外陰硬化性苔蘚的病因及中西醫(yī)治療進展研究

孫 璇，任青玲

（1. 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000 ；2. 江蘇省中醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210000）

外陰硬化性苔蘚（VLS）是以外陰皮膚色素減退（呈白色）及病損區(qū)皮膚瘙癢為主要表現(xiàn)的一種疾病[1]。此病的皮損區(qū)雙側對稱，最易累及的部位為小陰唇和陰蒂[2]。據(jù)統(tǒng)計，VLS 的發(fā)病率為1/70 ～1/1000[3]。青春期前女性和圍絕經期女性是此病的高發(fā)群體[4]。VLS 有惡變的可能，其惡變率約為1/50000[5]。此病患者的平均病程為（6.83±1.28）年。本文主要是對VLS 的病因及中西醫(yī)治療進展進行綜述，以期為臨床上治療該病提供參考。

1 VLS 的病因

1.1 VLS 的西醫(yī)病因

目前西醫(yī)尚未明確VLS 的確切病因，考慮可能與以下因素有關。

1.1.1 免疫因素 VLS 患者常合并有自身免疫性疾病。據(jù)統(tǒng)計，VLS 患者自身免疫性疾病的發(fā)病率約為28.4%[6]。VLS 患者常見的自身免疫性疾病有甲狀腺疾?。ù瞬』颊呒谞钕偌膊〉陌l(fā)病率高達16.91%[7]）、斑禿、類風濕性關節(jié)炎、惡性貧血、銀屑病、1 型糖尿病、白癜風等[5]。研究發(fā)現(xiàn)，VLS患者CD4+T 淋巴細胞和CD8+T 淋巴細胞的數(shù)量異于正常人[8-9]。研究指出，淋巴細胞浸潤和膠原纖維變性形成均質帶，可導致VLS 的發(fā)生，這其中涉及固有免疫、細胞免疫及體液免疫功能紊亂，并與各種淋巴細胞、免疫球蛋白、補體、細胞分子、粘附分子等有關[10]。焦魯霞等[11]對42 例外陰皮膚標本進行研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組患者相比，外陰白色病變患者的外陰皮膚標本中角朊細胞和朗格罕細胞的數(shù)量明顯增多。

1.1.2 遺傳因素 國外的學者研究發(fā)現(xiàn)，VLS 有家族性聚集傾向，約有12% 的患者其一級親屬也患有VLS[12-13]。人組織相容性抗原（HLA）主要參與對人類免疫應答遺傳的控制。李輝等[14]研究發(fā)現(xiàn)，VLS 患者外陰病變組織中HLA-DR 的陽性率顯著高于健康人。健康人的外陰組織中無HLA-DR 表達，VLS 患者外陰病變組織中HLA-DR的異常表達可能介導細胞浸潤和炎癥反應。

1.1.3 感染因素 VLS 的發(fā)生可能與人乳頭瘤病毒、EB 病毒、伯氏疏螺旋體、沙眼衣原體、鏈球菌、念珠菌、大腸桿菌等病原體感染有關。謝蘭[15]研究發(fā)現(xiàn)，在1020 例VLS 患者中，陰道微生態(tài)失衡患者有894 例（占87.6%）；在這894 例患者中，合并有細菌性陰道炎的患者有155 例，合并有假絲酵母菌陰道炎的患者有124 例，合并有需氧菌性陰道炎的患者有31 例。這提示陰道微生態(tài)失衡及各種病原體感染可能是引起VLS 的病因。

1.1.4 性激素缺乏因素 VLS 在圍絕經期女性和青春期前女性群體中具有較高的發(fā)病率。這兩類女性性激素的水平較育齡女性低。研究指出，外陰病的發(fā)生與機體性激素受體減少有關[16]。朱利紅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，VLS 患者血清二氫睪酮和雌二醇的水平明顯低于健康人，且用性激素類藥物治療VLS 有效。這說明VLS 的發(fā)生可能與性激素缺乏有關，但具體的發(fā)生機制尚不清楚。

1.1.5 外陰局部刺激因素 女性外陰部不透氣、潮濕及經常受到尿液、經血的污染，對外陰造成慢性刺激，這些刺激可作用于局部的血管和神經末梢，使外陰皮膚角化異常，皮膚增厚變硬，神經與血管營養(yǎng)失調，局部色素減退，進而可引發(fā)VLS。

1.1.6 細胞增殖與凋亡失衡因素 PTEN 基因是一種位于人染色體10q23.3 的抑癌基因，其在細胞生長、增殖、遷移和凋亡的過程中發(fā)揮著重要作用，PTEN 基因突變會導致腫瘤的發(fā)生。張云鶴等[18]研究發(fā)現(xiàn)，VLS 患者PTEN 基因的缺失率高達13.3%，而外陰皮膚正?；颊逷TEN 基因的缺失率為0%。這說明PTEN 基因表達的缺失參與了VLS 的發(fā)生。野生型p53 為抑癌基因，可誘導細胞凋亡、抑制腫瘤增殖；突變型p53 為癌基因，能促進腫瘤的發(fā)生。p53 基因在正常組織中的含量極低，難以被檢測到。若組織中的p53基因存在高表達，說明p53 基因發(fā)生突變。VLS患者病變組織中p53 基因的表達明顯高于正常組織，這說明VLS 患者病變組織中表達的p53 基因為突變型癌基因。p16 基因是位于染色體的抑癌基因，p16 基因甲基化可使其功能喪失，導致細胞過度活化、增殖及抑癌基因活性不足。HER-2/neu 基因可抑制腫瘤細胞的凋亡，促進腫瘤的侵襲與轉移。研究發(fā)現(xiàn)，VLS 病變組織中p16 基因的表達率為11%，HER-2/neu 基因的表達率為55.5%，正常外陰組織中p16 基因的表達率為25%，HER-2/neu 基因為表達率為8.3%[19]。這說明p16 基因與HER-2/neu 基因突變或缺失可能參與外陰細胞異常增殖的過程，誘導VLS 的發(fā)生。

1.1.7 其他因素 張丹丹等[20]研究發(fā)現(xiàn)，導致VLS 發(fā)生的危險因素包括患者性格急躁、喜食辣食、長期失眠、產次多等。魏冬梅等[21]收集33859 名VLS 患者，經統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)其中成都地區(qū)的患者占40.96%，川南地區(qū)的患者占18.7%，這兩個地區(qū)VLS 患者的數(shù)量明顯多于其他地區(qū)，可見本病的發(fā)生與環(huán)境、氣候及飲食習慣等因素有關。

1.2 VLS 的中醫(yī)病因

祖國醫(yī)學根據(jù)VLS 的臨床特點，將其歸于“陰癢”、“陰瘡”、“狐惑”等范疇。“陰癢”的病名首見于葛洪所著的《肘后備急方》中：“陰癢汁出，嚼生大豆黃，涂之。”《金匱要略》中說“少陰脈滑而數(shù)者，陰中即生瘡，陰中蝕瘡爛者，狼牙湯洗之。”早在隋代巢元方所著的《諸病源候論》中就有關于本病病因病機的論述：“婦人陰癢，是蟲食所為”、“陰痛之病，由胞絡傷損，致臟虛受風邪”。中醫(yī)認為，VLS 的外因責之于風、燥、濕、熱之邪，內因與肝、脾、腎功能失常有關。此病分為虛實兩端，實者為病邪侵襲外陰，或肝郁伐脾、肝經濕熱，浸漬下焦，沖任受損，陰部絡阻，氣血失和；虛者為外陰失于濡養(yǎng)。“肝經繞陰器而行”，主疏泄及藏血；脾為氣血生化之源，主肌肉；腎主藏精，開竅于二陰。肝腎不足則沖任精血虧虛，陰部肌膚失于濡養(yǎng)；脾虛則氣血生化乏源，不能滋養(yǎng)陰部肌膚，血虛生風化燥阻絡而致陰癢；脾腎陽虛，沖任虛寒，陰部失于溫煦則外陰發(fā)白、萎縮。

2 VLS 的治療

2.1 VLS 的西醫(yī)治療

2.1.1 藥物治療 1）糖皮質激素。糖皮質激素具有抗炎、抗過敏、抗毒、促進血管收縮和蛋白質合成等作用，能有效改善VLS 患者外陰瘙癢的癥狀，促進其外陰皮膚顏色和質地的恢復，延緩外陰瘢痕的進展[22]。臨床上治療VLS 常用的糖皮質激素有氯倍他索、糠酸莫米松、曲安奈德、倍他米松二丙酸鹽等。國外的研究表明，VLS 患者外用0.05% 的氯倍他索（1 次/d）進行為期3 個月的治療后，其治療的有效率達到73% ～90%[23-24]。2）免疫抑制劑。免疫抑制劑可阻斷T 淋巴細胞釋放炎性細胞因子，發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)的作用。研究指出，外用0.1% 與0.05% 的他莫克司乳膏治療VLS 的療效相當，且此藥有特定的作用靶點，不會引起激素樣副作用[25]。但他克莫司的致癌性尚存在爭議，故目前臨床上只將其作為二線治療藥物。3）性激素類藥物。VLS 的發(fā)生與性激素及其受體減少有關，故采用性激素類藥物治療此病是可行的。以往臨床上常采用丙酸睪酮、黃體酮、雌二醇等藥物治療此病。但長期應用性激素類藥物會引起多毛、陰蒂肥大等不良反應，且治療的有效率明顯低于糖皮質激素，故現(xiàn)已被淘汰[26]。4）其他藥物。柴艷芳[27]用曲安奈德+ 利多卡因局部封閉法對24 例VLS 患者進行治療，結果顯示，患者治療的總有效率高達95.8%。對此病患者進行局部封閉治療具有費用低、操作簡便等優(yōu)點，適用于基層醫(yī)療機構。Borghi Alessandro 等[28]外用0.025% 的類維A 酸乳膏對VLS 患者進行治療，結果顯示，連續(xù)用藥24 周后患者治療的有效率高達75%。但類維A 酸類藥物有明顯的致畸性，故育齡女性應慎用。

2.1.2 物理治療 1）聚焦超聲療法。超聲能穿過軟組織聚焦到體內的病變組織，使局部溫度迅速上升到65℃以上，導致蛋白質變性及細胞凝固壞死，使上皮組織的色素代謝和組織結構恢復正常，改善局部微血管及神經末梢的營養(yǎng)狀況和功能。李成志等[29]對76 例VLS 患者進行超聲治療，結果顯示，患者治療的總有效率高達94.7%。2）激光療法。二氧化碳激光作用于皮膚黏膜后可產生熱效應，經過一系列化學反應可促進皮膚黏膜愈合、上皮增厚、血管重建、血流量增加及組織修復。采用He-Ne 激光治療VLS 時，可通過激光產生的熱、電磁場、光壓強等生物學效應使外陰局部的微血管擴張，降低神經的興奮性，進而可達到鎮(zhèn)靜止癢的目的[30]。李靜然等[31]對31 例VLS患者進行激光治療，治療后患者外陰瘙癢、干燥皸裂及性交痛的癥狀得到顯著改善。3）光動力療法。采用光動力療法治療VLS 的原理是：在特定光源的照射下，光敏劑吸收光子后可產生一系列的光動力反應，選擇性作用于病變細胞，促進病變細胞的凋亡及末梢血管供氧的恢復[32]。朱雪峰等[33]采用5- 氨基酮戊酸光動力療法對48 例VLS患者進行治療，結果顯示，患者治療的有效率高達91.7%。4）其他物理療法。用微波療法治療VLS的原理是：微波產生的熱效應可改善外陰組織的營養(yǎng)代謝，促進基底細胞色素的合成，從而使病變皮膚及黏膜的彈性和顏色得以恢復。劉敏[34]采用915MHz 微波療法對40 例VLS 患者進行治療，結果顯示，治療后患者外陰瘙癢的癥狀明顯緩解，外陰皮膚的顏色接近正常。神經肌肉電刺激療法也可用于治療VLS。進行神經肌肉電刺激治療時，可通過電流的刺激作用促進平滑肌的收縮，提高盆底肌肉的肌力和骶子宮韌帶的彈性，改善外陰的色澤和形態(tài)。郭玲等[35]采用神經肌肉刺激治療儀對88 例VLS 患者進行治療，結果顯示，治療后患者外陰瘙癢的癥狀明顯改善，外陰皮膚的彈性和顏色好轉，白斑面積縮小，其治療的總有效率高達98.86%。臭氧是一種強氧化劑，具有廣譜殺菌的作用，能在短時間內破壞皮膚表層細胞的細胞膜及微生物膜，且臭氧極不穩(wěn)定，能迅速轉變?yōu)榛钚匝踹M入人體?；钚匝跄転榻M織細胞提供氧，改善組織的微循環(huán)，促進組織細胞的再生，緩解局部炎癥及水腫。王琳等[36]采用臭氧水對VLS 患者進行外陰沖洗治療，結果顯示，患者治療的有效率高達85.9%。

2.2 VLS 的中醫(yī)藥治療

2.2.1 中醫(yī)內治法 國醫(yī)大師禤國維教授認為VLS 急性期的特點是肝經濕熱下注，應以清熱、去濕、止癢為主要治療原則，其常用紫草、土茯苓、莪術、烏梅等藥物對此類患者進行治療；禤教授認中后期VLS 的病機以肝腎陰虛為本，濕熱邪毒為標，治療該病宜以扶正為主、祛邪為輔，在補益肝腎的同時兼顧清熱解毒、祛濕止癢，常用方劑為知柏地黃丸化裁[37]。金哲提出“一源三岐”理論，認為VLS 的發(fā)生與肝脾虧虛、風濕流注、肝火郁結有關，在治療上應重視養(yǎng)血氣、祛風燥、利濕毒[38]。湯春瓊等[39]運用滋腎養(yǎng)肝湯（方劑組成：熟地黃20g，當歸、制首烏、炒白芍、桑葚、白蒺藜、山藥、荊芥、丹參、防風各10g，炙甘草6g）對50 例VLS 患者進行治療，結果顯示，患者治療的總有效率高達90%。

2.2.2 中醫(yī)外治法 “外病外治”是中醫(yī)的傳統(tǒng)觀念。中藥熏蒸療法是中醫(yī)常用的外治法。對VLS患者進行中藥熏蒸治療可借助藥液的熱度使藥力直達病所，改善外陰的血液循環(huán)，擴張毛細血管，起到溫通經絡、疏通腠理、暢通氣血的作用，使氣血充養(yǎng)、肌膚滋潤、癢疾自止[40]。黃彥肖等[41]運用蛇床子散熏洗外陰法治療濕熱下注型VLS，結果顯示，患者治療的有效率高達84%。徐瑞彩等[42]采用愈白熏洗劑（方劑組成：白蒺藜、菟絲子、補骨脂、益母草、女貞子、旱蓮草、何首烏、黃柏、蛇床子、白鮮皮、桂枝各30 g）對VLS 患者進行熏洗坐浴治療，治療3 個月后患者的病情得到顯著改善，其療效優(yōu)于采用丙酸睪丸酮膏油外涂法進行治療的患者。馬俊蓮[43]采用中藥熏蒸法（組方：蛇床子30 g、赤芍15 g、金銀花10g、蒲公英20 g、馬齒莧15 g、土茯苓15 g）對VLS患者進行治療，結果顯示，治療后其療效明顯優(yōu)于使用曲安奈德益康唑乳膏進行治療的患者。針灸是中醫(yī)常用的外治法，可促進機體的血液循環(huán)，達到溫通經脈、調和氣血的目的。趙海波等[44]對VLS 患者的中封穴、曲泉穴、三陰交穴、陰陵泉穴、地機穴、血海穴、足三里穴和外陰病變部位進行針刺治療，結果顯示，患者治療的總有效率高達90%。邵含[45]對VLS 患者外陰的阿是穴進行針灸圍刺治療，結果顯示，患者治療的有效率高達93.3%。王曉翠等[46]對VLS 患者的會陰穴進行艾灸，并對其地機穴、蠡溝穴、三陰交穴、風市穴、血海穴、足三里穴、太溪穴進行針刺，結果顯示，其治療的有效率高于采用丁酸氫化可的松乳膏進行治療的患者。

3 討論

目前臨床上尚未明確VLS 的發(fā)病機制，需要通過不斷的研究、挖掘和思考闡明此病的病機，以更好地指導臨床治療[47]。西醫(yī)治療VLS 的方法有物理療法和藥物療法。對此病患者進行藥物治療的優(yōu)點是起效快，但存在副作用多、患者的病情易反復發(fā)作等缺點。對此病患者進行物理治療的療效較好，但治療周期較長，部分患者不能堅持治療。中醫(yī)治療此病的方法較多，包括中藥內服法、中藥熏洗法、針灸療法等。無論采用哪種中醫(yī)藥療法治療VLS，總不離補益肝腎、益氣養(yǎng)血、潤燥止癢之宗旨。但采用中醫(yī)藥療法治療VLS 的療效尚缺乏多中心、大樣本的研究來佐證。臨床上在治療VLS 時，可將中醫(yī)的整體施治、辨證論治理念與現(xiàn)代醫(yī)學技術相結合，以取得更好的療效，造福更多的患者。