楊 燕， 葛斐林， 黃 倩， 曾 銳， 張馨月， 孫 琴，3

1 西南醫(yī)科大學(xué) a.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院， b.藥學(xué)院， 四川 瀘州 646000； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院， 北京 100029；3 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合藥物研究中心， 四川 瀘州 646000

當(dāng)今，為中華民族防病治病及繁衍生息做出卓越貢獻(xiàn)的中醫(yī)藥迎來了前所未有的大好機(jī)遇，中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展已經(jīng)上升為國(guó)家戰(zhàn)略。然而，以藥物性肝損傷(DILI)為代表的諸如補(bǔ)骨脂、何首烏、馬兜鈴酸等中藥引起的肝損傷不良反應(yīng)/事件頻發(fā)，引發(fā)民眾對(duì)于中藥安全性(尤其是肝損傷)的關(guān)注與擔(dān)憂[1-9]。由于中藥遣方配藥及成分的復(fù)雜性，中藥相關(guān)肝損傷(herb induced liver injury, HILI)風(fēng)險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，防控難度巨大[10-17]。因此, 筆者重點(diǎn)從患者、藥物、不合理用藥三個(gè)方面探析HILI的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，以期為中藥藥物警戒及風(fēng)險(xiǎn)防控提供參考。

1 患者因素

HILI包括固有型和特異質(zhì)型兩種，固有型肝損傷與服藥時(shí)間和劑量密切相關(guān)，潛伏期較長(zhǎng)。而特異質(zhì)型肝損傷包括免疫特異質(zhì)(與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān))和遺傳特異質(zhì)(與代謝酶單核苷酸多態(tài)性密切相關(guān))兩種，僅有少數(shù)特異質(zhì)人群對(duì)于特異質(zhì)肝損傷易感性較強(qiáng)，潛伏期短[1,15]。此外，近年來有學(xué)者提出了第三種特異質(zhì)肝損傷類型——間接肝毒性[8-9,18]。以下主要針對(duì)特異質(zhì)肝損傷的患者風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行探討。

1.1 免疫特異質(zhì)肝損傷 免疫特異質(zhì)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，除患者的固有體質(zhì)(免疫異常)外，性別、年齡、免疫相關(guān)的基礎(chǔ)疾病等因素亦會(huì)增加免疫特異質(zhì)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)免疫特異質(zhì)人群服用某類特定的藥物，其發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他人群。有研究[3]表明，處于更年期的中年女性，由于其機(jī)體免疫狀態(tài)的異常而發(fā)生中藥特異質(zhì)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，已經(jīng)證實(shí)淫羊藿、補(bǔ)骨脂及其成分可以通過激活NLRP3炎癥小體而引起免疫特異質(zhì)肝損傷[19-21]。在人群層面，近期由肖小河團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了首個(gè)中藥特異質(zhì)損傷人群的易感基因——何首烏肝損傷易感基因HLA-B*35∶01, 為何首烏以及HILI的精準(zhǔn)防控與治療提供了可參考方案[22]。

1.2 遺傳特異質(zhì)肝損傷 遺傳特異質(zhì)肝損傷主要與機(jī)體代謝酶密切相關(guān)，其中P450酶系統(tǒng)的單核苷酸酶多態(tài)性(SNP)發(fā)揮著重要作用[23-24]。藥物在體內(nèi)的代謝解毒過程，首先進(jìn)行Ⅰ相代謝，即在代謝酶的作用下經(jīng)氧化反應(yīng)將藥物代謝為無毒的物質(zhì)。進(jìn)一步與葡萄糖醛酸等結(jié)合，增加藥物代謝物的水溶性，從而經(jīng)腎臟排出體外，此即Ⅱ相代謝。其中，Ⅰ相代謝的P450酶發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而由于遺傳、年齡、性別等因素造成的P450酶SNP多態(tài)性，導(dǎo)致不同機(jī)體間發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)存在差異。比如，部分兒童由于缺乏CYP3A4和CYP1A2，使得服用抗生素的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[25]。

1.3 間接肝毒性 相比于前兩種特異質(zhì)肝損傷，間接肝毒性作為一個(gè)比較新的概念尚沒有被廣泛接受，《藥物性肝損傷診治指南》[1]與《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[26]中均無此闡述。此前國(guó)際上往往將此類毒性劃歸為特異質(zhì)毒性范疇，但隨著研究的深入，逐漸意識(shí)到這是一種新的毒性反應(yīng)類型。與傳統(tǒng)的DILI概念不同，間接肝毒性不是因藥物及其代謝產(chǎn)物的固有肝毒性導(dǎo)致肝損傷，而是與藥物自身的藥理作用與治療疾病密切相關(guān)。間接肝毒性發(fā)生人群常見于多種基礎(chǔ)疾病，尤其是有基礎(chǔ)肝病的人群[8-9,18]。比如某些化療藥物在治療乙型肝炎相關(guān)肝癌患者時(shí)，可能導(dǎo)致HBV的再激活而發(fā)生肝損傷。

2 藥物因素

2.1 中藥本身的(肝)毒性 長(zhǎng)期以來公眾對(duì)于中藥的安全性始終存在誤解，認(rèn)為中藥相對(duì)于西藥“天然無毒”，任意服用也無不可，正是在這種錯(cuò)誤觀點(diǎn)的指引下而導(dǎo)致很多中藥相關(guān)不良反應(yīng)(肝損傷)的發(fā)生。然而中醫(yī)藥從未自我標(biāo)榜中藥天然無毒，從古代醫(yī)學(xué)典籍到現(xiàn)今藥典文獻(xiàn)均有對(duì)中藥毒性的記載。古代醫(yī)學(xué)典籍中，諸如《神農(nóng)本草經(jīng)》有中藥“大毒、小毒、常毒、無毒”之分，《本草綱目》中亦有關(guān)于中藥毒性“大毒”與“小毒”的記載與標(biāo)注。建國(guó)后，國(guó)家衛(wèi)生部門對(duì)于中藥的毒性亦進(jìn)行了比較清晰的厘定，對(duì)于有毒中藥進(jìn)行了嚴(yán)格的管理，比如原衛(wèi)生部對(duì)28種毒劇中藥列入了監(jiān)管與管理，在各個(gè)版本的《中華人民共和國(guó)藥典》中均對(duì)有毒中藥進(jìn)行了注明[27-28]，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局先后對(duì)何首烏及其制劑、壯骨關(guān)節(jié)丸等中藥飲片及相關(guān)制劑的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了通報(bào)，并令其修改藥品說明書中的不良反應(yīng)部分[29-31]。而有學(xué)者[32-33]進(jìn)一步對(duì)中藥的潛在毒性成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)順式二苯乙烯苷與吡咯生物堿分別是何首烏與土三七的肝毒性成分。毫無疑問，中藥作為藥物，與西藥一樣，擁有藥物的所有屬性(毒性是基本屬性之一)，幾乎不存在絕對(duì)無毒的中藥，應(yīng)當(dāng)正視某些中藥的潛在肝毒性[34]。

2.2 中藥炮制不合格導(dǎo)致的(肝)毒性 炮制在中藥發(fā)揮(增強(qiáng))療效、降低毒性上發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是中藥臨床使用前不可或缺的重要環(huán)節(jié)，亦如同仁堂的店訓(xùn)“炮制雖繁必不敢省人工，品味雖貴必不敢減物力”。然而現(xiàn)在某些中藥不經(jīng)過炮制或炮制不規(guī)范便直接入藥，由此可能增加發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。以何首烏的中藥飲片炮制為例，何首烏需進(jìn)行嚴(yán)格的九蒸九曬炮制方可入藥，有研究[35]證明何首烏經(jīng)過九蒸九曬后毒性成分順式二苯乙烯苷大大減少，而炮制不規(guī)范可能增加何首烏導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)?；诖私Y(jié)果，進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)生制何首烏肝毒性的差異[36]，結(jié)果顯示何首烏炮制組小鼠的生化指標(biāo)與肝臟病理?yè)p傷程度顯著低于生何首烏組，表明規(guī)范的中藥炮制可以顯著降低何首烏的肝毒性。

2.3 偽品混用導(dǎo)致的(肝)毒性 中藥質(zhì)量不合格亦是導(dǎo)致HILI的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[2,26]。導(dǎo)致中藥質(zhì)量不合格的因素是多方面的，除上文提到的炮制因素，臨床上的偽品混用亦較為常見。比如三七的功效為化瘀止血、活血定痛，在心腦血管系統(tǒng)疾病方面發(fā)揮著良好療效，安全性良好。菊科菊三七(土三七)亦有化瘀止血的療效，但是毒性較大且治療窗窄。正是由于兩者藥名以及功效的相似，臨床上時(shí)有發(fā)生三七與土三七的混用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生[33]。

2.4 中藥質(zhì)量不合格導(dǎo)致的(肝)毒性 安全合理的存儲(chǔ)條件對(duì)于保證中藥的質(zhì)量非常重要。不恰當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)條件比如潮濕環(huán)境、暴露陽光等，可能導(dǎo)致其化學(xué)成分的改變使毒性增加。有研究[32]表明，在光照條件下，何首烏的“無毒成分”反式二苯乙烯苷可以轉(zhuǎn)化為“有毒成分”順式二苯乙烯苷，從而增加何首烏發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于農(nóng)藥殘留、摻假、細(xì)菌病毒污染等中藥質(zhì)量問題可能也是發(fā)生HILI的風(fēng)險(xiǎn)因素[26]。

3 不合理用藥

3.1 藥不對(duì)證 中醫(yī)講究“辨證論治”，遵循“有是證，用是藥”，臨床上遣方用藥若與此原則相反即藥不對(duì)證，可能增加發(fā)生中藥不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。《素問·六元正紀(jì)大論》中“黃帝問曰：婦人重身，毒之如何？岐伯曰：有故無殞，亦無殞也[37]。書中的“有故無殞，亦無殞”廣義內(nèi)涵即當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)下，合理的服藥主要是針對(duì)疾病(邪)進(jìn)行攻擊，不會(huì)或者僅輕微對(duì)機(jī)體造成損傷。筆者認(rèn)為，該理論也可以用于HILI的闡釋，一方面現(xiàn)代很多人本身沒有疾病是為“無故”，但是以保健為目的服用中藥便會(huì)“有殞”，從而可能發(fā)生肝損傷。另一方面，患者服藥初期藥物針對(duì)疾病進(jìn)行治療，是為“有故無殞”，服藥后期疾病可能已經(jīng)變化或消除，但是藥物沒有隨著疾病的變化而進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，可能出現(xiàn)藥不對(duì)證。

3.2 不合理配伍 中藥的組方配伍講究“君臣佐使”，避免配伍禁忌。合理的中藥配伍可以增加藥物的療效，降低毒性，而不合理的配伍則可能增加發(fā)生不反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。如十八反中“本草明言十八反，半蔞貝蘞及攻烏，藻戟遂芫俱戰(zhàn)草，諸參辛芍叛藜蘆”，明確“諸參”如人參、沙參、丹參、玄參、苦參不得與藜蘆配伍使用，否則可能發(fā)生不良反應(yīng)。此外，諸如十九畏及七情等配伍理論亦對(duì)中藥的合理使用提出了安全性原則[38]。然而在臨床經(jīng)常發(fā)生不合理配伍中藥的情況，包括大處方藥以及違反配伍禁忌等，如針對(duì)某醫(yī)院的一項(xiàng)合理用藥分析研究[39]，發(fā)現(xiàn)不合理配伍的大處方藥是中藥發(fā)生不良反應(yīng)的重要因素之一。

3.3 劑量與療程 服用中藥的劑量與療程在固有型肝損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?！笆撬幦侄尽?，因此需要合理的中藥劑量與療程來治療疾病，在保證患者安全性的前提下發(fā)揮良好療效。何謂合理的劑量與療程？中醫(yī)古籍中已有表述，如《神農(nóng)本草經(jīng)》“若用毒藥療病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度”[40]，又如“大毒治病十去其六，常毒治病十去其七，小毒治病十去其八，無毒治病十去其九”[41]，通過從小劑量開始用藥、中病即止來避免用藥風(fēng)險(xiǎn)。然而臨床上中藥的超劑量與超療程使用時(shí)有發(fā)生，比如國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾對(duì)何首烏導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)超劑量與超療程使用是其發(fā)生肝損傷的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[27]。

4 小結(jié)與展望

近年來HILI研究取得了較大進(jìn)展，在HILI的評(píng)價(jià)方法、易感人群、“病-癥-生物標(biāo)志物”方面取得了重大突破與進(jìn)展，甚至在某些方面(比如HILI易感人群特異性基因的發(fā)現(xiàn))達(dá)到了國(guó)際領(lǐng)先水平。其一，2020年，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布首個(gè)單個(gè)中藥品種的《何首烏安全用藥指南》[42]，首次將中藥安全性(肝損傷)研究與防控從“以藥找毒”到“因人避毒”轉(zhuǎn)變，推動(dòng)了中藥安全性(肝損傷)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的邁進(jìn)。其二，2020年，面向社會(huì)公眾, 成功研發(fā)并上線運(yùn)行首個(gè)安全用藥(重點(diǎn)為HILI)信息查詢網(wǎng)絡(luò)共享共創(chuàng)平臺(tái)“安全藥問”, 實(shí)現(xiàn)HILI由公眾到臨床一體化的社會(huì)機(jī)制[43]。其三，除ALT、AST等傳統(tǒng)HILI生物標(biāo)志物外，近年來還發(fā)現(xiàn)了凋亡指數(shù)、谷氨酸脫氫酶、高遷移率組蛋白1、HLA相關(guān)基因等[44-45]新型潛在的HILI生物標(biāo)志物，助力HILI的診療與防控。

中藥發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，主要包括“人”、“藥”、“用”三個(gè)方面?！叭恕奔椿颊弑旧怼禺愘|(zhì)體質(zhì)，包括免疫狀態(tài)、代謝酶、基礎(chǔ)疾病、性別、年齡等因素?！八帯奔此幬锉旧恚环矫鏋樗幬锏墓逃卸拘裕硪环矫嬗捎谂谥撇划?dāng)、偽品混用、儲(chǔ)藏不當(dāng)?shù)仍驅(qū)е碌闹兴庂|(zhì)量不合格?！坝谩奔床缓侠碛盟?，包括藥不對(duì)證、不合理配伍、不合理的劑量與療程等。總之，應(yīng)當(dāng)加快構(gòu)建HILI“識(shí)毒-用毒-防毒-解毒”藥物警戒防控體系，構(gòu)建以“客觀辨識(shí)-成因機(jī)制解析-風(fēng)險(xiǎn)防控”一體化應(yīng)對(duì)的中藥藥物警戒技術(shù)體系，最終使HILI從“尚不明確”到可防可控[9,46-47]。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊燕、葛斐林負(fù)責(zé)起草文章；黃倩、曾銳、張馨月負(fù)責(zé)收集及分析資料；孫琴負(fù)責(zé)擬定寫作思路，修改文章關(guān)鍵內(nèi)容并最后定稿。