兒童注意力缺陷多動(dòng)障礙與支氣管哮喘相關(guān)性研究進(jìn)展

金湯明 邵征洋 詹璐

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）是一種以認(rèn)知問(wèn)題為特征的常見(jiàn)兒童精神障礙，對(duì)患兒身心健康、學(xué)業(yè)和甚至在以后工作產(chǎn)生明顯影響。2018 年有Meta 分析顯示兒童ADHD 患病率為5.6%[1]。ADHD 的病因和發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為是多種因素相互作用所致。近年研究發(fā)現(xiàn)，ADHD 與兒童支氣管哮喘有共病現(xiàn)象。支氣管哮喘是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，國(guó)內(nèi)有Mete 分析顯示2011—2018 年中國(guó)兒童哮喘患病率為3.3%（95%CI=2.7%～4.0%），與以往研究結(jié)果比較，患病率有所增長(zhǎng)[2]。哮喘給患兒的學(xué)習(xí)、社交、情緒產(chǎn)生不良影響。雖有研究表明，哮喘與ADHD 關(guān)系密切，但仍有爭(zhēng)議。從臨床研究角度看，了解這兩種疾病的關(guān)聯(lián)有助于更好地了解ADHD 病因，并為ADHD 早期預(yù)防及治療提供新的方法，也可以更好地認(rèn)識(shí)哮喘引起的兒童認(rèn)知和行為問(wèn)題?，F(xiàn)就國(guó)內(nèi)外兒童哮喘與ADHD 的關(guān)系及影響因素、相互作用的可能機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 兒童支氣管哮喘與ADHD 相關(guān)性

關(guān)于兒童支氣管哮喘和ADHD 之間的關(guān)系一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。早年的研究認(rèn)為兩者并不相關(guān)。2005 年Hammerness等[3]對(duì)140 名ADHD 女孩和122 名健康女孩作比較也發(fā)現(xiàn)ADHD 不會(huì)增加患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。但此研究樣本量較小，不具有代表性，且近幾年研究基本都認(rèn)為兩者關(guān)系密切。2011 年Mogensen等[4]通過(guò)對(duì)大樣本的隊(duì)列研究顯示，與未患有哮喘的兒童相比，兒童8～9 歲若患有哮喘在13-14 歲時(shí)其父母報(bào)告患兒有多動(dòng)沖動(dòng)（HI）的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了兩倍，但未發(fā)現(xiàn)和注意力缺陷（IN）有關(guān)，在調(diào)整性別、出生體重和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等變量和之前HI和IN 癥狀后，其相關(guān)性依舊顯著，但此項(xiàng)研究關(guān)于兒童ADHD 患病情況是由父母報(bào)告，可能存在回憶偏倚。2015 年Holmberg等[5]對(duì)20072 名9 歲或12 歲瑞典雙胞胎的隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有哮喘的兒童相比，患有哮喘的兒童患ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了兩倍，這種關(guān)聯(lián)不限于注意力不集中或多動(dòng)癥的多動(dòng)/沖動(dòng)癥狀。反之，ADHD 的兒童患有哮喘的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。2014 年Kwon[6]等對(duì)549 例ADHD 兒童研究發(fā)現(xiàn)有36.6%合并哮喘，相比于3564 例對(duì)照組兒童哮喘發(fā)病率為24.3%，在ADHD 組和對(duì)照組的Logistic回歸模型中，哮喘的相對(duì)危險(xiǎn)度是對(duì)照組的1.60 倍。2020 年Kaas等[7]通過(guò)Meta 分析發(fā)現(xiàn)哮喘兒童患有ADHD 的可能性更大，反之亦然（OR=1.52，P＜0.001，I2=60%）。另有研究顯示，服用過(guò)抗ADHD 藥物的患者同時(shí)服用哮喘藥物的風(fēng)險(xiǎn)異常高，這些研究都可以說(shuō)明哮喘和ADHD 之間的關(guān)系[8]。

此外，ADHD 與其他過(guò)敏性疾病也有聯(lián)系，Kwon等[6]發(fā)現(xiàn)ADHD 患者變應(yīng)性鼻炎的患病率59.0%，而對(duì)照組為47.0%，在ADHD 組和對(duì)照組的Logistic 回歸模型中，變應(yīng)性鼻炎的相對(duì)危險(xiǎn)度是對(duì)照組的1.38 倍，但未發(fā)現(xiàn)和過(guò)敏性結(jié)膜炎，食物、藥物過(guò)敏等其他過(guò)敏性疾病有關(guān)。一項(xiàng)基于全國(guó)人口的隊(duì)列研究顯示，ADHD 還與特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎以及任何這一類(lèi)疾病相關(guān)[9]。這些結(jié)果支持Pelsser等[10]的假設(shè)，即ADHD 發(fā)病可能有過(guò)敏因素。

2 影響支氣管哮喘與ADHD 共病的因素

2.1 哮喘的嚴(yán)重程度 支氣管哮喘根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期三期，哮喘的急性發(fā)作期指突然發(fā)生喘息、氣促、咳嗽、胸悶。兒童支氣管哮喘急性發(fā)作期按病情嚴(yán)重，在≥6 歲的兒童可分為輕度、中度、重度和危重4 級(jí)，在＜6 歲可分為輕度和重度2 級(jí)。2020 年Machluf等[11]對(duì)1987—2010 年期間在一個(gè)招聘中心接受檢查的所有16～19歲北區(qū)新兵發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是男性還是女性，ADHD 只見(jiàn)于中重度哮喘，輕度哮喘患者未出現(xiàn)ADHD 癥狀，這說(shuō)明合并ADHD 與哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)。Holmberg等[5]發(fā)現(xiàn)哮喘和ADHD 的關(guān)聯(lián)程度隨哮喘嚴(yán)重程度（哮喘發(fā)作頻率）增加而增加。中度以上的哮喘常出現(xiàn)焦慮、煩躁，因呼吸困難、缺氧較嚴(yán)重而出現(xiàn)注意力不集中、多動(dòng)沖動(dòng)，這些癥狀也與ADHD 的核心癥狀相似。此外治療重度哮喘帶來(lái)的壓力也可對(duì)兒童產(chǎn)生心理影響。

2.2 性別因素 多項(xiàng)研究顯示，哮喘和ADHD 的關(guān)聯(lián)有性別差異，但結(jié)果不一致。Tsai等[12]研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，ADHD 組的哮喘患病率在男性高1.5 倍（95%CI=1.05～2.03）。而Holmberg等[5]研究發(fā)現(xiàn)，多動(dòng)癥患者患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加，在女性患者中關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。此外，男性和女性共病哮喘和ADHD 時(shí)發(fā)生ADHD 的癥狀有所不同。與僅患有多動(dòng)癥的男孩相比，患有哮喘和多動(dòng)癥的男孩表現(xiàn)出更高水平的軀體化和內(nèi)化癥狀。與單獨(dú)患有多動(dòng)癥的女孩相比，患有哮喘和多動(dòng)癥的女孩表現(xiàn)出更高水平的多動(dòng)/沖動(dòng)、行為問(wèn)題、焦慮和內(nèi)化行為[13]。

2.3 睡眠障礙 國(guó)內(nèi)外研究均表明哮喘患兒普遍存在睡眠問(wèn)題[14]。哮喘慢性持續(xù)期的兒童常表現(xiàn)為難以入睡，入睡時(shí)感到焦慮與害怕，難以達(dá)到深度睡眠，導(dǎo)致睡眠覺(jué)醒次數(shù)多，睡眠效率低下。兒童正常睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量受損呈低效率睡眠使體力和精力不能恢復(fù)，覺(jué)醒后患兒的注意力、完成任務(wù)的計(jì)劃和執(zhí)行過(guò)程均受影響，夜間覺(jué)醒次數(shù)和異常睡眠行為增多導(dǎo)致患兒表現(xiàn)為多動(dòng)、沖動(dòng)癥狀，與ADHD 癥狀相似[14-15]。這表明注意力缺陷多動(dòng)障礙可由哮喘患兒的睡眠障礙引起，三者之間的關(guān)系密切。嚴(yán)雙琴等[16]研究發(fā)現(xiàn)學(xué)齡前兒童哮喘伴有睡眠障礙時(shí)，ADHD 癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR 值4.30，95%CI=3.06～6.04），學(xué)齡前兒童哮喘和睡眠障礙同時(shí)存在時(shí)，ADHD 癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)增加，其效應(yīng)大于兩因素單獨(dú)存在時(shí)的效應(yīng)之和，提示兩因素具有協(xié)同效應(yīng)，且睡眠障礙對(duì)ADHD 癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于哮喘本身。但另有研究顯示過(guò)敏性鼻炎伴睡眠障礙時(shí)與ADHD有關(guān)聯(lián)，當(dāng)支氣管哮喘伴睡眠障礙未合并過(guò)敏性鼻炎或沒(méi)有有過(guò)敏性鼻炎病史時(shí)，兩者并未與ADHD表現(xiàn)相關(guān)性，只有在支氣管哮喘合并過(guò)敏性鼻炎時(shí)ADHD 風(fēng)險(xiǎn)才升高[17]。表明睡眠障礙是否是影響支氣管哮喘和ADHD 相關(guān)性的因素還存在爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步研究。

2.4 兒童ADHD 與母孕期哮喘 兒童ADHD 不僅與自身哮喘有關(guān)，當(dāng)父母患有哮喘尤其是母孕期患有哮喘時(shí)也可以增加兒童ADHD 患病率，2019 年Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn)父母患有哮喘的兒童ADHD 的發(fā)病率增加，當(dāng)父母都患有哮喘時(shí)，這種關(guān)聯(lián)更為顯著,而母親患哮喘與后代ADHD 的關(guān)聯(lián)性較父親明顯，這說(shuō)明子宮暴露在這種關(guān)聯(lián)也可能起著作用。此前，Instanes等[19]對(duì)整個(gè)挪威人口使用Logistic 回歸模型分析顯示，母親在孕期有哮喘等過(guò)敏性疾病會(huì)增加后代ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)，而Liu等[18]還發(fā)現(xiàn)母親在孕前、孕期和孕后哮喘發(fā)作均會(huì)增加后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)，但和發(fā)作次數(shù)無(wú)關(guān)。一項(xiàng)對(duì)大規(guī)模且有代表性的人群研究顯示，父母使用哮喘和過(guò)敏性鼻炎藥物治療會(huì)增加后代使用ADHD 藥物的風(fēng)險(xiǎn)[8]。后續(xù)有基于人群的研究中觀察到兒童在子宮內(nèi)暴露于β2AA 后患ADHD 的總體風(fēng)險(xiǎn)增加了30%，尤其是在妊娠中期或晚期，而母親在孕前而非孕期使用β2AA 使用的兒童患ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)與僅在孕期使用β2AA 的兒童相似，此外，在母親有哮喘病史的兒童中，未觀察到母親使用β2AA 與后代ADHD 之間的關(guān)聯(lián)，這些結(jié)果表明，這種關(guān)聯(lián)更有可能是由于哮喘藥物治療的適應(yīng)癥如哮喘，而不是哮喘藥物本身[20]。Liu等[18]也未發(fā)現(xiàn)孕期使用哮喘藥物與后代ADHD 有關(guān)聯(lián)。因此，上述研究認(rèn)為哮喘母親在母孕期間繼續(xù)并堅(jiān)持服用抗哮喘藥物，孕期停用抗哮喘藥物會(huì)引起哮喘復(fù)發(fā)，從而增加后代ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)。此類(lèi)研究的共同局限性在于病例組和對(duì)照組的錯(cuò)誤分類(lèi)，如母孕期是否使用抗哮喘藥物是基于在孕期是否被開(kāi)處抗哮喘處方，而研究沒(méi)有說(shuō)明病例組在購(gòu)買(mǎi)藥物后是否服藥，未服藥的母親本應(yīng)屬于對(duì)照組而被研究誤納入病例組。因此需要有研究更加嚴(yán)格劃分病例組和對(duì)照組，從而減少誤差。

3 支氣管哮喘和ADHD 相關(guān)性的可能機(jī)制

目前對(duì)支氣管哮喘和ADHD 相關(guān)性的具體機(jī)制還不清楚，我們根據(jù)哮喘和ADHD 的共同病理生理學(xué)改變來(lái)推測(cè)兩種疾病相關(guān)性的幾種可能機(jī)制。

哮喘的病理生理學(xué)表現(xiàn)為IgE 分泌過(guò)多，嗜酸性和嗜堿性細(xì)胞活性增加，白介素（IL）-4 和IL-5 介導(dǎo)的Th2 表達(dá)增加，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞介導(dǎo)的IL-10 分泌減少。因此，患有哮喘的兒童表現(xiàn)出促炎性細(xì)胞因子水平的增加，如肥大細(xì)胞衍生的IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF）-α，它們可能通過(guò)血腦屏障，并影響涉及行為和情緒的神經(jīng)免疫機(jī)制。此外，據(jù)報(bào)道，多動(dòng)癥患者的腦脊液細(xì)胞因子水平介于強(qiáng)迫癥患者（以?xún)A向于促炎細(xì)胞因子為特征）和精神分裂癥患者（傾向于抗炎細(xì)胞因子）之間，先天性促炎細(xì)胞因子TNF-β濃度升高，抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-2 和γ 干擾素水平降低[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致Th2 通路活動(dòng)亢進(jìn)，IL-1、IL-6、TNF-α 等炎性因子濃度升高，這些細(xì)胞因子可透過(guò)血腦屏障，激活腦部的神經(jīng)免疫通路，出現(xiàn)情緒、行為的異常，引起ADHD 相關(guān)的臨床表現(xiàn)[22]。因此，哮喘的免疫學(xué)反應(yīng)可能是兩種疾病關(guān)聯(lián)性的可能機(jī)制。

多動(dòng)癥兒童的高哮喘發(fā)病率可能與遺傳關(guān)聯(lián)，一些研究表明多巴胺受體D5（一種多巴胺D1 樣受體）的基因多態(tài)性，與ADHD 行為亞型相關(guān)，Mill等[23]發(fā)現(xiàn)ADHD 與二核苷酸重復(fù)序列D4S615 的一個(gè)等位基因有顯著的關(guān)聯(lián)，而這個(gè)二核苷酸重復(fù)序列位于DRD5 的131kb3′。哮喘通常被認(rèn)為是Th2 型免疫反應(yīng)。然而，最近的研究表明，Th17 型免疫應(yīng)答在這一過(guò)程中也起著重要作用，樹(shù)突狀細(xì)胞在Ag 特異性細(xì)胞-細(xì)胞相互作用中釋放多巴胺到原始CD4+T 細(xì)胞，進(jìn)而通過(guò)多巴胺D1 樣受體誘導(dǎo)Th17 分化，該過(guò)程廣泛參與哮喘的發(fā)展[24]。Zhu等[25]應(yīng)用ASSET 進(jìn)行全基因組交叉性狀Meta 分析，以確定與哮喘和ADHD 相關(guān)的基因位點(diǎn)，修剪后發(fā)現(xiàn)7 個(gè)位點(diǎn)與哮喘和多動(dòng)癥顯著相關(guān)。最顯著的單核苷酸多態(tài)性為rs2025758（Pmeta=4.52×10-18，F(xiàn)DRasthma=1.29×10-14，F(xiàn)DRADHD=1.09×10-3），還發(fā)現(xiàn)了哮喘和多動(dòng)癥共有的HLA 位點(diǎn)（前哨SNP:rs3117006，Pmeta=2.81×10-8，F(xiàn)DRasthma=6.61×10-7，F(xiàn)DRADHD=3.13×10-2）。因此，現(xiàn)有文獻(xiàn)似乎支持ADHD 和哮喘可能的共病，但這些多重機(jī)制之間的相關(guān)性尚未闡明。

海馬體是一個(gè)參與記憶形成的大腦區(qū)域，對(duì)于空間和情景長(zhǎng)期記憶包括工作記憶的獲得、鞏固和檢索至關(guān)重要。海馬體對(duì)多種毒素敏感，包括皮質(zhì)類(lèi)固醇過(guò)量和缺氧。Carlson等[26]的一項(xiàng)控制總腦容量和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的線性回歸顯示，哮喘患者的總海馬體積、右側(cè)海馬體積和左側(cè)海馬體積顯著小于無(wú)哮喘人群，男性哮喘患者的總海馬體積比非哮喘男性小3.0%，而女性哮喘患者的總海馬體積僅比非哮喘女性小0.6%，因此這種相關(guān)性在男性中顯著，但在女性中不顯著。這些差異完全是由合并ADHD亞型相應(yīng)的腦容量減少所驅(qū)動(dòng)的，而注意力不集中ADHD 的海馬體積與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著的差異。研究說(shuō)明哮喘（男性）和ADHD 都與大腦結(jié)構(gòu)差異有關(guān)（海馬體積變?。Ｒ虼?，海馬體可能是哮喘和ADHD 的連接紐帶，這種聯(lián)系的具體機(jī)制尚待研究。

孕期哮喘與后代ADHD 之間的關(guān)聯(lián)與母體免疫激活有關(guān)。哮喘的特征是促炎狀態(tài)，有研究發(fā)現(xiàn)哮喘會(huì)在胎盤(pán)中引發(fā)炎癥反應(yīng)，并可能激活胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大腦的常駐免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞[27]。胎兒小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，包括軸突引導(dǎo)、突觸修剪和凋亡細(xì)胞的去除。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放促炎細(xì)胞因子和其他蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在高水平時(shí)可能對(duì)神經(jīng)元有毒，并有可能在敏感窗口期間破壞大腦發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)行為和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。產(chǎn)前促炎狀態(tài)與ADHD 相關(guān)行為之間的關(guān)聯(lián)的臨床研究較少。在一項(xiàng)測(cè)量與ADHD 相關(guān)的生命早期炎癥標(biāo)志物的人類(lèi)研究中，在唯一一項(xiàng)測(cè)量早期炎癥標(biāo)志物與多動(dòng)癥相關(guān)的人類(lèi)研究中，與同性雙胞胎相比，在大約9 歲時(shí)多動(dòng)癥癥狀得分較高的雙胞胎在出生后5 天采集的血斑中的經(jīng)胎盤(pán)獲得性肺炎球菌多糖14（PnPs14）抗體水平顯著較高[28]。

4 小結(jié)

綜上所述，盡管支氣管哮喘和ADHD 之間的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議，但大部分研究認(rèn)為支氣管哮喘可以增加兒童ADHD 風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然。然而大多數(shù)對(duì)兩種疾病相關(guān)性的研究屬于橫斷面研究，這限制了研究哮喘和多動(dòng)癥之間的作用方向的可能性。由于過(guò)敏性疾病與多動(dòng)癥具有共同的病因，因此尚不清楚多動(dòng)癥癥狀是否是支氣管哮喘的繼發(fā)癥狀。為了檢查ADHD 作為過(guò)敏性疾病的繼發(fā)癥狀，前瞻性研究比橫斷面研究更合適。對(duì)于兩種疾病關(guān)聯(lián)性的機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚且處于兩種疾病的共同病理生理學(xué)表現(xiàn)，兩者之間共病的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。