SGLT-2抑制劑在呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

楊兵芳 李冬艷

作者單位：1. 030607 山西 太原，山西醫(yī)科大學(xué) 2. 030001 山西 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[1-2]，呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病率及死亡率不斷上升，尤其自2019年底開始，席卷全球的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)造成超過2億人的感染、400萬人的死亡，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，為了改善呼吸系統(tǒng)疾病患者的預(yù)后，從致病機(jī)制入手，積極尋找、應(yīng)用新型藥物是當(dāng)前的現(xiàn)實(shí)需求。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT-2i)是近年來研發(fā)的一種新型降糖藥物，臨床主要應(yīng)用于糖尿病的治療，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其除了降糖作用之外，還可以減輕體重、降低血壓、心血管保護(hù)、腎臟保護(hù)等作用，更重要的是近年來研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2是呼吸系統(tǒng)疾病的潛在治療靶點(diǎn)[3]，臨床試驗(yàn)與基礎(chǔ)研究顯示SGLT-2i在COVID-19、肺腫瘤、肺動(dòng)脈高壓及阻塞性睡眠呼吸暫停等疾病中可能通過提高乳酸代謝、抗炎、抗氧化應(yīng)激、增加NO的產(chǎn)生、抑制肺腫瘤早期的糖代謝、減少肺小動(dòng)脈的肌肉化、增加脂解等作用機(jī)制，顯示出一定的治療作用，本文擬針對(duì)近年來SGLT-2i在呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

SGLT-2i的發(fā)展歷程與生理作用機(jī)制

鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)是一系列蛋白統(tǒng)稱，已被發(fā)現(xiàn)的共有6個(gè)，即SGLT1-6[4]，備受關(guān)注的是SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要位于腸道，在心臟等器官中亦有發(fā)現(xiàn)。SGLT-2[5]主要表達(dá)于腎臟近曲小管S1和S2段，與Na+以1：1共轉(zhuǎn)運(yùn)體的方式重吸收90%葡萄糖，剩余10%葡萄糖被表達(dá)于腎臟近曲小管S3段的SGLT-1與Na+以1：2的方式重吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)。

法國研究人員1835年首次從蘋果樹根皮中分離出化合物Phlorizin[6]，發(fā)現(xiàn)該化合物能夠抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，后被鑒定該化合物為非選擇性SGLT抑制劑，由于口服生物利用度差、低選擇性，可能未得到進(jìn)一步發(fā)展。19世紀(jì)90年代從化合物Phlorizin分離出SGLT-2i的前體，證明有降低血糖和糖化血紅蛋白等作用，推動(dòng)了SGLT-2i不斷研發(fā)，目前有臨床試驗(yàn)[7]證明其安全性和有效性，在我國被批準(zhǔn)上市的有：恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈等。

SGLT-2i的生理作用機(jī)制主要涉及抑制腎小管中SGLT重吸收葡萄糖，促進(jìn)尿糖排出，降低血液中葡萄糖水平，從而引起糖尿、利鈉和利尿，從而降低心臟前后負(fù)荷，減少心力衰竭事件的發(fā)生[8-9]。SGLT-2i還有改善胰島素抵抗、減輕體重、調(diào)脂、降壓、降尿蛋白等綜合作用，可能是通過不增加線粒體氧化呼吸耗能，直接通過腎臟排出機(jī)體多余的能量，降低機(jī)體的代謝壓力而發(fā)揮作用[10]。Neuen及其同事的一項(xiàng)納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)38723例患者的meta分析顯示，盡管SGLT-2i可以降低腎小球?yàn)V過率，但仍有保護(hù)腎功能的作用[11]，可能機(jī)制為降低腎小球囊內(nèi)壓所致。目前有部分報(bào)道SGLT-2i的不良反應(yīng)，如血糖正常的酮癥酸中毒、泌尿及生殖系統(tǒng)感染、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)、肌酐升高等，因此臨床中應(yīng)合理應(yīng)用該類藥物。

SGLT-2i在呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病中的應(yīng)用

一、SGLT-2i在COVID-19中的應(yīng)用

SGLT-2i在COVID-19患者中作為一種治療方法的臨床研究較少，臨床研究結(jié)果不一致。SGLT-2i對(duì)COVID-19有效的機(jī)制可能包括：①COVID-19患者易發(fā)生低氧血癥，組織氧化受損導(dǎo)致糖無氧酵解，乳酸積累，乳酸通過H+-乳酸同向轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)增加的H+激活鈉氫交換體(sodium hydrogen exchanger,NHE)，為了交換H+使Na+在細(xì)胞內(nèi)積累，從而導(dǎo)致細(xì)胞水腫，細(xì)胞內(nèi)增加的Na+通過激活Na+-Ca2+交換體，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，增加細(xì)胞興奮性，導(dǎo)致心律失常等不良事件發(fā)生。SGLT-2i通過抑制NHE、防止乳酸生成(通過改善紅細(xì)胞壓積和減少氧氣需求而改善組織氧合)和提高乳酸在腎臟的排泄[12]改善患者低氧血癥的并發(fā)癥；②新冠病毒介導(dǎo)的炎癥可使血管內(nèi)皮功能障礙。SGLT-2i可以通過減少腎小管Na+重吸收，使血管剪切應(yīng)力增加，從而刺激內(nèi)皮一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，激活NO-cGMP-PKG通路[13]從而擴(kuò)張血管，發(fā)揮降低血壓作用以及減少心血管事件的發(fā)生；③COVID-19導(dǎo)致的缺氧和炎癥可以激活一系列炎癥因子(包括HIF-1、NF-kB、IL-1β)，AMPK通路在其中發(fā)揮重要作用。SGLT-2i在以上通路中發(fā)揮抑制作用[14-16]，可以使炎癥減輕；SGLT-2i還可以通過抑制mTOR，增強(qiáng)細(xì)胞自噬，改善線粒體功能，從而減少細(xì)胞衰老。總之SGLT-2i通過增加乳酸排泄、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴等機(jī)制共同防止COVID-19及其合并癥的發(fā)生。我國的一項(xiàng)納入23例小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，采取1 mg/ kg達(dá)格列凈每日1次，連續(xù)4周灌胃干預(yù)，結(jié)果顯示SGLT2表達(dá)顯著升高[3]，因此證實(shí)SGLT-2i對(duì)COVID-19患者有一定的治療作用。COVID-19合并癥，包括高血壓、心血管疾病、肥胖和糖尿病[17-19]，為驗(yàn)證達(dá)格列凈可以降低COVID-19及其合并癥的的發(fā)生率和全因死亡率，Mikhail Kosiborod等人進(jìn)行了一項(xiàng)DARE-19(研究者發(fā)起的、合作的、國際的、多中心的、隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對(duì)照)研究[20]，約1200名成年患者以1:1的比例隨機(jī)分配給達(dá)格列凈10 mg組或安慰劑組，為期30天，隨訪60天，約10%～20%的患者出現(xiàn)死亡或COVID-19及并發(fā)癥，80%～90%的患者出現(xiàn)康復(fù)，結(jié)果表明達(dá)格列凈在COVID-19中應(yīng)用可以保護(hù)靶器官、降低并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)以及改善住院患者的臨床康復(fù)方面，可能是有前途的藥物。然而，并不是所有試驗(yàn)都支持SGLT-2i可以適用于COVID-19患者的觀點(diǎn)。Stefan R.B.等人的綜述表示[21]由于存在乳酸酸中毒或酮癥酸中毒和脫水的風(fēng)險(xiǎn)，在嚴(yán)重COVID-19患者中建議停用SGLT-2i。

二、SGLT-2i在肺腫瘤中的應(yīng)用

SGLT-2i在肺腫瘤的應(yīng)用臨床數(shù)據(jù)較少，現(xiàn)階段暫為基礎(chǔ)研究。腫瘤細(xì)胞葡萄糖需求增高，通過糖無氧酵解滿足腫瘤的生長(zhǎng)及代謝，而此時(shí)患者營養(yǎng)狀態(tài)差，難以滿足代謝需求，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過上調(diào)SGLT增加葡萄糖攝取[22]。SGLT是癌細(xì)胞的主要葡萄糖來源之一，在肺癌中存在過表達(dá)[23]，為證實(shí)這一結(jié)論，美國加州大學(xué)調(diào)查了58名患者，其中9名患者肺癌前病變標(biāo)本中SGLT2和GLUT1的表達(dá)，研究者對(duì)肺結(jié)節(jié)(11個(gè)非典型腺瘤樣增生病變、3個(gè)原位腺癌病變和3個(gè)微浸潤(rùn)性腺癌病變)進(jìn)行了免疫組化，結(jié)果表明SGLT-2在正常肺泡中不表達(dá)，但在癌前病變中表達(dá)上調(diào)，研究還發(fā)現(xiàn)[23]在肺腫瘤癌前病變和高分化腺癌中表達(dá)SGLT-2，隨著腫瘤進(jìn)展，SGLT-2表達(dá)顯著降低(P<0.001)，在基因工程小鼠肺癌的不同階段使用FDG和Me4FDG這兩種示蹤劑，行PET成像發(fā)現(xiàn)，僅在早期腫瘤區(qū)域可量化SGLT-2的表達(dá)，為了確定SGLT-2的首次上調(diào)階段，在腫瘤誘導(dǎo)后第2、5和8周行免疫組化，隨著腫瘤進(jìn)展，SGLT-2顯著降低(P<0.001)，在誘導(dǎo)治療第2周開始分為卡格列凈組和安慰劑組，在小鼠腫瘤誘導(dǎo)第8周，與安慰劑組相比，卡格列凈顯著推遲了腫瘤的發(fā)生(P<0.001)，由此可以得出SGLT-2i可以減緩肺腫瘤的發(fā)展，延長(zhǎng)患者總生存周期，但是對(duì)于晚期肺腫瘤患者SGLT-2表達(dá)下降，晚期療效欠佳，證明SGLT-2i可以在肺癌早期阻斷肺癌進(jìn)展。另一項(xiàng)研究是由德國Stephan M. Huber團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的[24]，分別用0和4Gy的X線對(duì)有和無SGLT-2i的人A549肺腺癌細(xì)胞和FaDu頭頸部癌細(xì)胞進(jìn)行照射，通過示蹤通量和菌落形成試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果，表明上皮生長(zhǎng)因子(EGFR)與SGLT的分子相互促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，研究證明SGLT-2i可能是治療EGFR過表達(dá)腫瘤細(xì)胞的未來前景。

三、SGLT-2i在肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用

SGLT-2i治療PAH的機(jī)制是通過減少肺小動(dòng)脈的肌肉化和防止內(nèi)側(cè)壁增厚實(shí)現(xiàn)的[25]，不僅僅是改善肺小動(dòng)脈的擴(kuò)張。有臨床報(bào)告表明糖尿病和肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)存在聯(lián)系[26-27]，糖尿病使肺動(dòng)脈擴(kuò)張減弱、阻力增加，可以誘發(fā)或加重PAH，甚至使心力衰竭。一項(xiàng)由加拿大醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)[28]發(fā)起涉及97名受試者的血漿樣本，隨機(jī)分為對(duì)照組和恩格列凈組，為期6個(gè)月，研究表明，與對(duì)照組相比，恩格列凈組顯著增加了循環(huán)促血管生成CD133+祖細(xì)胞(發(fā)揮心臟保護(hù)作用)，減少了促炎粒細(xì)胞前體細(xì)胞，并增加了具有抗炎M2分化的循環(huán)單核細(xì)胞(促血管生成)，從而減少PAH的并發(fā)癥。另有一項(xiàng)經(jīng)誘導(dǎo)的雄性大鼠PAH分為恩格列凈干預(yù)組和未干預(yù)組，研究發(fā)現(xiàn)[25]，恩格列凈組不僅延長(zhǎng)了生存期，而且與對(duì)照組相比，恩格列凈組肌化更少，內(nèi)壁增厚更少，定量評(píng)估證實(shí)內(nèi)側(cè)壁增厚較少(44.7±1.1vs50.8±2.2 mm,P<0.01)和肌肉化較少(43.6±2.1vs. 53.2±1.3 mm,P<0.01)，證實(shí)恩格列凈可以顯著降低平均肺動(dòng)脈壓、減少肺動(dòng)脈的重構(gòu)、降低右心室收縮壓、減少右心室肥厚和纖維化。在亞利桑那大學(xué)生理學(xué)系主持的一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究表明[29]，卡格列凈可顯著抑制肺動(dòng)脈擴(kuò)張，可能是SGLT-2i減弱NO誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈擴(kuò)張而發(fā)揮作用。盡管SGLT-2i在病理生理學(xué)方面對(duì)PAH有效，但在PAH患者臨床應(yīng)用受限，可能與大鼠模型是急性發(fā)病，而人類PAH是逐漸發(fā)病還不能完全與機(jī)體內(nèi)環(huán)境一致有關(guān)。

四、SGLT-2i在阻塞性睡眠呼吸暫停中的應(yīng)用

阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnoea，OSA)通常與代謝紊亂有關(guān)，如2型糖尿病和肥胖患者，并可能導(dǎo)致心血管事件。容易合并糖尿病的原因，其一是缺氧、高碳酸血癥激活OSA患者自主神經(jīng)系統(tǒng)，使大量的兒茶酚胺釋放，導(dǎo)致胰島素抵抗；其二是慢性缺氧復(fù)氧時(shí)可以增加線粒體活性氧(reactive oxygen species，ROS)濃度[30]，加重糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥[31]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)SGLT-2i對(duì)T2DM合并OSA的患者有益，涉及36例T2DM合并OSA的患者[32]隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和二甲雙胍組，治療24周，結(jié)果達(dá)格列凈組較二甲雙胍組睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)降低、血氧飽和度升高(P<0.05)，證實(shí)SGLT-2i可顯著降低AHI和改善睡眠時(shí)的低氧血癥。Shinya等一項(xiàng)前瞻性、開放、單組、多中心試驗(yàn)，用達(dá)格列凈連續(xù)24周治療肥胖合并2型糖尿病的OSA患者，結(jié)果表明達(dá)格列凈可以改善氧飽和指數(shù)(P=0.017)[33]。Sawada等在一項(xiàng)18例OSA伴T2DM的回顧性研究中，評(píng)價(jià)使用SGLT-2i抑制劑前后指標(biāo)變化情況，結(jié)果表明AHI從每小時(shí)31.9±18.0降低到18.8±11.5(P=0.003)，體重和BMI明顯下降。因此，SGLT-2i對(duì)OSA患者有潛在的治療價(jià)值，總之SGLT-2i對(duì)OSA有效的可能的機(jī)制有①SGLT-2i可以增強(qiáng)脂肪酸β-氧化相關(guān)蛋白的脂解[34]，從而減輕體重，對(duì)OSA有良好的療效；②SGLT-2i可以抑制交感神經(jīng)從而改善OSA相關(guān)的心血管和腎臟相關(guān)疾病[35]；③SGLT-2i可以通過刺激Na+-K+泵使Na+進(jìn)入血管內(nèi)，從而增加紅細(xì)胞壓積(Ht)[36]，從而改善OSA的缺氧情況；④SGLT-2i抑制近曲小管中葡萄糖的重吸收，血清中用于代謝的葡萄糖減少，內(nèi)源性二氧化碳產(chǎn)生減少，二氧化碳的潴留得到緩解[37]，改善OSA患者的高碳酸血癥。有證據(jù)證明當(dāng)患者合并心腎并發(fā)癥時(shí)，SGLT-2i也可以在減緩慢性腎臟疾病進(jìn)展和心血管事件中發(fā)揮作用[38]。一項(xiàng)涉及7010名參與者中391人合并OSA的研究[39]，隨機(jī)分為恩格列凈組和對(duì)照組，結(jié)果表明恩格列凈組除可以降低糖化血紅蛋白、體重、收縮壓，更重要的是顯著降低心血管、腎病事件，可能減少發(fā)生OSA的風(fēng)險(xiǎn)。目前還沒有批準(zhǔn)治療OSA的藥物，SGLT-2i治療OSA旨在減少其并發(fā)癥發(fā)生的頻率。

五、其他呼吸系統(tǒng)疾病

SGLT-2i通過緩解肥胖誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性和纖維化，有利于哮喘患者[40]。此外，SGLT-2i有利于改善患者肺水腫癥狀，可能與該類藥物減少心力衰竭事件的作用有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析納入了9項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明[41]，SGLT-2i組與安慰劑相比，SGLT-2i組顯著降低了哮喘(RR 0.57, 95%CI0.33～0.995;I2=0%;P=0.048)和肺水腫(RR 0.51, 95%CI0.29～0.88;I2=8.8%;P=0.017)的發(fā)病率，將使SGLT-2i可應(yīng)用于肺部多種疾病。

小 結(jié)

目前SGLT-2i是新近研發(fā)的一種新型降糖藥物，多項(xiàng)臨床研究顯示，除了可以控制血糖、改善心、腎功能作用之外，而且對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病有一定的治療作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i在COVID-19、肺腫瘤、肺動(dòng)脈高壓、阻塞性睡眠呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)疾病中具有一定的療效，其機(jī)制涉及降糖機(jī)制以外的多種效應(yīng)。隨著相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究深入開展，SGLT-2i在相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病的有效性及安全性將進(jìn)一步得到驗(yàn)證，有可能為呼吸系統(tǒng)疾病患者提供新的治療選擇。