連續(xù)流微反應(yīng)器的構(gòu)建及其在多相有機(jī)合成中的應(yīng)用

汪海燕，朱思坤(合肥安德科銘半導(dǎo)體科技有限公司，安徽 合肥 230000)

0 引言

近些年來(lái)，我國(guó)經(jīng)濟(jì)與科技迅猛發(fā)展，連續(xù)流微反應(yīng)器作為我國(guó)重點(diǎn)研究的一個(gè)項(xiàng)目之一，其應(yīng)用力度和研究力度也不斷加大。微反應(yīng)器作為一種全新的有機(jī)合成手段，受到了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注與支持。但是，從我國(guó)的實(shí)際現(xiàn)狀來(lái)看，在連續(xù)流微反應(yīng)器的構(gòu)建方面仍然存在諸多的問(wèn)題，尚未得到科學(xué)有效的解決。尤其針對(duì)多相有機(jī)合成的研究和運(yùn)用，其合成的質(zhì)量和效率有待進(jìn)一步提升。對(duì)此，相關(guān)領(lǐng)域必須充分重視，進(jìn)一步研究連續(xù)流微反應(yīng)器的構(gòu)建及其在多相有機(jī)合成中的應(yīng)用，擴(kuò)大連續(xù)流微反應(yīng)器的應(yīng)用范圍，為該領(lǐng)域注入生機(jī)與活力。

1 微反應(yīng)器的相關(guān)概述

1.1 概念及意義分析

合成化學(xué)作為古老的學(xué)科之一，針對(duì)有機(jī)合成問(wèn)題，相關(guān)化學(xué)家通常采用傳統(tǒng)的方式進(jìn)行合成工作，玻璃容器法是其中最為常見(jiàn)的一種方式，幫助人們解決了大量的有機(jī)分子難題，拓寬了人們對(duì)物質(zhì)世界的認(rèn)知視野，推動(dòng)了人類社會(huì)的發(fā)展。但是，隨著我國(guó)社會(huì)的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)的研究方法已經(jīng)難以滿足現(xiàn)代化社會(huì)發(fā)展的實(shí)際需求，且傳統(tǒng)方式下的合成法具有一定的局限性和弊端，有待進(jìn)一步解決，具體表現(xiàn)如下：首先，傳統(tǒng)的方式對(duì)于試劑本身的消耗量較大，且反應(yīng)過(guò)程中所需消耗的時(shí)間較多，一方面會(huì)耗費(fèi)大量的人力、物力和財(cái)力，增加成本，另一方面反應(yīng)操作和過(guò)程復(fù)雜；其次，合成過(guò)程涉及易燃易爆物質(zhì)，存在較大的安全隱患，且極易產(chǎn)生一些廢液，加劇環(huán)境污染問(wèn)題；最后，在實(shí)際的合成過(guò)程中，易出現(xiàn)反應(yīng)容器傳質(zhì)或傳熱不均勻的問(wèn)題，導(dǎo)致實(shí)際的產(chǎn)物在質(zhì)量和生產(chǎn)效率上有所欠缺，轉(zhuǎn)化率較低。與此同時(shí)，傳統(tǒng)方式缺乏科學(xué)性和合理性，自動(dòng)化程度較低。

而微反應(yīng)器是一種新型的具有高效傳熱傳質(zhì)作用的連續(xù)流動(dòng)式反應(yīng)器，內(nèi)徑為10～1 000 μm?，F(xiàn)階段，隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，在經(jīng)濟(jì)科技力量的雙重支持下，有機(jī)物化學(xué)反應(yīng)的類型不斷增多，有了更多的可能和選擇，成功引入了微反應(yīng)器體系。微反應(yīng)器已經(jīng)成為了化學(xué)工作中必不可少的一個(gè)化學(xué)工具，在微反應(yīng)器中，可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)對(duì)于溫度、時(shí)間、配制的科學(xué)控制，從而最大減少或者避免有機(jī)反應(yīng)物在反應(yīng)過(guò)程中引發(fā)再優(yōu)化的問(wèn)題。從其組成部分來(lái)看，主要分為反應(yīng)管道、連接裝置、動(dòng)力裝置和接收裝置四個(gè)部分，具有高效的傳熱性能和傳質(zhì)性能。在有機(jī)合成過(guò)程中發(fā)揮其特有的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值，對(duì)于提高有機(jī)合成的質(zhì)量和效率有著積極的意義和深遠(yuǎn)的影響，受到了相關(guān)領(lǐng)域的廣泛支持，得到了廣泛應(yīng)用。

1.2 基于微反應(yīng)器開(kāi)展有機(jī)合成的優(yōu)勢(shì)

1.2.1 反應(yīng)效率高

僅用少量的試劑，較短時(shí)間內(nèi)即可獲得有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的相關(guān)產(chǎn)品。

1.2.2 反應(yīng)的速率、產(chǎn)率和選擇性高

微反應(yīng)器傳質(zhì)傳熱效率高，可對(duì)反應(yīng)進(jìn)行精準(zhǔn)的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)控制，提高產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率，同時(shí)縮短反應(yīng)時(shí)間。

1.2.3 符合現(xiàn)代綠色化學(xué)的發(fā)展理念

反應(yīng)量減少，單位溫度升高所消耗的能量降低，且產(chǎn)生的廢液量較少，對(duì)環(huán)境造成的負(fù)擔(dān)較小。

1.2.4 反應(yīng)安全可控

進(jìn)行有毒或爆炸性的危險(xiǎn)化學(xué)反應(yīng)時(shí)，瞬時(shí)體積小，且通道內(nèi)傳熱效率高，反應(yīng)可以安全進(jìn)行，不會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)人員造成傷害。

1.2.5 集成度高

易與其他功能模塊進(jìn)行外部集成，可在線監(jiān)測(cè)并實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制，放大反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)高通量目的，為化學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)革命性的變化[1]。

2 微反應(yīng)器的分類

微反應(yīng)器根據(jù)功能和應(yīng)用可分為三種基本類型，即微換熱器、微混合器和微反應(yīng)器，其中微混合器和微反應(yīng)器是連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)的核心組成部分，在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2.1 微混合器

雷諾數(shù)(Re)通常用于表征流體的流態(tài)，其中p為流體的密度，v為流體的速度，L為通道的特征尺寸長(zhǎng)度，μ為流體的黏度。微混合器尺寸較小，因此，雷諾數(shù)也比較小。雖然提高流速能增大雷諾數(shù)，但在微通道中黏性力占主導(dǎo)地位，流體總是呈現(xiàn)層流狀態(tài)，因此不同流體在微通道中主要通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)行混合，無(wú)法進(jìn)行湍流混合，混合過(guò)程較為緩慢。

為進(jìn)一步提高混合的質(zhì)量和效率，必須加強(qiáng)對(duì)微混合氣的分析力度，針對(duì)不同類型的微混合器展開(kāi)不同的分析。

其中，對(duì)主動(dòng)式微混合器和被動(dòng)式微混合器的分析，關(guān)鍵在于混合過(guò)程中是否存在外界能量的輸入，這點(diǎn)至關(guān)重要。而針對(duì)多相反應(yīng)，通常選擇主動(dòng)式微混合器，充分借助磁場(chǎng)、聲場(chǎng)、電場(chǎng)等外力作用，實(shí)現(xiàn)兩相有效混合，從而最大化減少或者避免微通道堵塞問(wèn)題的發(fā)生，有效增加接觸面積。

2.2 微反應(yīng)器

微反應(yīng)器根據(jù)形狀和結(jié)構(gòu)可分為盤(pán)管式反應(yīng)器、填料床反應(yīng)器和芯片式反應(yīng)器三大類。

盤(pán)管式反應(yīng)器在價(jià)格上占據(jù)一定的優(yōu)勢(shì)，價(jià)格低廉，通常由市售的惰性含氟聚合物如聚四氟乙烯(PTFE)、可熔性聚四氟乙烯(PFA)和全氟乙烯丙烯共聚物(FEP)或不銹鋼(SST)材質(zhì)制備而成。此外，盤(pán)管式反應(yīng)器還可與其他裝置進(jìn)行組裝，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的多樣化[2]。

填料床反應(yīng)器呈柱狀或簡(jiǎn)狀結(jié)構(gòu)，通常由玻璃、聚合物或不銹鋼材質(zhì)制備而成。與間歇式反應(yīng)器相比，填料床反應(yīng)器中進(jìn)行的非均相催化反應(yīng)接觸面積更大，能增加催化劑的有效摩爾數(shù)，大大減少了反應(yīng)時(shí)間，提高了效率。填料床反應(yīng)器也存在一定的弊端，主要表現(xiàn)在固定化的過(guò)渡金屬催化反應(yīng)問(wèn)題上，尤其在催化劑的性能穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)化率問(wèn)題、反應(yīng)效果三方面。此外，過(guò)程中往往還會(huì)產(chǎn)生大量的污染產(chǎn)物。

芯片式反應(yīng)器通常由硅、玻璃、陶瓷或不銹鋼等材料經(jīng)過(guò)特殊工藝加工得到。在三種微反應(yīng)器中，芯片式反應(yīng)器具有極大的比表面積，傳熱傳質(zhì)性能最佳，大大提高了接觸面積以及混合效果，反應(yīng)速度較快，可節(jié)省大量的人力，物力和財(cái)力。

2.3 基于超限制造技術(shù)的芯片微反應(yīng)器

現(xiàn)階段微反應(yīng)器正朝微型化與集成化的方向發(fā)展，致力于創(chuàng)立創(chuàng)新，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化的發(fā)展模式。隨著芯片式反應(yīng)器的推出與應(yīng)用，混合單元已經(jīng)可以與反應(yīng)單元集成在同一芯片上，具有廣闊的發(fā)展前景。但是，由于其特殊性和高效性，其對(duì)于工藝有更高層次的要求。目前主要采用光刻及蝕刻兩種方法，操作過(guò)程繁瑣，有涂膠、曝光、顯影、腐蝕和去膠等多個(gè)步驟。

3 微反應(yīng)器在有機(jī)合成中的應(yīng)用

3.1 液—液兩相反應(yīng)

液—液兩相混合時(shí)，兩相接觸面的分子由于處于兩種不同的環(huán)境中，導(dǎo)致黏性力不平衡，會(huì)在兩相間形成明顯的邊界線，混合均勻較為困難。微通道中，兩種不相溶的液體具有多種流型，最常見(jiàn)的流型是分層平行流和段塞流。分層平行流中，液體互不干擾；在低雷諾數(shù)情況下，與分層平行流相比，段塞流能產(chǎn)生內(nèi)部循環(huán)。因此在進(jìn)行液—液兩相化學(xué)反應(yīng)時(shí)，大部分采用段塞流動(dòng)模式，可以通過(guò)調(diào)節(jié)兩相流速控制流動(dòng)模式，有效增加兩相界面面積，加強(qiáng)液—液兩相化學(xué)反應(yīng)的混合效果[3]。

在連續(xù)流動(dòng)化學(xué)合成中，增加兩相界面面積有利于提高反應(yīng)的產(chǎn)率。該實(shí)驗(yàn)中，作者利用PTFE盤(pán)管反應(yīng)器(內(nèi)徑0.3 mm)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)芯片反應(yīng)器(內(nèi)徑0.3 mm)，研究了對(duì)硝基苯乙酸與氫氧化鈉在水/有機(jī)溶劑雙相溶劑體系(甲苯/水)中的雙相水解情況。

綜上所述，在燒瓶中通過(guò)攪拌進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率小于10%，而在相同的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，連續(xù)流動(dòng)的化學(xué)合成效果更好。此外，該反應(yīng)在芯片反應(yīng)器中的表現(xiàn)優(yōu)于盤(pán)管反應(yīng)器。在同一芯片反應(yīng)器中形成段塞流的長(zhǎng)度不同，產(chǎn)率也不同，可以通過(guò)減少通道橫截面積或生成更小的段塞流，增加界面面積，進(jìn)一步改善雙相水解反應(yīng)。

3.2 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)是液—液兩相催化反應(yīng)中的經(jīng)典反應(yīng)。近年來(lái)，許多化學(xué)家利用連續(xù)流化學(xué)技術(shù)研究相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)，相比于傳統(tǒng)反應(yīng)，微反應(yīng)器能有效增大兩相界面面積，縮短擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度，實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率的高效相轉(zhuǎn)移。據(jù)研究表示，TBAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑的β酮酯的烷基化反應(yīng)，在該體系中，2-氧環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯和芐溴溶于二氯甲烷溶劑中作為有機(jī)相，TBAB溶于氫氧化鈉溶液中作為水相，兩相經(jīng)注射泵精確輸送到芯片反應(yīng)器中進(jìn)行烷基化反應(yīng)。在微反應(yīng)器中反應(yīng)60 s就能生成烷基化產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為57%，300 s后產(chǎn)率增加到90%以上；在圓底燒瓶中烷基化反應(yīng)的速率取決于攪拌速度，在劇烈攪拌 60 s后得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為37%，而在較慢的攪拌速度(400 r/min)或不攪拌的情況下產(chǎn)物的收率更低。作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察到，微反應(yīng)器中有機(jī)相和水相的界面面積得到了更大的擴(kuò)展，證明在微反應(yīng)器中不需要任何攪拌就能形成分段流，獲得較大的界面面積，比在圓底燒瓶中進(jìn)行劇烈攪拌更有效[4]。

3.3 固—液兩相反應(yīng)

填料床反應(yīng)器、流化床反應(yīng)器及混合床反應(yīng)器是固—液兩相反應(yīng)中主要采用的反應(yīng)器類型。填料床的特點(diǎn)是在柱狀通道中填充固體材料，限制顆粒運(yùn)動(dòng)，流型一般是段塞流，但在較高的流速下可能會(huì)出現(xiàn)湍流；在流化床反應(yīng)器中，顆粒能懸浮在通道中自由流動(dòng)，改善反應(yīng)熱分布；混合床是填料床和流化床的組合，底部固體的運(yùn)動(dòng)受到限制，頂部固體通過(guò)流動(dòng)液相進(jìn)行懸浮和混合。過(guò)程中，不同類型的催化劑在微通道中的固定方式也有很大的差異，不能一概而論。金屬催化劑可涂覆在微通道壁面或者制備成整體柱式填充在微通道內(nèi)。目前已報(bào)道的金屬催化劑有鈀、銅、 金、 鎳、 氧化鋯、四氧化三鐵、氧化鋁、二氧化錳等。有機(jī)催化劑則需通過(guò)共價(jià)錨定在固體支撐物(如二氧化硅、聚苯乙烯或共聚物)上，最后裝入填料床反應(yīng)器中。在固液連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中，兩相接觸面積變大，能加速化學(xué)反應(yīng)，不需要過(guò)濾就能回收催化劑，進(jìn)一步降低成本，為新的可持續(xù)工藝開(kāi)辟更加廣闊的發(fā)展空間，謀求和創(chuàng)造更大的價(jià)值，切實(shí)促進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展。

3.4 有機(jī)金屬試劑的制備

有機(jī)金屬試劑的制備主要分為有機(jī)鋅試劑的制備、有機(jī)鎂試劑的制備兩大類。有機(jī)金屬試劑作為親核試劑，常與親電試劑反應(yīng)制備新的化合物，具有反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性高、選擇性高等優(yōu)點(diǎn)，但比較敏感、穩(wěn)定性差、易分解，因此在實(shí)際的操作過(guò)程中必須充分重視，謹(jǐn)慎處理，一旦操作不當(dāng)極易產(chǎn)生安全隱患。而連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)是處理不穩(wěn)定活性中間體的理想方法，能有效解決上述問(wèn)題[5]。

(1)針對(duì)有機(jī)鋅試劑制備的研究目前已取得了飛躍式的進(jìn)展，研究項(xiàng)目、研究種類不斷增多，研究規(guī)模不斷擴(kuò)大，大大增強(qiáng)了鋅試劑的穩(wěn)定性。其中最常用的方式是金屬直接氧化插入法，應(yīng)用成效十分顯著。

但是，該方法會(huì)消耗大量試劑，且操作過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，要求操作人員具備較高的專業(yè)能力。且反應(yīng)會(huì)釋放大量的熱能，在沒(méi)有溶劑存在的情況下易導(dǎo)致自燃，危險(xiǎn)系數(shù)較高，必須充分重視?，F(xiàn)階段，在我國(guó)經(jīng)濟(jì)和科技的雙重支持下，該領(lǐng)域的研究也取得了相應(yīng)的成效，通過(guò)連續(xù)流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)裝置，能提高有機(jī)鋅試劑的安全性、科學(xué)性和高效性。該方式具有很多的優(yōu)點(diǎn)：首先，能夠重復(fù)利用剩余的鋅金屬，大大節(jié)省原料。其次，無(wú)需傾析和過(guò)濾便可收集到較純凈的產(chǎn)物溶液，最終溶液中只有少量的活化產(chǎn)物和副產(chǎn)物；最后，反應(yīng)通常在體積非常小的微反應(yīng)器中進(jìn)行，僅有少量試劑與鋅接觸，能夠嚴(yán)格控制鋅活化和反應(yīng)過(guò)程中放出的熱量，降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性，提高了反應(yīng)的可控性，大大減少了副產(chǎn)物的生成。此外，生成的產(chǎn)物可以立即用于后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)。綜上所述，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)裝置完全適用于按需連續(xù)生產(chǎn)有毒、高活性或爆炸性中間體，避免堆積大量原料，降低反應(yīng)的危險(xiǎn)性[6]。

(2)針對(duì)有機(jī)鎂試劑的制備，是由法國(guó)化學(xué)家維克多·格林尼亞最先提出的方法。金屬鎂可促進(jìn)酮和烷基鹵化物反應(yīng)，生成新的碳-碳鍵，這一發(fā)現(xiàn)極大推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展，在醫(yī)藥、食品添加劑以及工業(yè)化學(xué)方面存在著廣泛的應(yīng)用價(jià)值。該試劑反應(yīng)性強(qiáng)、靈活度高，具有較強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)性，無(wú)毒。應(yīng)科學(xué)合理地控制好反應(yīng)的時(shí)間，通常情況下，制備后必須立即使用，才能最大化地發(fā)揮成效。有機(jī)鎂試劑和有機(jī)鋅試劑相比，各有優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，因此，在實(shí)際的應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)具體情況具體分析，選擇最佳的試劑進(jìn)行制備，從而最大化地發(fā)揮不同試劑的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值，達(dá)到最優(yōu)的效果[7]。

3.5 氣—液兩相反應(yīng)

氣液反應(yīng)包括一系列非常強(qiáng)大的化學(xué)反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室中間歇式氣液反應(yīng)通常在圓底燒瓶里進(jìn)行，并配備橡膠塞及裝有相應(yīng)氣體的氣球，界面面積較小，反應(yīng)效率不高，如果不使用高壓攪拌反應(yīng)釜，反應(yīng)還會(huì)受限于溶劑的沸點(diǎn)或大氣壓。

微反應(yīng)器是進(jìn)行氣液反應(yīng)的理想工具。首先，微觀尺度下，表面張力發(fā)揮重要作用，更容易調(diào)節(jié)氣液兩相流型。其次，相界面積與常規(guī)尺度相比也大大擴(kuò)大，傳質(zhì)速率大大提高，從而有效提高了反應(yīng)速率。因此，我們能夠利用微通道的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)高效的氣液分散和反應(yīng)強(qiáng)化。除了能夠提高傳質(zhì)速率外，對(duì)氣體溶解度也起到一定的作用，因?yàn)闅庖悍磻?yīng)是在溶液中與可溶性氣體發(fā)生反應(yīng)，室溫下氣體溶解度較低，流動(dòng)裝置與普通容器相比能承受更高的壓力，其反應(yīng)隨時(shí)間而非隨體積發(fā)生變化，這意味著在連續(xù)流動(dòng)條件下，危險(xiǎn)試劑的劑量比間歇反應(yīng)條件下要少得多。

除此之外，高活性或有毒的氣態(tài)試劑如光氣或重氮甲烷，可以按需生成，隨后用于下游工藝，消除在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中的安全隱患。最后密封容器的反應(yīng)量一般在30 mL左右。能夠在流動(dòng)中放大反應(yīng)也是其顯著優(yōu)勢(shì)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，以微反應(yīng)器的相關(guān)概述角度作為出發(fā)點(diǎn)，簡(jiǎn)要地分析和闡述了微反應(yīng)器的分類，重點(diǎn)從五個(gè)方面深入探索了微反應(yīng)器在有機(jī)合成中的應(yīng)用，旨在進(jìn)一步研究現(xiàn)階段下連續(xù)流微反應(yīng)器的構(gòu)建以及多相有機(jī)合成中的應(yīng)用問(wèn)題，從而更好地推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。