骼肌和腎皮質(zhì)輔酶Q10含量下降；基因檢測(cè)提示前者存在COQ2純合錯(cuò)義變異c.437G＞A（p.Ser146Asn），父母均攜帶該雜合變異；后者為復(fù)合雜合變異c.590G＞A（p.Arg197His）和c.683A＞G（p.Asn228Ser），分別來自父母；前者病情迅速進(jìn)展至終末期腎病（end stage renal disease，ESRD），6 月齡時(shí)死亡；后者自21 月齡開始口服輔酶Q1030 mg/(kg·d)，隨訪8個(gè)月期間無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)異常[12]。另有報(bào)道1 例患兒自生后3 周開始相繼出現(xiàn)間歇性左腳抽搐、肌張力增高、腱反射活躍、眼震、肌陣攣、癲癇發(fā)作、高血壓，5 月齡時(shí)出現(xiàn)腎病綜合征典型表現(xiàn)，腎臟病理為FSGS，皮膚成纖維細(xì)胞輔酶Q10含量顯著降低，予口服輔酶Q1030 mg/(kg·d)，但腎病繼續(xù)惡化而開始透析，于5月齡時(shí)死亡；基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒存在COQ2純合錯(cuò)義變異c.326G＞A（Ser109Asn），其父母及另1同胞均存在單雜合變異，另2個(gè)同胞未檢出該變異[13]。在1個(gè)猶太人家系中，4 個(gè)兄弟姐妹中3 例有腎臟及眼睛受累。先證者為弟弟，幼年診斷彌漫性腎小球硬化（年齡不詳），25歲時(shí)診斷視網(wǎng)膜色素變性，基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)存在COQ2復(fù)合雜合變異：c.288dupC（p.Ala97Argfs*56）、c.376C＞G（p.Arg126Gl）。先證者哥哥及姐姐分別于5歲、10歲因不明原因的ESRD接受腎移植，分別于21 歲、23 歲時(shí)診斷視網(wǎng)膜色素變性，也檢出弟弟相同的變異位點(diǎn)[14]。

目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的由COQ 2變異引起的輔酶Q10缺乏相關(guān)腎病罕見，2018年報(bào)道國(guó)內(nèi)首例COQ2基因變異引起以嬰兒型腎病綜合征起病的病例，患兒11月齡出現(xiàn)SRNS，伴語(yǔ)言發(fā)育中度落后、運(yùn)動(dòng)發(fā)育輕度落后至邊緣狀態(tài)，其同胞姐姐1 歲因腎病綜合征夭折，另外2個(gè)姐姐體健，父母非近親婚配且體??；基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒存在COQ 2復(fù)合雜合錯(cuò)義變異：c.518G＞A（p.Ar9173His）、c.973A＞G（p.Thr325Ala），變異位點(diǎn)分別來自父母；基因確診后予患兒減停激素，輔酶Q1030 mg/(kg·d)口服，腎病逐漸緩解，運(yùn)動(dòng)發(fā)育較前改善[15]。

COQ2變異通常表現(xiàn)為早期腎病綜合征（1歲以內(nèi)起病為主），進(jìn)展迅速，可伴或不伴不同程度的神經(jīng)肌肉異常，如腦病或癲癇，部分患兒可僅伴有視網(wǎng)膜色素變性。通?；蛐蜑榧兒献儺惖幕颊卟∏楦鼮閲?yán)重、預(yù)后更差。輔酶Q10水平與表達(dá)變異蛋白的水平有關(guān)，純合變異可能嚴(yán)重影響輔酶Q10的生物合成，而復(fù)合雜合變異有殘余輔酶Q10生物合成，ATP能量合成并沒有明顯下降[16]。

2 COQ6

COQ 6基因定位于14 q 24.3，有15 個(gè)外顯子，編碼單加氧酶6，參與輔酶Q10合成。2011 年在來自5個(gè)家系的11例患者中確定COQ6常染色體隱性變異，臨床表現(xiàn)主要為早發(fā)SRNS 和感音神經(jīng)性耳聾（sensorineural deafness，SND）[17]。這些患兒于中位年齡1.2 歲時(shí)出現(xiàn)蛋白尿，中位年齡1.7 歲時(shí)進(jìn)展至ESRD，5例早期死亡；腎活檢7例為FSGS、1例為彌漫系膜硬化；11例患者中有9例伴SND，1例伴癲癇發(fā)作，1 例伴腦白質(zhì)異常和癲癇，2 例伴共濟(jì)失調(diào)和先天面部畸形，1 例腎結(jié)石伴生長(zhǎng)遲緩；3 例接受輔酶Q10治療，2例尿蛋白緩解，但SND無(wú)改善，1例SND明顯改善[8，18]。

2017 年報(bào)道10 例同時(shí)表現(xiàn)SRNS 和SND 的韓國(guó)患兒，其中6例存在COQ6雙等位基因變異，中位年齡29月齡時(shí)出現(xiàn)腎病表現(xiàn)，平均起病13個(gè)月后出現(xiàn)ERSD；腎臟病理光鏡均為FSGS，電鏡顯示足細(xì)胞內(nèi)線粒體異常增生；5例接受腎移植，無(wú)復(fù)發(fā)；由于為回顧性研究，所有患兒在基因診斷明確前均已進(jìn)展至ERSD，故無(wú)法評(píng)估輔酶Q10補(bǔ)充治療的腎病恢復(fù)效果，但基因確診后仍給予補(bǔ)充輔酶Q10以期改善或預(yù)防腎外表現(xiàn)[19]。2018年報(bào)道1例患兒，2歲時(shí)確診SRNS，環(huán)孢素A治療部分有效；患兒除生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、齲齒外，無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)異常；患兒存在COQ 6復(fù)合雜合變異c.1078 C＞T（p.Arg 360 Trp）、c.804delC；經(jīng)過1個(gè)月口服輔酶Q1030 mg/(kg·d)，腎病完全緩解，持續(xù)12 個(gè)月輔酶Q10治療后腎病持續(xù)緩解，生長(zhǎng)加速、齲齒減輕[20]。同年報(bào)道，在2 例同胞兄妹中檢出COQ 6純合錯(cuò)義變異c.1058 C＞A（p.Ala 353 Asp）；妹妹7 歲確診SRNS 及SND，腎臟病理為FSGS，腎功能進(jìn)行性惡化并于1年內(nèi)接受血液透析，8個(gè)月后行腎臟移植；哥哥10歲確診SND，無(wú)腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)受累；2 例患兒均于基因診斷后口服輔酶Q1020 mg/(kg·d)，妹妹移植后的腎臟功能正常，哥哥隨訪至17 歲仍僅表現(xiàn)為單純型SND，無(wú)腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)異常，這也是目前報(bào)道的唯一僅表現(xiàn)為SND的COQ6變異病例[21]。國(guó)內(nèi)也有報(bào)道1例COQ6變異所致腎病患兒，表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育落后、左眼瞼下垂、四肢肌張力低下，頭顱MRI 示雙側(cè)大腦萎縮，10月齡行動(dòng)脈導(dǎo)管未閉封堵術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)多次尿蛋白陽(yáng)性、確診腎病綜合征；由于患兒術(shù)后全身狀況差，未行腎活檢，也未給予糖皮質(zhì)激素治療，先行全基因篩查并發(fā)現(xiàn)存在COQ6純合變異c.1078C＞T（p.R 360 W），父母均攜帶該雜合變異；予輔酶Q1030 mg/(kg·d)治療3個(gè)月后腎病完全緩解，隨訪至治療后1年，出現(xiàn)單側(cè)SND，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育改善[22]。

COQ6變異的特點(diǎn)為SRNS合并SND，可同時(shí)伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，少數(shù)可僅表現(xiàn)為單純SRNS或SND，通常比COQ2變異患者的年齡大?？诜o酶Q10的治療效果差異顯著，文獻(xiàn)報(bào)道部分患者迅速進(jìn)展至腎功能衰竭，對(duì)于腎功能沒有迅速惡化的患者顯示蛋白尿有改善，但對(duì)大多數(shù)SND不能改善[6]。因此，對(duì)于臨床同時(shí)表現(xiàn)為SRNS 和SND 的患兒，應(yīng)高度懷疑COQ6變異所致，應(yīng)早期進(jìn)行基因診斷。

3 PDSS1、PDSS2

PDSS1基因位于染色體10p12.1，PDSS2基因位于染色體6q21，二者共同編碼十異戊二烯二磷酸合成酶的亞單位，是輔酶Q10合成通路上的第一個(gè)酶。目前關(guān)于PDSS 1基因變異的報(bào)道較少，曾有報(bào)道來自2個(gè)家系的4例患兒，臨床表現(xiàn)均為感音神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮，伴輕度智力障礙、肌無(wú)力及心臟受累；基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)存在PDSS 1純合變異，無(wú)腎臟受累[23-24]。目前文獻(xiàn)報(bào)道只有1例PDSS1變異累及腎臟，于6月齡前出現(xiàn)腎病綜合征、發(fā)育不全及發(fā)育遲緩，迅速進(jìn)展至腎衰竭，16月齡死亡[25]。

2006年報(bào)道由PDSS2變異致嬰兒致命性Leigh綜合征和腎病綜合征，患兒為男性，生后出現(xiàn)新生兒肺炎和低張力，3 月齡出現(xiàn)抗藥性難治性癲癇，7 月齡出現(xiàn)頻繁嘔吐、腎病綜合征，伴有嚴(yán)重的高乳酸血癥、大腦皮層失明，頭顱MRI 符合Leigh 綜合征，肌肉活檢示成纖維細(xì)胞輔酶Q10缺乏，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在PDSS2復(fù)合雜合變異c.964C＞T（p.Gln322Term）、c.1145 C＞T（p.Ser 382 Leu），變異位點(diǎn)分別來自父母，其同胞姐姐攜帶c.964C＞T雜合變異；父母及姐姐均身體健康；患兒口服補(bǔ)充輔酶Q10治療無(wú)效，8月齡時(shí)死亡[26]。另有報(bào)道一個(gè)PDSS2變異家系，家系中3個(gè)孩子有相似癥狀，均表現(xiàn)為視力損害（雙側(cè)視力喪失伴視網(wǎng)膜色素變性和視神經(jīng)萎縮）、雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾、神經(jīng)損害（共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙和肌萎縮）、心肌病和腎病綜合征，但嚴(yán)重程度不同，最重者8 歲時(shí)死亡，最輕者仍可獨(dú)走，補(bǔ)充輔酶Q10可顯著改善癥狀[27]。目前關(guān)于PDSS2變異所致輔酶Q10缺乏相關(guān)腎病的報(bào)道較少，對(duì)117例先天性腎病綜合征患兒行PDSS2變異篩查均為陰性[28-29]，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。

4 COQ8B/ADCK4

COQ8B/ADCK4基因位于染色體19q13.2，有16個(gè)外顯子，編碼非典型激酶COQ8B，具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，參與輔酶Q10合成，在線粒體和腎小球足細(xì)胞表達(dá)。2013 年確認(rèn)ADCK 4變異可導(dǎo)致SRNS，來自8個(gè)家系的15例患兒除1例嬰兒期起病、1例3歲起病外，其余患兒的起病年齡≥7歲，平均起病年齡13歲，臨床均表現(xiàn)為SRNS，其中4例伴有腎外表現(xiàn)（高血壓合并甲狀腺腫、甲狀腺腫、智力發(fā)育遲緩、擴(kuò)張性心肌病各1 例）；多數(shù)患兒起病時(shí)就已進(jìn)入慢性腎臟病期（chronic kidney disease，CKD），且CKD進(jìn)展迅速，從診斷至進(jìn)入ESRD的中位數(shù)時(shí)間僅9 個(gè)月；13 例患兒行腎活檢，其中12 例為FSGS、1 例為球性硬化[30]。還有報(bào)道來自12 個(gè)家系的26 例患兒，均為青春期起病，平均發(fā)病年齡14.1 歲，43.9%表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿，46.1%確診時(shí)為CKD 3～5 期，3 例伴有驚厥發(fā)作，l 例智力落后，l 例色素性葡萄膜炎；16 例患兒行腎活檢，均為FSGS[31]。2017年國(guó)內(nèi)報(bào)道在69例表現(xiàn)為SRNS或原因不明持續(xù)性蛋白尿患兒中發(fā)現(xiàn)8例攜帶ADCK4基因變異，平均起病年齡6 歲7 個(gè)月；其中4 例表現(xiàn)為SRNS，4例表現(xiàn)為蛋白尿，均無(wú)腎外癥狀；3例患兒起病時(shí)即已進(jìn)入ESRD，另2例分別于起病2年、5年后進(jìn)入ESRD；腎活檢5例表現(xiàn)為FSGS（3例伴球性硬化、1例伴66.7%球性廢棄），1例為100%球性廢棄，2例分別為系膜增生性腎小球腎炎和毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎；基因確診后給予輔酶Q10口服有部分效果[32]。相對(duì)其他基因所致輔酶Q10缺乏相關(guān)腎病，ADCK 4基因變異者發(fā)病年齡較大（學(xué)齡期至青春期）；臨床表現(xiàn)為SRNS或者原因不明的持續(xù)性蛋白尿，伴隨腎外癥狀者較少，且病情進(jìn)展迅速，通常于起病時(shí)就已為CKD；腎臟病理以FSGS為主，但也可表現(xiàn)為其他病理類型。

綜上，由于基因變異導(dǎo)致的輔酶Q10缺乏相關(guān)腎病的病例少，但臨床表現(xiàn)多樣，因此很難確定基因型與表型的關(guān)系[6]。絕大多數(shù)患兒對(duì)輔酶Q10補(bǔ)充治療效果顯著，少部分患兒對(duì)輔酶Q10治療反應(yīng)欠佳，這可能是由于診斷及治療延遲，腎臟損害程度已經(jīng)超過了恢復(fù)的可能性[10-11,26]。因此，提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)意義重大，早期識(shí)別及診斷可以盡早得到有效治療、改善預(yù)后，且能避免不必要的長(zhǎng)期激素及免疫抑制劑的使用及其所帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。