IL-6/JAK/STAT3信號通路在前列腺癌發(fā)展和治療中的研究進(jìn)展

陳 號，陳 韜，吳 靜*

(1.昆明醫(yī)科大學(xué) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)系,云南 昆明 650500；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650101)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)的發(fā)生發(fā)展與前列腺炎性反應(yīng)密切相關(guān)，是男性腫瘤中常見的腫瘤之一。據(jù)估計(jì)，美國2021年新增前列腺癌248 530 例，死亡34 130人[1]，中國近年來的發(fā)病趨勢顯著上升，已位居男性腫瘤發(fā)病第6位，5年生存率與美國等發(fā)達(dá)國家仍有差距[2]。雄激素敏感型PCa在雄激素剝奪治療(androgen depletion therapy，ADT)后，大多數(shù)中晚期患者最終將發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。慢性炎性反應(yīng)和炎性因子與PCa發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險增加有關(guān)[3]。細(xì)胞因子IL-6及其激活的信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)信號通路可刺激PCa腫瘤細(xì)胞的增值和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)侵襲性PCa表型，并促進(jìn)PCa進(jìn)展到去勢抵抗和化療耐藥狀態(tài)。靶向IL-6/STAT3信號通路可有效抑制前列腺腺瘤進(jìn)展。

1 IL-6/JAK/STAT3信號通路

IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，與細(xì)胞表面的IL-6結(jié)合受體蛋白(interleukin-6 binding receptor protein，IL-6R)結(jié)合后引發(fā)經(jīng)典信號通路途徑，啟動糖蛋白130(glycoprotein 130, gp130)組成復(fù)合體，激活與之偶聯(lián)的酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK),隨后STAT的SRC同源結(jié)構(gòu)域2(SH2)結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合到這些磷酸化酪氨酸對接位點(diǎn)，在Tyr705被磷酸化，磷酸化STAT3通過pTyr-SH2結(jié)構(gòu)域相互作用介導(dǎo)STAT3蛋白二聚化，STAT3二聚體進(jìn)一步移位到細(xì)胞核，與靶基因啟動子中相應(yīng)的反應(yīng)元件結(jié)合，轉(zhuǎn)錄激活一系列編碼與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)(包括IL-6)。此外，下游的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS) 作為IL-6/STAT3信號通路的一個重要的負(fù)調(diào)控蛋白，可以結(jié)合銜接分子gp130上的Y759殘基，從而阻止穩(wěn)定狀態(tài)下的組成型IL-6信號和STAT3的激活,以此形成一個負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)[4]。 IL-6/JAK/STAT3信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,是研究腫瘤治療藥物的重要靶點(diǎn)[5]。

2 IL-6、p-STAT3在PCa中高表達(dá)

炎性介質(zhì)IL-6是慢性前列腺炎性反應(yīng)與PCa進(jìn)展中的重要參與者，是前列腺腫瘤的發(fā)生、生長刺激、轉(zhuǎn)移和侵襲性PCa表型誘導(dǎo)、PCa進(jìn)展到去勢抵抗?fàn)顟B(tài)和對化療抵抗的關(guān)鍵介質(zhì)。轉(zhuǎn)基因IL-6表達(dá)不僅激活I(lǐng)L-6自分泌環(huán)和旁分泌IGF信號軸，還激活下游JAK-STAT3信號通路，重新編程了PCa基因的表達(dá)，增強(qiáng)局部組織和前列腺周圍脂肪組織中的炎性反應(yīng)，提示IL-6是前列腺的自主癌基因，通過放大局部炎性反應(yīng)誘導(dǎo)PCa的發(fā)生[6]。前列腺腫瘤細(xì)胞、組織上皮和間質(zhì)細(xì)胞中可檢測到IL-6和IL-6R的表達(dá)，提示PCa中存在IL-6自分泌和旁分泌環(huán)路，這也預(yù)示著癌前病變[7]。此外，磷酸化STAT3在去勢抵抗性異種移植瘤中表達(dá)水平較高[8]，骨轉(zhuǎn)移PCa中p-STAT3和IL-6R的表達(dá)均顯著高于淋巴結(jié)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移癌[9]。IL-6、p-STAT3在腫瘤微環(huán)境的形成中扮演重要角色，可促進(jìn)PCa腫瘤進(jìn)展。

3 IL-6/STAT3促進(jìn)前列腺癌發(fā)生

3.1 IL-6/STAT3與細(xì)胞增殖

細(xì)胞增殖信號持續(xù)激活失去控制導(dǎo)致無限增殖，是惡性腫瘤細(xì)胞主要特征。IL-6/JAK/STAT3通過調(diào)節(jié)多種下游基因的表達(dá)促進(jìn)PCa細(xì)胞增殖、抵抗正常細(xì)胞周期調(diào)控的細(xì)胞凋亡。 大多數(shù)CRPC患者具有高水平的雄激素受體(androgen receptor，AR)和AR靶基因表達(dá)，IL-6/STAT3可誘導(dǎo)增強(qiáng)雄激素依賴性AR的激活[8]，雄激素通過與雄激素受體結(jié)合發(fā)揮作用，活化的AR有促進(jìn)PCa腫瘤細(xì)胞增殖和抵抗凋亡的作用。 在體內(nèi)無雄激素的情況下，IL-6還誘導(dǎo)PCa從雄激素依賴表型向雄激素非依賴性表型轉(zhuǎn)變，又可以拮抗雄激素剝奪誘導(dǎo)的LNCaP細(xì)胞死亡[10]。 AR缺失也誘導(dǎo)增強(qiáng)IL-6/STAT3的信號傳導(dǎo)，并促進(jìn)PCa干細(xì)胞樣(prostate cancer stem-like cells，CSC)的發(fā)展[11]。此外，腫瘤細(xì)胞可通過多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖。在CRPC中，IL-6/STAT3通過調(diào)節(jié)PD-L1/NKG2D配體的水平，增強(qiáng)對NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的抵抗力，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡[12]。

3.2 IL-6/STAT3與細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

IL-6R和 p-STAT3在PCa轉(zhuǎn)移瘤中高表達(dá)[9]。腫瘤轉(zhuǎn)移往往是晚期腫瘤治療失敗的主要原因。STAT3是IL-6誘導(dǎo)PCa細(xì)胞體外遷移表型形成的關(guān)鍵介質(zhì)，IL-6/STAT3信號通路可減少PCa細(xì)胞的同型黏附并增加PCa細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的異型黏附，誘導(dǎo)AR陽性(CWR22Rv1)和AR陰性(DU145)PCa細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[13]；并介導(dǎo)PCa細(xì)胞Ec肽(Ec peptide，PEc)、IL-6分泌增加和IGF-1Ec亞型上調(diào)，PEc以自分泌和/或旁分泌的方式導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，在體外具有動員間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSC)的能力[3, 14]。在腫瘤中，MSC可能分化為腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞，顯示出組織修復(fù)功能并支持血管生成，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，IL-6/STAT3誘導(dǎo)激活I(lǐng)GF-IR信號[3]和TGF-1/MMP9信號[15]誘導(dǎo)PCa上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)進(jìn)而促進(jìn)侵襲表型形成。也有研究表明，DU145細(xì)胞中，IL-6不依賴AR通過JAK1/2信號直接促進(jìn)了轉(zhuǎn)移過程。

3.3 IL-6/STAT3與腫瘤耐藥相關(guān)

腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥是難治性腫瘤的一大特點(diǎn)，當(dāng)進(jìn)展為CRPC后，盡管一些藥物可以有效改善CRPC患者癥狀和生存率，但也很快會出現(xiàn)化療耐藥性。 AR的重新激活是耐藥的主要機(jī)制，IL-6-STAT3-AR軸是苯扎魯胺耐藥的重要機(jī)制之一，可被STAT3抑制劑加利拉內(nèi)酯逆轉(zhuǎn)[16]。IL-6/STAT3還通過調(diào)節(jié)自噬參與了CRPC細(xì)胞的存活和化療耐藥[17]，并通過上調(diào)DNA修復(fù)相關(guān)分子ATM、ATR、BRCA1和BRCA2而導(dǎo)致PCa對輻射的抵抗[18]。 IL-6/STAT3的激活誘導(dǎo)的EMT和增加腫瘤干細(xì)胞數(shù)量可增加垂體瘤轉(zhuǎn)化基因1 (pituitary tumor transforming gene1，PTTG1)的表達(dá)，從而促進(jìn)CRPC對ADT的耐藥性[19]。由此可見，IL-6/STAT3信號通路不僅在促進(jìn)前列腺腫瘤進(jìn)展中有重要作用，在逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥和治療抵抗中也可能成為一個新靶點(diǎn)。

4 IL-6/STAT3與抗PCa藥物研發(fā)

對信號分子結(jié)構(gòu)和傳導(dǎo)通路及其在疾病病理過程中的作用機(jī)制的探究可為新藥物的篩選和開發(fā)提供理論基礎(chǔ)，多種IL-6/JAK/STAT3信號通路抑制劑表現(xiàn)出有效的抗PCa功效[13]。抗IL-6的單克隆抗體Siltuximab治療PCa患者的I-II期研究分析表明，Siltuximab降低了激活的STAT3和MAPKs水平，但治療效果有限[20]。STAT3是IL-6/JAK/STAT3信號通路促進(jìn)PCa進(jìn)展的關(guān)鍵介質(zhì)，通過腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)耐藥的雙重作用使其雙重作用使其成為腫瘤治療的潛在靶標(biāo)。 STAT3基因的敲除或阻斷STAT3可有效抑制體內(nèi)PCa細(xì)胞的增殖、存活和致瘤性，還可影響腫瘤起始和分化細(xì)胞群[21]。 STAT3抑制劑肉盤菌內(nèi)酯(galiellalactone,GL)在體內(nèi)外都具有較好的抑制PCa腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移的作用[22]，可阻止PCa細(xì)胞誘導(dǎo)的骨髓來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)MDSCs與PCa細(xì)胞共同作用產(chǎn)生的免疫抑制[23]，甚至在降低IL-6介導(dǎo)的AR活性并逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥中都有明顯效果[8]，被認(rèn)為是PCa治療的一個新思路。

抗雄激素治療是雄激素敏感型PCa的有效治療方法之一，雄激素不敏感并發(fā)展為CRPC是復(fù)發(fā)前列腺癌治療干預(yù)的主要難點(diǎn)。近年來，一些天然產(chǎn)物及合成化合物如辣椒平(capsazepine，CAPZ)[24]、靈芝(ganoderma lucidum)[25]、姜黃素等可有效靶向IL-6或STAT3抑制PCa進(jìn)展，為PCa的治療提供了廣泛的思路。姜黃素可以下調(diào)IL-6的表達(dá)或阻斷IL-6信號傳導(dǎo)，被認(rèn)為是治療IL-6相關(guān)病理狀態(tài)的潛在藥物[26]。深入研究姜黃素對IL-6/STAT3靶向作用，將為臨床治療提供更多的依據(jù)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，IL-6是PCa中的自主癌基因，IL-6R、p-STAT3在PCa中高表達(dá)，并促進(jìn)前列腺腫瘤發(fā)生發(fā)展，甚至在腫瘤耐藥和PCa進(jìn)展為CRPC中發(fā)揮重要作用。盡管靶向IL-6的治療效果不盡人意，信號通路錯綜復(fù)雜，一些受試藥物在體內(nèi)生物利用度不高，甚至出現(xiàn)耐藥；但隨著對IL-6/JAK/STAT3信號通路在腫瘤進(jìn)展中的進(jìn)一步研究，以期為藥物的結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)和分子靶點(diǎn)研究提供更多可靠的依據(jù)，而STAT3在PCa進(jìn)展中可能扮演不同的角色，也是逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的重要靶點(diǎn)，在今后的研究中，聯(lián)合用藥或許是可以考慮的思路。