吳麗賢， 鄭偉強(qiáng)， 韓煥欽

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染內(nèi)科， 廣東 湛江 524001

慢性HBV感染是我國肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的主要原因，HCC是慢性HBV感染者死亡的主要原因之一，預(yù)防和減少HCC的發(fā)生是降低慢性HBV感染者遠(yuǎn)期病死率的關(guān)鍵措施[1-4]。HBV感染者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素包括肝硬化、合并糖尿病、HCC家族史、血清HBsAg高水平、接觸黃曲霉毒素、基因型C型、HBV DNA高載量等[2]。針對上述危險(xiǎn)因素，通過抗病毒治療降低HBV DNA載量和HBsAg滴度，延緩肝纖維化的進(jìn)展，是降低HBV感染者HCC發(fā)生的關(guān)鍵措施，也是臨床實(shí)踐中較容易控制的因素。

《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]推薦選用強(qiáng)效低耐藥的藥物抗病毒，推薦恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)或IFNα作為一線藥物。ETV和TDF在降HCC風(fēng)險(xiǎn)方面明確優(yōu)于拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯、替比夫定等耐藥率更高的非一線藥物[5]。

抗病毒治療除考慮其有效性和安全性，還應(yīng)兼顧其降HCC風(fēng)險(xiǎn)的效果，尤其在HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的慢性乙型肝炎(CHB)患者時(shí)。在眾多抗病毒藥物中，明確何種抗病毒藥物更有助于降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，非常重要；目前國際上對這個(gè)問題雖然取得不少研究進(jìn)展，但仍存在較大的爭議[6]。本文就一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF和IFNα，降低HBV相關(guān)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用作一綜述。

1 抗病毒藥物降低HBV感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)

1.1 核苷(酸)類似物(NUC)

1.1.1 LAM Liaw等[7]2004年發(fā)表的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、平行組臨床研究，首次以高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)NUC抗病毒藥物可降低CHB患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該研究共納入651例CHB患者，隨訪32.4個(gè)月(中位時(shí)間)后，安慰劑組HCC發(fā)生率為7.4%，而LAM的發(fā)生率僅為3.9%。此后，國內(nèi)外大量研究[1-3]表明NUC抗病毒藥物治療CHB均可降低發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2 ETV ETV于2005年在我國上市，其具有強(qiáng)效性和低耐藥性，但降低HCC風(fēng)險(xiǎn)的效果在早期沒有受到過多關(guān)注。2013年日本一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[8]納入472例CHB患者作為ETV實(shí)驗(yàn)組，1143例未治療的CHB作為對照組，利用傾向性評分匹配消除了其組間基線差異，匹配出316對患者，結(jié)果 ETV 組和對照組5年累積 HCC發(fā)病率分別為 3.7%和13.7%，證實(shí)了ETV顯著降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。后續(xù)大量研究進(jìn)一步證實(shí)了ETV可降低HCC風(fēng)險(xiǎn)[6]。

目前認(rèn)為HBV相關(guān)HCC的發(fā)病機(jī)制，首先由于HBV在肝細(xì)胞內(nèi)與人體染色體整合，整合后的肝細(xì)胞易于受刺激而發(fā)生轉(zhuǎn)化；大部分HCC在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，HCC的發(fā)生與肝硬化和HBV持續(xù)升高密切相關(guān)[9]。各種NUC抗病毒的作用機(jī)制有所不同，但均為競爭抑制HBV的合成，通過長期抑制HBV的復(fù)制，減少肝臟和血液中HBV DNA含量，減少整合型的HBV，同時(shí)顯著降低CHB患者肝硬化的臨床進(jìn)展，從而降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此強(qiáng)效低耐藥的NUC更有助于降低HBV感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1.2 ETV與TDF降低HCC風(fēng)險(xiǎn)之爭 TDF于2014年在我國上市，近5～10年才在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)研究[10-11]亦證實(shí)了TDF的降癌作用。

ETV和TDF抗病毒療效均十分確切且耐藥率極低，是目前國內(nèi)外治療CHB使用最多的抗病毒藥物。何者更能降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)，從而減輕CHB患者和國家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)非常重要。

2018年9 月JAMAOncology發(fā)表了韓國的一項(xiàng)大樣本回顧性隊(duì)列研究[12]，開啟一線抗病毒藥物降低HCC風(fēng)險(xiǎn)差異的熱點(diǎn)探討。該研究使用傾向性評分匹配出韓國10 923對患者，匹配的兩組患者年齡、性別、肝硬化、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、健康水平、吸煙、糖尿病和高血壓等8個(gè)變量的基線特征一致，經(jīng)ETV或TDF治療后，TDF組HCC年發(fā)生率顯著低于ETV組(0.64/100 vs 1.06/100)，TDF組HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于ETV組。該研究引發(fā)國際肝病學(xué)術(shù)界熱議。Zhang等[13]發(fā)表評述認(rèn)為研究中匹配的基線變量未包括“HCC家族史”這個(gè)重要的影響HCC發(fā)生的因素，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。作者Choi等[14]發(fā)文回復(fù)， “HCC家族史”是患者的主觀回憶，受被調(diào)查者的年齡和文化程度影響，故研究中僅納入客觀變量。

2019年4月JournalofHepatology發(fā)表了同為韓國的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[15]，納入2897例CHB患者(ETV組1484例，TDF組1413例)，發(fā)現(xiàn)ETV組和TDF組HCC的年發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2020年Gut發(fā)表了韓國一項(xiàng)納入7015例CHB的隊(duì)列研究[16]，發(fā)現(xiàn)TDF和ETV在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)方面無顯著差異。尤其在白種人的一些研究[17-18]顯示TDF和 ETV的降癌風(fēng)險(xiǎn)無差異。

然而，目前為止，大部分的研究，以及所有薈萃分析[19-25]均提示，TDF降低HCC風(fēng)險(xiǎn)的作用優(yōu)于ETV，尤其在亞裔CHB患者當(dāng)中；尚無研究發(fā)現(xiàn)TDF降HCC效果劣于ETV。盡管如此，目前尚無多中心、隨機(jī)對照研究確認(rèn)兩者對HCC發(fā)生概率影響的差異，循證依據(jù)尚弱。筆者認(rèn)為，實(shí)際選擇藥物時(shí)，患者的基礎(chǔ)情況(如年齡、腎功能、基礎(chǔ)病)、對藥物的耐受性、經(jīng)濟(jì)可承受性、患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)，應(yīng)考慮入內(nèi)。

1.3 TAF TAF是TDF的一種藥物前體，進(jìn)入肝細(xì)胞后水解形成替諾福韋，肝細(xì)胞內(nèi)的替諾福韋經(jīng)過磷酸化，形成藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示TAF比TDF具有更強(qiáng)的抗病毒效果，更好的腎臟和骨骼安全性[26]。

TAF于2018年底在我國上市，國內(nèi)外用于治療CHB的時(shí)間較短，目前有關(guān)TAF降HCC風(fēng)險(xiǎn)方面的研究極少。在一項(xiàng)Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)[27]當(dāng)中，對比了TAF和TDF降低HCC風(fēng)險(xiǎn)的作用，1632例CHB患者隨訪4年，TDF組和TAF組分別有9例、6例發(fā)生HCC，兩組HCC發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在非肝硬化亞組當(dāng)中，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示TAF組的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比下降(n=5)，而TDF組未下降(n=6)，故研究認(rèn)為非肝硬化患者使用TAF可能更有助于降低HCC風(fēng)險(xiǎn)，但需更多樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

新近另一項(xiàng)研究[28]納入了2117例CHB患者，其中TDF組1832例，TAF組285例， TAF組HCC的年發(fā)生率為1.19/100，TDF組為1.66/100，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

從目前很有限的研究來看，TAF降低發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)的作用不劣于TDF；在非肝硬化患者，TAF降低發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)的效果可能優(yōu)于TDF，但需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。綜上所述，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他NUC降低發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)的效果優(yōu)于TAF，但TAF降低發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)的效果是否最優(yōu)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

實(shí)際上，完全病毒學(xué)應(yīng)答，將HBV DNA控制至高靈敏HBV DNA檢測不到的程度，比非完全病毒學(xué)應(yīng)答更顯著降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)[29]，而TAF比TDF完全病毒學(xué)應(yīng)答率更高，抑制病毒作用更強(qiáng)[30]，或能解釋TAF降HCC風(fēng)險(xiǎn)作用似乎優(yōu)于TDF。

1.4 IFNα 有研究[31]表明IFNα單用或聯(lián)合NUC，比起單用NUC，不僅能使更多的患者容易獲得臨床治愈，且有利于改善CHB的遠(yuǎn)期預(yù)后，包括減少HCC的發(fā)生。

IFNα不同于NUC，除了抗病毒，還有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用[32]，IFNα對病毒復(fù)制的整個(gè)周期如進(jìn)入、轉(zhuǎn)錄、翻譯、組裝、釋放等均有抑制作用，同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生多種抗病毒蛋白；IFNα還可增強(qiáng)HBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的功能，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面優(yōu)于NUC[33]。IFNα更有助于減少肝硬化、HCC的發(fā)生[34-35]。此外，IFNα還可抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖，解釋了其對HCC術(shù)后預(yù)防HCC復(fù)發(fā)的作用[36]。

Liang等[37]對兩組CHB患者隨訪近5年，其中僅應(yīng)用NUC組177例CHB患者中10例發(fā)生HCC；而曾應(yīng)用PEG-IFNα治療組，153例中僅發(fā)生1例HCC。從而認(rèn)為使用PEG-IFN治療HCC發(fā)病率低于NUC。

一項(xiàng)納入1247例CHB患者的回顧性研究[38]，隨訪5.2 年，僅應(yīng)用NUC治療組(n=370)有13例發(fā)生HCC，而曾使用IFNα治療的IFNα組(n=877)僅5例發(fā)生HCC，因此認(rèn)為無論是否有肝硬化，基于IFNα治療降低 HCC風(fēng)險(xiǎn)的作用優(yōu)于單用NUC。

Li等[39]的研究納入119 對單獨(dú)應(yīng)用PEG-IFNα或ETV治療的CHB患者，隨訪5年，PEG-IFNα治療組患者5 年內(nèi)均未發(fā)生HCC，而ETV組在隨訪第4、5年時(shí)分別有2例和1例發(fā)生HCC。

一項(xiàng)回顧性研究[35]納入682 例CHB患者僅用NUC治療，430 例應(yīng)用PEG-IFNα單獨(dú)或聯(lián)合NUC治療，平均隨訪5.41年，NUC和IFNα組分別有29例(29/682)和2例(2/430)發(fā)生HCC，IFNα組的HCC總累積發(fā)病率明顯低于NUC組。

上述有限的、較低級別的證據(jù)表明：IFNα治療比起單用NUC抗病毒，更有助于降低發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

需要注意的是，IFNα不適用于失代償期肝硬化患者的治療，而NUC適用于任何情形的CHB患者，一些IFNα與NUC降癌作用的對照研究中，IFNα組患者基線的肝功能和一般情況比NUC組患者好，其基線的HCC預(yù)計(jì)發(fā)生率不匹配，也可能造成結(jié)果的偏倚。所以，仍然需要循證級別更高的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步闡明。

就目前研究而言，在可及的藥物中，IFNα聯(lián)合NUC可能是HCC發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)患者或HBsAg滴度較低有功能性治愈意向人群的最佳選擇。然而，許多問題還未明確，如非肝硬化或代償期肝硬化，何者使用IFNα受益更多； IFNα聯(lián)合NUC，NUC應(yīng)選擇何種，IFNα聯(lián)合TAF能否實(shí)現(xiàn)“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，均有待更多的研究進(jìn)一步闡明。而且，在考慮IFNα給患者帶來遠(yuǎn)期受益的同時(shí)，還需綜合考慮IFNα治療期間的不良反應(yīng)，患者的耐受性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2 總結(jié)

HBV相關(guān)HCC是CHB患者重大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，明確現(xiàn)有的抗病毒藥物當(dāng)中，何者更有利于降低HCC風(fēng)險(xiǎn)從而改善遠(yuǎn)期預(yù)后非常重要。就目前循證級別有限的研究來看，在所有一線抗病毒藥物當(dāng)中，包含IFNα的抗病毒方案可能最有利于降低HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是HCC高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)考慮使用。在NUC當(dāng)中，TDF和ETV對比的研究最多，爭議最激烈，目前為止，可能更多研究提示TDF降HCC風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于ETV，但實(shí)際選擇藥物時(shí)，患者的基礎(chǔ)情況(如年齡、腎功能、基礎(chǔ)病)、對藥物的耐受性、經(jīng)濟(jì)可承受性、患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)，均應(yīng)考慮入內(nèi)。有限的研究表明TAF降HCC風(fēng)險(xiǎn)的作用不劣于TDF。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳麗賢負(fù)責(zé)收集、分析資料，撰寫綜述;鄭偉強(qiáng)負(fù)責(zé)綜述內(nèi)容設(shè)計(jì)；韓煥欽負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。