楊靖亞，楊蘭珠，郭若暉，李 靜，武萬強

天然產物治療炎癥性腸病的研究進展

楊靖亞，楊蘭珠，郭若暉，李 靜，武萬強

(上海海洋大學食品學院，上海 201306)

炎癥性腸病是一組慢性胃腸道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、腹痛，有時甚至出現(xiàn)血便。目前用于治療炎癥性腸病的藥物有氨基水楊酸、糖皮質激素和免疫抑制劑等。這些藥物可以減輕或延緩炎癥性腸病的發(fā)生和發(fā)展，但在長期使用后，一些患者可能會出現(xiàn)某種程度的毒副作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)許多天然產物具有明顯的抗炎作用，它們可以降低炎癥性腸病的復發(fā)率，提高治療安全性。系統(tǒng)綜述了來自幾種植物、動物和微生物天然產物的抗炎活性。

天然產物；補充或替代藥物；炎癥性腸?。豢肆_恩?。粷冃越Y腸炎

根據(jù)炎癥部位和臨床癥狀的不同，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)可分為潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。研究表明用于治療IBD的傳統(tǒng)藥物在某些患者體內產生副作用[1]。天然產物富含多種活性成分并且療效溫和，因此可作為傳統(tǒng)藥物的替代品。針對主要對幾種具有代表性的天然產物及其抗炎作用進行綜述，以期為今后IBD的臨床治療提供參考。

1 植物天然產物

1.1 黃芩

研究發(fā)現(xiàn)黃芩中含有100多種黃酮類化合物，其中根部特有的4’-脫氧黃酮類化合物(4’-deoxyflavones)具有重要的藥理活性，如黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷和漢黃芩素等[2]。黃芩作為一種藥用植物，在抗腫瘤、抗菌、抗氧化、抗炎和神經保護等方面均發(fā)揮重要的作用[3]。Zhu等[4]在活體實驗中發(fā)現(xiàn)黃芩苷對葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium, DSS)誘導的小鼠結腸炎有保護作用，黃芩苷治療組的疾病活動指數(shù)(disease activity index, DAI)評分顯著低于DSS模型組(< 0.001)。此外，黃芩苷(50 μmol·L-1)能抑制脂多糖誘導的M1巨噬細胞極化，促進M2巨噬細胞極化，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-23(IL-23)和干擾素調節(jié)因子5(IRF5)的表達，增加IL-10、精氨酸酶-1(Arg-1)和IRF4的表達。在DSS誘導前后連續(xù)7 d內給小鼠灌胃黃芩素(10 mg·kg-1或25 mg·kg-1)，可抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和細胞周期蛋白D1的表達，并且黃芩素能通過抑制轉錄因子核因子κB (NF-κB)的磷酸化和轉錄激活物(STAT3)與DNA結合來抑制STAT信號轉導和NF-κB信號通路[5]。值得注意的是，黃芩素與黃芩苷聯(lián)合使用效果優(yōu)于單獨使用，且黃芩苷對腸道的保護作用強于黃芩素[6]。這些研究結果提示黃芩可能是治療IBD的有效藥物。然而，研究發(fā)現(xiàn)雌性小鼠使用大劑量漢黃芩素會導致胎兒染色體嚴重畸變，并且孕鼠體重顯著增加[7]。因此，黃芩在IBD患者中的應用范圍和局限性有待進一步研究。

1.2 白芍

白芍含有200多種化學成分，包括單萜苷、黃酮、單寧、三萜類、甾體類和丹皮酚[8]。其中，單萜苷主要包括芍藥苷、芍藥內酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷和苯甲酰羥基芍藥苷，統(tǒng)稱為白芍總苷[9]?，F(xiàn)代藥理學研究表明這些化學成分具有廣泛的藥理活性，包括抗炎、抗氧化、抗癌和治療自身免疫性疾病[10]。其抗炎活性在已發(fā)表的白芍藥理學研究中受到廣泛關注。

最近，Li等[11]發(fā)現(xiàn)芍藥苷(paeoniflorin, PF)在DSS誘導的小鼠結腸炎模型中不僅能通過抑制NF-κB信號通路抑制促炎細胞因子的產生，還能抑制嗜酸性粒細胞浸潤。PF治療組(DSS+PF, 20 mg·kg-1)和陽性對照組(DSS+柳氮磺胺吡啶, 20 mg·kg-1)小鼠體重下降和結腸長度縮短均明顯小于模型組(DSS誘導)。模型組小鼠結腸長度為(4.56 ± 0.63) cm，PF組和陽性對照組小鼠結腸長度分別為(6.40 ± 0.57) cm和(6.22 ± 0.44) cm。這些結果表明PF治療能顯著改善UC小鼠的炎癥癥狀。同樣，Cao等[12]研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷能夠通過抑制Lyn/Snail信號通路來恢復結腸炎小鼠的腸道屏障功能。具體表現(xiàn)為血清和結腸組織中促炎細胞因子水平顯著下降、腸通透性降低、腸上皮細胞緊密連接蛋白和粘附連接蛋白表達恢復。此外，Zong等[13]證明丹皮酚對2, 4, 6-三硝基苯磺酸(2, 4, 6-Trinitrobenzene sulfonic acid, TNBS)誘導的小鼠潰瘍性結腸炎有抑制作用，且療效呈劑量依賴關系。模型組小鼠體重減輕、結腸縮短、粘膜損傷，固有層和平滑肌大量中性粒細胞浸潤；丹皮酚治療組小鼠結腸上皮逐漸恢復，炎性細胞浸潤減少。作者認為丹皮酚能夠通過調節(jié)Treg/Th17細胞平衡，抑制促炎細胞因子表達和增加抗炎細胞因子的表達來抑制結腸炎。盡管上述這些體內實驗結果說明白芍在結腸炎中具有治療效果，但它是否對人類具有治療益處仍有待研究。

表1 其他具有代表性的植物天然產物在IBD中的作用機制

1.3 雷公藤

雷公藤具有良好的免疫調節(jié)作用，多年來一直被用于治療自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[14-15]。此外，它還具有很強的抗炎、抗腫瘤、神經保護作用和胰島素抵抗特性[16-17]。研究表明雷公藤總苷可通過下調腸黏膜促炎細胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ和IL-17A的表達，調節(jié)Th17/Treg細胞平衡，從而減輕TNBS誘導的大鼠結腸炎[18]。Th17細胞分泌多種促炎細胞因子，如IL-17、IL-21和IL-22[19]；相反，Treg細胞釋放抗炎細胞因子，如IL-10和TGF-β[20]。因此，調節(jié)Treg和Th17細胞的比例直接影響促炎和抗炎細胞因子的水平，從而控制炎癥反應。Yu 等[21]研究表明雷公藤甲素可抑制IL-10?/?小鼠結腸和CD患者體外培養(yǎng)細胞mRNA的表達。MyD88是炎癥通路的一個中心節(jié)點，它通過同型蛋白相互作用將IL-1受體(IL-1R)或Toll樣受體(TLR)家族成員與IL-1R相關激酶(IRAK)家族成員連接起來[22]。炎癥反應與TLR4/MyD88/NF-κB信號通路密切相關[23]，因此，雷公藤甲素可能通過抑制TLRs/NF-κB信號通路來改善結腸炎。雖然這些研究表明雷公藤有助于改善腸道炎癥，但有研究表明雷公藤總苷對肝、腎、心、脾等器官有毒性作用[24]。因此，如何安全使用雷公藤是今后亟待解決的問題。

1.4 其他植物

其他植物活性成分也有可能減輕腸道炎癥。表1簡要說明了其他植物天然產物發(fā)揮抗炎作用的機制。

2 動物天然產物

2.1 蜂膠

蜂膠含有多種化學成分，如酚酸、黃酮、酯類、二萜、倍半萜、木質素、芳香醛和氨基酸等[33]。然而，不同產地的蜂膠在成分上可能存在較大差異。中國蜂膠主要成分是咖啡酸苯乙酯，而巴西綠蜂膠含有豐富的蒿素C (artepillin C)[34]。在過去的幾十年里，蜂膠的藥理作用在抗菌、抗炎等領域引起了人們的廣泛關注[35]。

20世紀70年代，Dan?等[36]首次證明了蜂膠對UC有治療效果。自此各種驗證蜂膠對治療IBD是否有效的模型被建立。一項研究表明，與對照組(3%DSS)相比，0.3%蜂膠可顯著降低結腸炎大鼠結腸DAI評分(< 0.001或< 0.01)，增加結腸長度(< 0.05)，改善結腸組織損傷[37]。這項研究顯示蜂膠雖然不能改變大鼠消化道中短鏈脂肪酸(SCFAs)的含量，但能改善腸道微生物區(qū)系，特別是顯著增加變形桿菌()和酸桿菌門()的數(shù)量。Mariano等[38]報道稱巴西綠蜂膠水醇提取物(300 mg·kg-1)可顯著減輕DSS誘導的小鼠結腸粘膜損傷，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽(glutathione, GSH)的水平，但對MPO活性無明顯影響。同樣，Wang等[34]發(fā)現(xiàn)中國蜂膠和巴西蜂膠均能顯著降低結腸炎小鼠體內丙二醛的水平，提高小鼠的總抗氧化能力(total antioxidant capacity, T-AOC)，減少擬桿菌屬()的數(shù)量以及IL-1β、IL-6和單核細胞趨化蛋白的表達，但只有巴西蜂膠能誘導TGF-β的表達，且只有中國蜂膠能增加腸道菌群的多樣性和豐富度?？傊@些結果表明蜂膠具有抗炎和抗氧化的特性，可以作為一種潛在的新型療法來改善結腸炎。

2.2 魚油和磷蝦油

魚油和磷蝦油中富含包括二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)在內的-3多不飽和脂肪酸(-3 polyunsaturated fatty acids,-3 PUFAs)[39-40]。此外磷蝦油還含有豐富的蝦青素，這是一種天然的抗氧化劑[41]。因此，魚油和磷蝦油可通過它們的抗炎和抗氧化特性來治療炎癥。

在DSS誘導的實驗性結腸炎模型中，Sharma等[42]發(fā)現(xiàn)魚油(含有180 mg EPA和120 mg DHA)可以減輕小鼠的炎癥癥狀，包括腹瀉、體重減輕和結腸縮短。與對照組相比，魚油可下調TNF-α和COX-2的表達，維持腸道完整性。一項研究發(fā)現(xiàn)磷蝦油能恢復豬鞭毛蟲()引起的腸道微生物失調，顯著提高厚壁菌門和擬桿菌門的比例(, F/B)。低F/B值與腸道菌群失調密切相關，F(xiàn)/B值恢復正常被認為是腸道菌群失衡恢復的關鍵指標[43]。在Sakai等[44]的研究中，蝦青素顯著抑制DSS誘導的結腸炎小鼠腸粘膜中促炎細胞因子mRNA的表達，抑制MAPKs和NF-κB信號通路的活化。雖然體內和體外研究已經證明-3 PUFAs在實驗性IBD模型中具有潛在的抗炎活性，但從臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)并不是那么明確。Ajabnoor等[40]系統(tǒng)地研究了-3、-6和總多不飽和脂肪酸對IBD和炎癥標志物的長期影響。83項隨機對照試驗(41 751名參與者)的結果表明-6和總多不飽和脂肪酸對IBD的影響有限，而-3 PUFAs對IBD產生的影響也是相互矛盾的。因此-3 PUFAs是否對腸道炎癥有效仍有待研究。

3 微生物天然產物

3.1 蕈菌

根據(jù)蕈菌的用途可分為食用菌和藥用菌，如蘑菇、木耳、靈芝、桑黃等[45]。多糖是蕈菌的主要活性成分，主要是指與植物多糖不同的β-D-葡聚糖[46]。Hao等[47]研究表明金針菇多糖可以通過調節(jié)腸道菌群和代謝過程改善C57BL/6小鼠的腸道健康。16S rRNA基因序列分析顯示金針菇多糖可提高腸道中F/B值。研究表明靈芝多糖能夠改善DSS誘導的小鼠結腸炎，增加SCFAs的生成和結腸長度，顯著抑制抗炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17A的分泌，影響Th17細胞、B細胞、NK細胞和NKT細胞的數(shù)量，減少小腸和盲腸中等病原菌的數(shù)量[48-49]。此外，在脂多糖誘導的炎性細胞模型中，桑黃多糖顯著降低促炎細胞因子的表達，抑制MAPK信號通路和NF-κB的轉位[50]?？傊?，這些研究表明蘑菇多糖可以被認為是促進腸道健康的有效成分。

3.2 益生菌

最常見的益生菌包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、唾液鏈球菌、大腸桿菌Nissle 1917和布拉氏酵母菌[51]。最近研究發(fā)現(xiàn)clusters IV、、、、和與益生菌具有相似的功效，這些菌株被描述為新一代益生菌[52]。腸道菌群失衡是腸道炎癥的典型癥狀之一，而益生菌在一定程度上能夠調節(jié)腸道菌群紊亂。Javed等[53]觀察到嬰兒雙歧桿菌(, BI)可能對TNBS誘導的小鼠結腸炎具有保護作用。與對照組相比，在BI喂養(yǎng)的小鼠體內觀察到肌層、粘膜下層和固有層中的炎性細胞浸潤以及杯狀細胞損傷減少。一些研究發(fā)現(xiàn)布拉酵母菌()可顯著降低大鼠體內促炎細胞因子IL-1β的數(shù)量，改善負責維持上皮完整性和屏障功能的蛋白質表達水平[54]。開菲爾是一種含有多種益生菌的發(fā)酵乳制品，其中乳酸桿菌是開菲爾中的優(yōu)勢菌群[55]。一項研究發(fā)現(xiàn)開菲爾中含有6種不同的乳酸桿菌，定期使用開菲爾可以對CD患者的生化指標產生積極的影響[55]。在一項包括UC和CD患者在內的短期、雙盲、隨機和安慰劑對照臨床試驗中，益生菌已被證明能有效地減輕UC患者的腸道炎癥，而對CD患者無效[56]。因此，還需要進一步的研究來確定益生菌對腸道炎癥的療效。

4 總結與展望

近年來，隨著傳統(tǒng)藥物不良反應的逐漸顯現(xiàn)，迫切需要新的更安全的方法來治療IBD?，F(xiàn)有的研究表明，天然產物在預防和治療IBD方面發(fā)揮著至關重要的作用。本文揭示了幾種具有代表性的天然產物治療IBD的潛在藥用價值。我們發(fā)現(xiàn)這些天然產物治療IBD的作用機制與修復腸道屏障、調節(jié)腸道菌群及其代謝產物或調節(jié)免疫應答有關，并且在各種體內和體外研究中均顯示出良好的效果。

目前對天然產物治療腸道炎癥的研究主要集中在藥用植物和藥食兩用植物上，這與植物資源分布廣、種類多、可再生等特點有關。此外，大部分植物的藥理作用均在典籍中有記載，因此更具有研究價值和理論依據(jù)。然而，目前對非植物來源的天然產物治療腸道炎癥的研究還不夠深入，研究種類不夠豐富，只有少數(shù)幾種，如蜂膠、魚油、益生菌等，并且療效不夠顯著。因此，還需要進一步的研究來證明其他來源的天然產物治療IBD的有效性。

盡管研究表明天然產物在治療IBD方面有很大的潛力，但大部分實驗都是在體外和小鼠模型上研究同一化合物在不同劑量下的治療效果。目前還沒有明確的臨床試驗來闡明它們治療IBD的可行性，因此我們還需要更多的數(shù)據(jù)來確定它們的安全性和最佳劑量。此外，未來應更加關注新的未經測試的天然產物，從而為IBD的臨床藥物治療提供更好的指導，并為其他炎癥性疾病提供新的治療策略。

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Advances of natural product for the treatment of inflammatory bowel disease

YANG Jingya, YANG Lanzhu, GUO Ruohui, LI Jing, WU Wanqiang

(College of Food Science and Technology, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306)

Inflammatory bowel disease is a group of chronic gastrointestinal inflammatory disease, and its clinical manifestations are bloating, diarrhea, abdominal pain, and even occasionally bloody stools. Currently, many drugs are available for the treatment of inflammatory bowel disease, such as aminosalicylates, corticosteroids and immunosuppressants. These drugs can reduce or alleviate the occurrence and development of inflammatory bowel disease, but certain toxic side effects may develop in some patients after long-term use. In recent years, studies have found that many natural products have obvious anti-inflammatory effects, which can reduce the recurrence rate of inflammatory bowel disease and improve the safety of treatment. This article systematically summarized the anti-inflammatory properties of several natural products derived from plants, animals and microorganisms.

natural products; complementary or alternative medicine; inflammatory bowel disease; Crohn’s disease; ulcerative colitis

R282.7; R93

A

1672-352X (2022)05-0855-06

10.13610/j.cnki.1672-352x.20221111.010

2022-11-14 10:13:06

[URL] https://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1162.S.20221111.1112.020.html

2022-01-13

國家自然科學基金青年項目（82103844）資助。

楊靖亞, 副教授。E-mail：jyyang@shou.edu.cn 楊蘭珠，碩士。E-mail：yanglanzhuy@163.com