劉超 蔡偉 陳少伯

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是妊娠婦女常見的心血管綜合征，主要包括妊娠合并慢性高血壓、妊娠期高血壓、先兆子癇/子癇以及慢性高血壓合并先兆子癇/子癇4種類型。最新流行病學(xué)研究顯示，HDP全球發(fā)病率約占妊娠女性的4～10%[1]，而在我國隨著二胎政策的開放、孕產(chǎn)婦年齡的增加，HDP發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[2]。雖然目前多數(shù)研究都將妊娠期和HDP作為監(jiān)測、改善女性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)風(fēng)險的重要靶點，但HDP影響遠(yuǎn)期CVD的機制并不明確[3]。既往研究認(rèn)為，宮內(nèi)不良環(huán)境和胎兒生長受限是成年后罹患CVD風(fēng)險增加的重要原因，而孕期血流動力學(xué)的巨大變化是引起女性遠(yuǎn)期CVD的關(guān)鍵[4]。

隨著對妊娠期CVD研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)母體除通過增加血容量外，糖、脂等物質(zhì)的代謝穩(wěn)態(tài)同樣進(jìn)行了重調(diào)，以滿足母體對胎兒的營養(yǎng)供應(yīng)和巨大能量需求。妊娠期疾病和CVD之間可能存在著廣泛的病理基礎(chǔ)，其中糖、脂代謝因素表現(xiàn)得尤為突出[5]。因此，本文對妊娠期糖、脂代謝變化與HDP及遠(yuǎn)期CVD的關(guān)系進(jìn)行了綜述。

一、妊娠期的代謝變化

1. 妊娠期糖類代謝的變化

為保證胎兒的能量供應(yīng)，妊娠期的女性對食物不足和空腹表現(xiàn)出更高的敏感性。這種狀態(tài)被稱之為“加速饑餓”，使得妊娠女性對能量的需求大大增加，導(dǎo)致相對性空腹低血糖、高脂血癥和低氨基酸血癥。胰島素調(diào)節(jié)作用的改變是造成這種現(xiàn)象的核心環(huán)節(jié)，胰島素的代謝清除率隨妊娠時間的延長而顯著升高，從妊娠前期的442 mL/min逐步增至妊娠后期的526 mL/min，在糖耐量正常的女性和妊娠糖尿病的女性，隨著妊娠的發(fā)展，糖耐量正常的女性胰島素敏感性降低了50%～60%[6]。同時孕中、晚期胰島素抵抗的出現(xiàn)使得妊娠女性胰島素的降血糖作用減弱，并且妊娠期胰島素抵抗可以造成胰島素的敏感性和最大反應(yīng)性同時降低。與非妊娠女性相比，孕期女性靜脈注射外源性胰島素后胰島素反應(yīng)可增加3倍，以補償胰島素抵抗造成的影響[7]。這種生理性的胰島素抵抗在妊娠后期逐漸增強，并在分娩后迅速緩解。妊娠女性的胰島細(xì)胞通過增加胰島素的分泌來適應(yīng)胰島素抵抗的變化，從而在妊娠期間維持血糖穩(wěn)態(tài)。這種變化保證了妊娠期間胎兒營養(yǎng)供應(yīng)的充足，但是同樣使女性經(jīng)歷了從糖尿病臨界狀態(tài)到正常血糖代謝的變化過程。

導(dǎo)致孕期胰島素抵抗的具體機制目前并不明確，但是其分娩后迅速恢復(fù)正常的特點提示可能與孕期激素變化以及胎盤分泌的因子有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性的激素可以單獨實現(xiàn)對胰島素抵抗的改變，但是已知有幾種激素可能在這一過程中發(fā)揮重要作用。女性皮質(zhì)醇水平隨著妊娠的進(jìn)展而逐步升高，在妊娠晚期可以達(dá)到孕前水平的3倍。一項觀察性研究檢測了妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、糖耐量受損和糖耐量正常三類孕婦的血清皮質(zhì)醇水平，發(fā)現(xiàn)糖耐量正常妊娠組的血清皮質(zhì)醇水平明顯較低[8]。

瘦素作為反映肥胖和胰島素抵抗的重要指標(biāo)，其在妊娠期同樣發(fā)生了明顯改變。妊娠期瘦素水平，尤其是在妊娠中、晚期明顯高于非妊娠期[9]。Kautzky-Willer等在空腹和口服糖耐量試驗后兩種情況下，檢測了妊娠期糖尿病孕婦、糖耐量正常孕婦以及非妊娠女性三組的血清瘦素水平，發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病孕婦的血清瘦素水平明顯高于糖耐量正常的孕婦，且兩組的血清瘦素水平均高于非妊娠期女性[10]。其他研究者也發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病孕婦的瘦素水平升高，其代謝依賴于孕婦的胰島素水平和糖尿病的嚴(yán)重程度[11]。

人胎盤泌乳素(human placental lactogen,HPL)由胎盤分泌，在孕晚期明顯上升，是促進(jìn)乳腺發(fā)育以及維持母體正氮平衡的特殊激素。盡管孕婦的血漿胰島素水平升高，但生理性的HPL分泌仍會導(dǎo)致糖耐量下降，證實了HPL是妊娠期胰島素的生理拮抗劑[12]。雌二醇和孕酮在妊娠過程中也可以作為胰島素敏感性變化的介體，影響胰島素信號。此外，眾多影響胰島素抵抗的因素可能與瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子 α和白細(xì)胞介素 6等多種炎性因子相關(guān)作用，最終與HDP的發(fā)生密切相關(guān)[6,13]。

2. 妊娠期脂質(zhì)代謝變化

妊娠期間，葡萄糖是胎盤利用最多的營養(yǎng)物質(zhì)。無論是血糖異常還是健康的女性，其妊娠期間都發(fā)現(xiàn)血糖濃度和胎兒發(fā)育的關(guān)聯(lián)性變化[14]。但是一些研究同樣發(fā)現(xiàn)部分孕婦的血糖濃度和胎兒發(fā)育相關(guān)性不強，其濃度和胎兒發(fā)育階段并不呈平行關(guān)系，這表明還有其他因素在胎兒生長發(fā)育中起到作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)GDM的孕婦廣泛存在血脂異常，即使在正常血糖的孕婦中，母體的甘油三酯(triglyceride,TG)濃度與新生兒體重或脂肪量之間也存在正相關(guān)[16]。由于脂質(zhì)的分子量較大，較難通過胎盤屏障，因此胎兒獲得的脂質(zhì)取決于母體循環(huán)中脂質(zhì)的濃度?？梢娔阁w的高脂血癥有助于胎兒獲得更多的脂質(zhì)。

妊娠期間的胰島素抵抗也是影響母子脂質(zhì)代謝的重要原因，導(dǎo)致妊娠后期母體甘油三酸酯和膽固醇濃度增加。而妊娠女性的脂肪蓄積導(dǎo)致脂肪代謝異常、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激又會加重胰島素抵抗的程度?？梢娙焉锲谝葝u素抵抗與脂質(zhì)紊亂可互為因果，極易形成惡性循環(huán)。

妊娠期間的脂肪代謝主要分為合成積累和分解利用兩個階段。通過大鼠模型發(fā)現(xiàn)，在妊娠前、中期，母體攝食增加，血液中胰島素濃度升高，此時胰島素抵抗尚未出現(xiàn)，胰島素敏感性甚至有升高傾向，導(dǎo)致脂肪組織脂肪酸合成增加[17]。在妊娠的早期階段，脂肪組織中脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)的活性增加，它會催化乳糜微粒和極低密度脂蛋白等脂蛋白水解，釋放出大量游離脂肪酸和甘油，并最終被脂肪組織吸收。整體而言，上述這些變化可促進(jìn)母體中脂肪的儲存。

然而一旦進(jìn)入孕晚期，胎盤中具有脂肪分解作用的激素分泌增加。母體兒茶酚胺水平的升高可導(dǎo)致低血糖狀態(tài)，胰島素抵抗也在這一階段不斷加強，以上這些因素會不斷動員母體中儲存的脂質(zhì)，造成血漿游離脂肪酸和甘油濃度升高[18]。這些游離脂質(zhì)進(jìn)入肝臟一部分活化為可利用?；?CoA和甘油-3-磷酸，一部分重新合成TG并結(jié)合VLDL進(jìn)入循環(huán)。?；?CoA可以直接通過氧化途徑產(chǎn)生能量，合成酮體；甘油則可用于糖異生，在孕晚期由于母體攝食減少，這兩種供能途徑被大大加強[19]。一方面，母體組織直接利用酮體供能，可以減少葡萄糖的消耗，同時通過甘油的糖異生作用提高血糖濃度，這些都能保證充足的葡萄糖通過胎盤來滿足胎兒發(fā)育需要。另一方面，它們更容易通過胎盤屏障，作為胎兒的氧化燃料以及大腦脂質(zhì)合成的底物。

3. 妊娠期代謝的整體調(diào)控

妊娠期糖類和脂質(zhì)代謝改變的原因在于滿足胎兒發(fā)育所需的能量和合成所需的底物。糖脂代謝在妊娠期可受到一些共同的激素調(diào)節(jié)，而同時影響這兩大類物質(zhì)的代謝。糖類代謝改變的核心在于胰島素抵抗的出現(xiàn)和消退，脂質(zhì)代謝則經(jīng)歷了早期積累和后期利用兩種模式的切換[20]。

胎盤是孕期雌激素的主要來源，同時胎盤還需合成大量孕酮來維持妊娠。雌激素和孕酮均使用膽固醇作為合成前體，而由于膽固醇的從頭合成在人胎盤中非常有限，因此孕酮和雌激素的生物合成需要從母體循環(huán)中獲得大量膽固醇[21]，導(dǎo)致正常妊娠時母體的皮質(zhì)醇濃度加倍，促進(jìn)脂肪組織水解，升高游離脂肪酸濃度來滿足膽固醇合成需要，而升高的皮質(zhì)醇在胰腺部位就會促進(jìn)胰島素分泌而發(fā)揮致糖尿病作用[21]。而胰島素更是同時影響糖、脂兩大代謝的重要因素，胰島素可抑制脂肪組織分解、糖異生以及生酮作用，但可以增加脂肪組織中LPL的活性。在孕早期胰島素直接參與了母體脂肪合成和儲存的過程，而在孕晚期胰島素抵抗的出現(xiàn)更是導(dǎo)致了合成代謝向分解代謝轉(zhuǎn)變，這一階段所有的特征性改變均離不開胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的變化。這些多重調(diào)控的整合最終形成了獨特的妊娠期代謝改變。

二、妊娠期代謝變化和HDP

妊娠期胰島素抵抗導(dǎo)致的糖、脂代謝異常，可增加游離脂肪酸的濃度和脂毒性，從而產(chǎn)生炎癥，內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生、肥大，促使細(xì)胞外基質(zhì)沉積，激活RAS系統(tǒng)等一系列變化[22,23]。基于上述變化過多的葡、脂蓄積最終增加了妊娠婦女的HDP發(fā)生風(fēng)險和子代代謝疾病的發(fā)生風(fēng)險。HDP除引起流產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒發(fā)育受限等不良妊娠結(jié)局外，還和母親甚至子代的心血管、代謝系統(tǒng)疾病風(fēng)險有關(guān)[1,3,5,9,14,15]。臺灣一項研究顯示，有先兆子癇/子癇病史的婦女發(fā)生心肌梗死、心力衰竭、中風(fēng)和主要不良心血管事件的風(fēng)險分別是正常妊娠婦女的13.0、8.3、14.5和12.6倍[24]。

盡管白色脂肪組織和胎盤分泌的脂肪因子、妊娠期本身的脂質(zhì)代謝異常等多種原因最終可引起HDP。但關(guān)于脂類代謝導(dǎo)致HDP的機制尚未完全闡明，同時脂質(zhì)代謝異常是否是導(dǎo)致HDP程度進(jìn)展也未完全明確。盡管已經(jīng)有試驗證明了孕婦總甘油三酯水平與子癇前期風(fēng)險之間的相關(guān)性，但是校正其他因素后它并不是一個獨立的危險因素[25]。但不可否認(rèn)的是，高脂血癥及其伴發(fā)的肥胖問題會加重胰島素抵抗程度，加重女性孕期的代謝異常，使得孕期代謝疾病和高血壓疾病進(jìn)一步復(fù)雜化。

HDP的發(fā)生與母體代謝因素異常密不可分。代謝因素是高血壓疾病乃至所有心血管疾病的重要危險因素，妊娠期間復(fù)雜的代謝變化同樣給心血管系統(tǒng)帶來巨大的風(fēng)險。胰島素抵抗繼發(fā)的高胰島素血癥被認(rèn)為是高血壓和糖尿病之間的重要聯(lián)系，因為過高的胰島素濃度會造成體重增加、水鈉潴留、交感活性增強[26]，這些都是引起高血壓的重要原因。但胰島素抵抗是妊娠女性不可避免的生理變化，研究表明妊娠期高血壓與胰島素抵抗有關(guān)，但與子癇前期相關(guān)性不強[27]。然而也有部分研究表明胰島素抵抗和包括子癇前期在內(nèi)的所有HDP類型有關(guān)聯(lián)[28]。在這一問題上，各研究的結(jié)論并不一致，但是大部分研究都支持胰島素抵抗在HDP發(fā)病機制中的基礎(chǔ)作用，子癇前期可能是同時受到胎盤氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)等其他因素的影響，而對胰島素抵抗的反應(yīng)不顯著。

三、妊娠期疾病和遠(yuǎn)期心血管疾病風(fēng)險

胰島素抵抗和中心性肥胖在代謝綜合征的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，同時也是妊娠期女性常見的代謝功能異常，它們同時也與高血壓、致動脈粥樣硬化的血脂異常和糖耐量異常等多個CVD危險因素相關(guān)。

妊娠并發(fā)癥(GDM或HDP)與遠(yuǎn)期CVD之間存在明顯相關(guān)性，因為除了共同的危險因素之外，HDP和GDM還可能促進(jìn)內(nèi)皮炎癥反應(yīng)和早期動脈粥樣硬化[27]。HDP和GDM也會對炎癥因子產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致患者體內(nèi)的纖溶酶原激活物抑制劑-1、脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白、瘦素和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高。而這些炎癥因子在糖尿病、胰島素抵抗、CVD和高血壓方面發(fā)揮著重要的作用[29]。此外，GDM和HDP還與LDL-C、低密度脂蛋白的升高有關(guān)，而這兩種脂蛋白均已被證實與CVD風(fēng)險相關(guān)[30]。GDM或HDP的女性產(chǎn)后糖尿病的風(fēng)險增加15倍，產(chǎn)后高血壓的風(fēng)險增加6倍，而CVD死亡率增加40%[31]。薈萃分析表明，GDM女性患2型糖尿病的風(fēng)險比正常女性高7倍，而HDP女性發(fā)生產(chǎn)后糖尿病的風(fēng)險是正常女性的2倍[32]。

此外，孕婦在妊娠中可能同時存在GDM和HDP，并且會增加遠(yuǎn)期CVD風(fēng)險，但GDM和HDP對產(chǎn)后CVD風(fēng)險是否有協(xié)同作用仍存在爭議。越來越多的證據(jù)表明，GDM和HDP相互影響增加了母子兩代人罹患糖尿病、高血壓和CVD的風(fēng)險[1,20,33]。但近期Li等人的研究顯示[33]，GDM和HDP對產(chǎn)后心血管代謝疾病(包括代謝綜合征、糖代謝異常和高血壓)風(fēng)險的影響是獨立的，并沒有協(xié)同作用。但是Li等人的研究存在一定局限性。首先，該研究的樣本量較小且隨訪時間短；其次，其GDM和HDP的病史數(shù)據(jù)來源于納入對象的自主報告，導(dǎo)致其診斷和分類可能不準(zhǔn)確；更重要的是，由于一些患有GDM和/或HDP的女性無法完成妊娠，最終的分析結(jié)果可能低估了GDM和HDP對產(chǎn)后心血管代謝疾病的風(fēng)險。

四、展望

胰島素抵抗在妊娠期不可避免，而妊娠期糖、脂物質(zhì)的代謝變化是胰島素抵抗和HDP發(fā)生的基礎(chǔ)。大量研究證明患有GDM或HDP的女性存在較高CVD風(fēng)險，無論GDM與HDP之間是否存在協(xié)同作用，都應(yīng)該對這些女性進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測和隨訪追蹤。美國心臟協(xié)會建議對有妊娠相關(guān)并發(fā)癥的女性進(jìn)行CVD風(fēng)險的長期監(jiān)測和管理，但是目前并沒有引起高度重視。臨床實踐中，產(chǎn)后女性對心血管危險因素進(jìn)行隨訪管理的比例并不高，大部分女性尚沒有關(guān)注產(chǎn)后CVD風(fēng)險的意識。因此，我們需要提高對GDM、HDP及其遠(yuǎn)期影響的認(rèn)識。此外，對產(chǎn)后婦女的心血管危險因素的長期隨訪將可能是評估和改善女性心血管健康的新思路。