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      從精準(zhǔn)診斷到精準(zhǔn)化療
      ——精準(zhǔn)醫(yī)療時代新型腫瘤標(biāo)志分子研究進(jìn)展

      2022-11-25 13:35:38
      檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 2022年4期
      關(guān)鍵詞:甲基化異質(zhì)性癌癥

      高 鋒

      (上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 200233)

      惡性腫瘤已成為威脅人類健康的主要疾病。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(the International Agency for Research on Cancer,IARC)發(fā)布的《2020年全球癌癥統(tǒng)計報告》顯示,2020年全球新診斷癌癥病例數(shù)和因癌癥死亡例數(shù)均繼續(xù)上升,其中有59.5%的新增癌癥病例和58.3%的癌癥死亡病例發(fā)生在亞洲[1]。與歐美國家相比,亞非國家的癌癥病死率比癌癥發(fā)病率高,我國的癌癥發(fā)病率為18.6%,但癌癥病死率>25%[1]。我國居民死亡原因排名中,癌癥居第1位,且新發(fā)癌癥患者的絕對數(shù)量較大[1]。由此可見,我國的癌癥防控形勢十分嚴(yán)峻,癌癥診療水平跟歐美發(fā)達(dá)國家相比仍存在較大的差距,要實(shí)現(xiàn)健康中國目標(biāo),需重視癌癥的早期診斷和精準(zhǔn)綜合診療研究。

      2011年,美國國家科學(xué)院正式提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念,其宗旨是給予患者以個性化的精確治療?!熬珳?zhǔn)診療”是基于循證醫(yī)學(xué)模式發(fā)展而來的,以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ),融合了“精準(zhǔn)”的分子檢測和大數(shù)據(jù)科學(xué)指導(dǎo)下的生物信息學(xué)分析,采用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等方法特異性地判定腫瘤的發(fā)病機(jī)制,從而有針對性地選擇相應(yīng)的治療方式或藥物,最終實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)用藥[2-3]。然而,沒有精準(zhǔn)診斷、就沒有精準(zhǔn)治療。

      精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)是對腫瘤特征的深入認(rèn)識。近年來,學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳可塑[4]、克隆進(jìn)化[5]、腫瘤異質(zhì)性[6-7]等腫瘤的新特征,這些新的腫瘤分子特征的發(fā)現(xiàn)正改變著腫瘤診療的思路與策略,為腫瘤診療帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。高度異質(zhì)性和可塑性是腫瘤在特定微環(huán)境下自我適應(yīng)和進(jìn)化的結(jié)果,與腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥及患者預(yù)后等密切相關(guān)。同一患者體內(nèi)的腫瘤異質(zhì)性包括不同病灶間的異質(zhì)性和同一病灶內(nèi)不同細(xì)胞之間的異質(zhì)性[8],在臨床治療過程中,腫瘤細(xì)胞表型可發(fā)生動態(tài)變化[9-10],為臨床個體化治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。鑒別出腫瘤在特定時間和空間的個性化特征,對于準(zhǔn)確診斷和預(yù)后評估具有重要的臨床意義。

      隨著腫瘤基因檢測技術(shù)的進(jìn)步,DNA突變、甲基化、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)的特異性生物標(biāo)志物、外泌體等新型腫瘤標(biāo)志分子正逐漸在腫瘤的輔助診斷、療效預(yù)測、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移監(jiān)測,以及預(yù)后判斷中發(fā)揮越來越重要的作用,在惡性腫瘤早期的復(fù)發(fā)風(fēng)險評估及晚期的精準(zhǔn)治療中也已取得了一些研究成果。

      1 分子分型與精準(zhǔn)治療

      對新型腫瘤標(biāo)志分子進(jìn)行檢測,根據(jù)基因表達(dá)譜的特征可將腫瘤分為不同亞型,對制定相對精準(zhǔn)的治療策略大有助益。例如:乳腺癌的分子分型有助于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷,指導(dǎo)精準(zhǔn)治療,是現(xiàn)階段制確定治療方案的基礎(chǔ)。根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)和增殖細(xì)胞核抗原Ki-67的表達(dá)情況可將乳腺癌分為4個亞型[1],分別為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型和基底樣型。不同的分子分型預(yù)后不同,相應(yīng)的治療手段也不同[4]。Luminal A型術(shù)后以內(nèi)分泌治療為主,而Luminal B型多需要化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。有研究發(fā)現(xiàn),有40%的ER+/HER-2-晚期乳腺癌患者伴有PIK3CA突變,其導(dǎo)致的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)通路活化可促進(jìn)內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生,與患者預(yù)后不佳密切相關(guān)[11-12]。針對PIK3CA突變的抑制劑Alpelisib有良好的體內(nèi)抑瘤效果,有可能成為伴PIK3CA突變患者在內(nèi)分泌耐藥或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的良好治療方案。HER-2陽性患者的治療策略多為抗HER-2的靶向治療聯(lián)合化療。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的治療目前仍是以術(shù)后化療為主,新的治療藥物仍在研發(fā)中。近年來,隨著對TNBC分子特征認(rèn)識的逐漸深入,按基因表達(dá)譜可進(jìn)一步將TNBC分為6個亞型[2]:Basal like-1和Basal like-2型、免疫調(diào)節(jié)型、間質(zhì)型、間質(zhì)干細(xì)胞型和雄激素依賴型,分別表現(xiàn)出不同的化療敏感性和預(yù)后?;诓煌姆肿觼喰头诸?,可選擇不同的治療方案,如免疫治療、抗雄激素治療、小分子激酶抑制劑治療、修復(fù)DNA損傷治療等,這些都是精準(zhǔn)治療的研究熱點(diǎn)。

      2 表觀遺傳學(xué)與精準(zhǔn)診療

      腫瘤的表觀遺傳學(xué)變化,即DNA和組蛋白修飾等的變化可引起基因表達(dá)異常,并導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。監(jiān)測表觀遺傳學(xué)的改變,可用于腫瘤的風(fēng)險評估、療效預(yù)測等,是精準(zhǔn)診療不可或缺的組成部分。表觀遺傳可塑是腫瘤的標(biāo)志性特征之一,表現(xiàn)為染色質(zhì)重構(gòu)、組蛋白修飾和DNA甲基化3種形式。染色質(zhì)構(gòu)象相關(guān)蛋白的基因突變可通過全基因組檢測技術(shù)進(jìn)行檢測,由此產(chǎn)生了一種新的腫瘤治療策略——重構(gòu)染色質(zhì)[13-14],可通過“關(guān)閉”特定的異常基因而達(dá)到治療效果。組蛋白變體、伴侶、修飾劑和異染色質(zhì)等均可影響細(xì)胞特征及其可塑性?;蚣谆腔虮碛^遺傳學(xué)修飾的一種重要方式。腫瘤組織的DNA甲基化水平與腫瘤發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān),是理想的腫瘤風(fēng)險預(yù)測標(biāo)志物,已廣泛應(yīng)用于臨床診療[15]。DNA甲基化作為生物標(biāo)志物已廣泛用于結(jié)直腸癌[16]、肝癌[17]、乳腺癌[18-19]等的診療。有研究發(fā)現(xiàn),體液中游離核酸甲基化在腫瘤發(fā)生早期即可發(fā)生微量變化[20-21],可用于腫瘤早期輔助診斷及預(yù)后判斷。隨著高通量測序、數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)、微流控芯片等技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用,DNA甲基化及游離核酸甲基化將在未來腫瘤診斷及治療監(jiān)測中發(fā)揮更重要的作用。

      3 液體活檢在腫瘤精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用

      液體活檢是指非侵入式的體液檢測,作為臨床檢驗(yàn)新技術(shù),可檢測體液中的CTC、ctDNA碎片和外泌體等,是腫瘤診斷和輔助診療的突破性檢測技術(shù),目前已逐步開始應(yīng)用于臨床。液體活檢因取樣方式靈活、安全、無創(chuàng)、便捷,且可動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)勢而備受矚目,其主要檢測目標(biāo)是基因突變、表觀遺傳學(xué)變化和基因差異表達(dá),目前已被用于腫瘤早期篩查、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測、預(yù)后判斷、療效和耐藥的動態(tài)監(jiān)控等領(lǐng)域??捎糜谝后w活檢的樣本包括血液、尿液、唾液、腦脊液、精液等所有體液,其中對血液的活檢進(jìn)展迅速,已有多項技術(shù)獲得批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床,如檢測血漿ctDNA中的PIK3CA突變可在指導(dǎo)乳腺癌患者使用Alpelisib治療中發(fā)揮重要預(yù)測作用[22];檢測7種微小RNA(microRNA,miRNA)可用于肝細(xì)胞肝癌的動態(tài)監(jiān)測和療效評估[23]。液體活檢技術(shù)是臨床診治的發(fā)展方向,能夠幫助臨床在腫瘤的早診斷、早治療方面實(shí)現(xiàn)突破,同時能夠指導(dǎo)臨床制定個性化治療方案,實(shí)現(xiàn)真正的個體化精準(zhǔn)診療。

      4 精準(zhǔn)化療

      精準(zhǔn)化療需要基于患者分子特征篩選最安全有效的治療藥物。腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性與其對藥物的敏感性密切相關(guān),因此腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)的特異性生物標(biāo)志對抗腫瘤藥物的療效和不良反應(yīng)的預(yù)測、患者預(yù)后具有重要意義。檢測腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)水平和多態(tài)性可預(yù)測化療藥物療效、不良反應(yīng)和患者預(yù)后,可實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)化療。目前已發(fā)現(xiàn)多個腫瘤相關(guān)基因在預(yù)測化療藥物的療效、不良反應(yīng)和臨床預(yù)后中具有一定的臨床價值。p53和鼠雙微體2(murine double minute 2,MDM2)基因多態(tài)性可作為非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者和肉瘤患者對鉑類藥物不良反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)[24-26]。BRCA1預(yù)測在軟組織肉瘤患者對曲貝替定的治療反應(yīng)中有重要的臨床價值[27]。WISP1多態(tài)性可預(yù)測肺癌患者對鉑類藥物的敏感性及不良反應(yīng)[28]。ERCC1基因和XRCC1基因可預(yù)測直腸癌、胃癌、膀胱上皮腫瘤的預(yù)后,亦可預(yù)測肺癌和卵巢癌患者對鉑類藥物的敏感性[29]。PARP2基因rs878156位點(diǎn)多態(tài)性可預(yù)測乳腺癌患者使用蒽環(huán)類化療藥物的療效和預(yù)后。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性可以預(yù)測乳腺癌患者對化療藥物的敏感性[30]。雖然精準(zhǔn)化療領(lǐng)域的研究已取得一定的進(jìn)展,但目前仍缺乏有效的療效預(yù)測指標(biāo)來精確評估腫瘤患者對治療的反應(yīng),聯(lián)合檢測多個化療相關(guān)基因或可提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。精準(zhǔn)化療是未來腫瘤化療的方向,尋找更敏感、準(zhǔn)確的療效預(yù)測指標(biāo),指導(dǎo)臨床化療藥物選擇任重道遠(yuǎn)。

      5 未來方向

      目前,我們對腫瘤的認(rèn)識仍然所知有限。但是,腫瘤新特征的發(fā)現(xiàn)正在逐漸開啟新的腫瘤診療模式,包括腫瘤表觀遺傳治療、進(jìn)化治療、精準(zhǔn)治療等,這些新治療模式與傳統(tǒng)治療模式的聯(lián)合將是未來腫瘤治療的發(fā)展方向。圍繞腫瘤異質(zhì)性和可塑性的研究將成為突破精準(zhǔn)醫(yī)療瓶頸的關(guān)鍵點(diǎn)。隨著對腫瘤異質(zhì)性的深入研究,我們認(rèn)為,腫瘤診斷應(yīng)包括以下幾個方面:對腫瘤進(jìn)行多層次分型,指導(dǎo)個體化治療方案的制定;在治療前預(yù)測藥物反應(yīng)和預(yù)后;監(jiān)測疾病演化,發(fā)現(xiàn)微量殘存的腫瘤細(xì)胞及CTC,預(yù)測復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。相信在不久的將來,會有更多的新型腫瘤標(biāo)志分子被應(yīng)用于臨床,為腫瘤的精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)化療提供新的方法,給腫瘤患者帶來新的希望。

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