趙翊含 林巖松 趙新明

1 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；

2 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，石家莊 050011

甲狀腺癌是頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤，近幾十年來(lái)，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。其中，大部分為來(lái)源于濾泡上皮細(xì)胞的DTC，占新發(fā)病例的95%以上，主要包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、濾泡狀甲狀腺癌和Hürthle 細(xì)胞甲狀腺癌[2]。多數(shù)甲狀腺癌經(jīng)規(guī)范治療后預(yù)后良好，2018 年美國(guó)SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program）數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，甲狀腺癌患者的5 年生存率高達(dá)98.3%[3]。DTC 的初始治療方法為手術(shù)，接受甲狀腺全切或近全切除術(shù)的中高?；颊咝璨捎?31I 治療，以破壞術(shù)后殘留甲狀腺組織及清除手術(shù)無(wú)法切除的攝碘病灶，提高患者的無(wú)病生存率及總生存率。之后，患者在長(zhǎng)期甲狀腺激素抑制或替代治療中，需定期復(fù)查甲狀腺激素水平并監(jiān)測(cè)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平。

Tg 是一種糖蛋白，由甲狀腺濾泡細(xì)胞產(chǎn)生，理論上，在手術(shù)、放射性碘治療或其他消融治療清除所有甲狀腺組織后，血清中應(yīng)檢測(cè)不到Tg，Tg 水平通常在術(shù)后3～4 周達(dá)到最低點(diǎn)[4]。因此，目前公認(rèn)的清甲目的之一是排除殘留甲狀腺組織分泌的Tg 對(duì)疾病監(jiān)測(cè)的影響，從而提高Tg 在隨訪中的特異性，以便早期發(fā)現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)病灶。當(dāng)Tg 持續(xù)存在或水平升高需引起高度警惕，并積極通過(guò)影像學(xué)方法尋找可疑病灶。然而，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）會(huì)干擾血清Tg 水平的測(cè)定，影響將Tg 用作DTC 腫瘤標(biāo)志物在隨訪中的臨床價(jià)值。此時(shí)，連續(xù)的TgAb 水平的測(cè)量可作為長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)DTC 復(fù)發(fā)的替代指標(biāo)[5]。2015 年，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南建議需隔6～12 個(gè)月同時(shí)測(cè)量TgAb 滴度和血清Tg 水平[4]。我們主要圍繞TgAb 在DTC中的產(chǎn)生機(jī)制及其臨床價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 DTC 患者TgAb 的產(chǎn)生機(jī)制

TgAb 是針對(duì)Tg 不同抗原決定簇產(chǎn)生的多克隆抗體，以免疫球蛋白G 為主，主要來(lái)源于甲狀腺內(nèi)B 淋巴細(xì)胞，其余由頸淋巴結(jié)和骨髓中的免疫細(xì)胞產(chǎn)生[6]。在約25%的DTC 患者和10%的健康人群血清中，TgAb 呈高水平表達(dá)[7]。在Tg 表面有40 個(gè)抗原表位，其中只有4～6 個(gè)可被甲狀腺內(nèi)B 淋巴細(xì)胞識(shí)別，而甲狀腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的Tg 表位與正常甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生的Tg 表位不同，不同疾病背景下的抗原表位和免疫原性也會(huì)造成TgAb 的差異[8]。因此，與DTC 相關(guān)的TgAb 的產(chǎn)生機(jī)制可能為以下3 種：（1）由潛在的自身免疫性甲狀腺疾病引起，包括橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）和Graves 病，伴有HT 的DTC 組織病理學(xué)檢查結(jié)果常以甲狀腺?gòu)V泛、彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征；（2）腫瘤相關(guān)非特異性炎癥引起的免疫反應(yīng)，潛在原因可能是腫瘤組織可釋放免疫原性更強(qiáng)的Tg 抗原[9]；（3）對(duì)腫瘤破壞正常濾泡細(xì)胞釋放出的Tg 產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。不伴有HT 的DTC 的組織病理學(xué)檢查結(jié)果主要表現(xiàn)為瘤體周邊出現(xiàn)較為明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，即通過(guò)淋巴細(xì)胞在腫瘤周?chē)罅吭鲋辰?rùn)以限制疾病的蔓延，從而作為一種保護(hù)機(jī)制在DTC 中發(fā)揮作用。由于DTC 和HT 與TgAb 的產(chǎn)生均密切相關(guān)，在TgAb 水平較高的DTC 患者中，TgAb 的確切產(chǎn)生機(jī)制常難以判斷。由此可見(jiàn)，不同疾病引發(fā)的TgAb 水平升高不能一概而論。有研究結(jié)果顯示，TgAb 在伴HT 的DTC 患者中的陽(yáng)性率顯著高于不伴HT 的患者，由此推測(cè)大多數(shù)TgAb 是由自身免疫反應(yīng)引起的，只有少數(shù)情況歸因于腫瘤特異性免疫反應(yīng)，如當(dāng)大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尤其是側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，TgAb 主要通過(guò)淋巴結(jié)內(nèi)癌細(xì)胞的局部免疫反應(yīng)直接誘導(dǎo)產(chǎn)生，同時(shí)可在局部腫瘤免疫微環(huán)境的作用下間接產(chǎn)生[10]。目前TgAb 在DTC 發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，當(dāng)甲狀腺組織遭到癌細(xì)胞或炎癥細(xì)胞攻擊和破壞時(shí)可產(chǎn)生TgAb，但TgAb 本身并不會(huì)對(duì)正常甲狀腺造成刺激[11]。盡管已有研究報(bào)道TgAb 水平的升高與DTC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，血清TgAb 的存在與濃度可作為DTC 發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]，但美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)并不推薦DTC 患者術(shù)前常規(guī)檢測(cè)TgAb[4]。

2 TgAb 水平與DTC 的臨床病理和代謝特征的相關(guān)性及其臨床意義

TgAb 水平存在個(gè)體差異，其在DTC 患者中的表達(dá)水平可能與多種因素相關(guān)，如患者的臨床病理特征和病灶的功能代謝特征，前者主要包括患者確診時(shí)的年齡、原發(fā)腫瘤的基本特征、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及基因突變情況，這決定了不同患者的疾病分期；功能代謝特征包括糖代謝和放射性碘親和力，能反映出病灶的活躍狀態(tài)和分化程度的改變。以上因素均與患者的預(yù)后關(guān)系緊密，由此可以進(jìn)一步推測(cè)TgAb 水平對(duì)DTC 預(yù)后的影響。

2.1 TgAb 水平與DTC 患者確診年齡的關(guān)系

血清TgAb 水平在確診時(shí)處于不同年齡段的DTC 患者中存在差異。Wassner 等[13]報(bào)道，兒童甲狀腺癌患者確診時(shí)的TgAb 陽(yáng)性率高于成人患者，潛在原因是兒童患者發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎的概率較成人患者高20%～50%，這表明兒童可能對(duì)腫瘤產(chǎn)生更強(qiáng)的自身免疫反應(yīng)；同時(shí)，兒童甲狀腺癌的高TgAb 陽(yáng)性率可能反映出比成人患者處在疾病更晚期的傾向，如發(fā)生更多局部與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；此外，他們還觀察到兒童DTC 患者經(jīng)初始治療后，約半數(shù)患兒的TgAb 水平在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)陰至消失，而另一半患兒的高TgAb 水平將持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，且這種現(xiàn)象較成人更常見(jiàn)，這可能同樣由年齡相關(guān)的免疫反應(yīng)的差異所致。因此，在臨床診療過(guò)程中，應(yīng)提高對(duì)TgAb 陽(yáng)性的兒童DTC 患者血清TgAb 水平的隨訪警惕性。2020 年發(fā)布的《中國(guó)兒童甲狀腺結(jié)節(jié)及分化型甲狀腺癌專(zhuān)家共識(shí)》建議，兒童甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)TgAb 水平，將Tg 和TgAb 共同作為兒童DTC 治療后隨訪的腫瘤標(biāo)志物，動(dòng)態(tài)觀察TgAb 陽(yáng)性患兒的血清TgAb 水平變化趨勢(shì)[14]。還有研究結(jié)果表明，TgAb陽(yáng)性率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，高齡DTC 患者的TgAb 滴度更高[15]。綜上，我們推測(cè)兒童和老年患者相對(duì)于青、中年DTC 患者的TgAb 陽(yáng)性率更高，且血清TgAb 水平普遍更高。

2.2 TgAb 水平與DTC 原發(fā)腫瘤特征的關(guān)系

DTC 原發(fā)腫瘤特征包括腫瘤大小、外侵犯程度和有無(wú)包膜浸潤(rùn)及多灶病變。Ernaga-Lorea 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，TgAb水平升高的患者相對(duì)腫瘤長(zhǎng)徑較長(zhǎng)且處在疾病較晚期。另有一項(xiàng)納入420 例初次術(shù)后的DTC 患者的研究結(jié)果顯示，腫瘤大小在1 cm 以上且具有多發(fā)病灶的DTC 患者的TgAb水平較高，包膜浸潤(rùn)和中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與TgAb 水平升高顯著相關(guān)[16]。Jo 等[10]回顧性分析了1 171 例DTC 患者的術(shù)前TgAb 水平，其中陽(yáng)性患者254 例（21.7%），結(jié)果顯示，TgAb陽(yáng)性可能與原發(fā)腫瘤的不良特征有關(guān)，包括淋巴管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的增加。其他研究報(bào)道，TgAb 水平升高患者的甲狀腺外侵犯顯著增加，可為DTC 的診斷和預(yù)后提供有效信息[12]。綜上，我們猜想TgAb 水平在某種程度上可反映DTC 原發(fā)灶特征，TgAb 高水平可能提示較長(zhǎng)的腫瘤長(zhǎng)徑、多發(fā)病灶以及發(fā)生包膜浸潤(rùn)和甲狀腺外侵犯的概率更高。

2.3 TgAb 水平與DTC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

甲狀腺癌細(xì)胞可通過(guò)甲狀腺內(nèi)淋巴管擴(kuò)散到淋巴結(jié)，最常見(jiàn)于頸部淋巴結(jié)，20%～90%的DTC 患者會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]。在治療后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，5%～20%的DTC 患者會(huì)出現(xiàn)局部或區(qū)域復(fù)發(fā)，這與初始治療不徹底或腫瘤侵襲性較高有關(guān)，10%～15%的DTC 患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位通常在肺和骨骼，較少見(jiàn)于腦、肝臟和皮膚。與PTC 相比，濾泡狀甲狀腺癌局部淋巴結(jié)受累較少但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率較高[18]。目前已有多個(gè)研究報(bào)道，TgAb 的存在與DTC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，TgAb 陽(yáng)性的DTC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于TgAb 陰性的患者[10,16,19-20]。TgAb 在DTC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制尚未明確，在DTC 伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中TgAb 水平較高，其潛在原因可能是晚期腫瘤在甲狀腺或淋巴結(jié)內(nèi)能產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，Tg 表達(dá)增強(qiáng)或免疫原性誘導(dǎo)產(chǎn)生TgAb 的能力提高[13]。

有關(guān)DTC 患者的TgAb 水平與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的報(bào)道較少，在一項(xiàng)關(guān)于甲狀腺自身免疫抗體水平與PTC 臨床病理特征關(guān)系的研究中，共納入了1 126 例PTC 患者，其中213例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且自身免疫抗體陽(yáng)性患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)小于抗體陰性患者（9.72%對(duì)22.08%，P＜0.001），這提示甲狀腺自身免疫抗體可能是阻止PTC 患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素[19]。該研究結(jié)論似與TgAb 是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素相悖，潛在原因可能是TgAb 的存在使表達(dá)特異性抗原的癌細(xì)胞侵入淋巴管時(shí)更容易定位到淋巴結(jié)，而侵入血管時(shí)更難定位到其他軟組織器官。綜上，對(duì)于TgAb 在DTC患者頸部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的不同作用機(jī)制還需進(jìn)一步探討。此外，Giagourta 等[21]指出，HT 與PTC 淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，伴HT 者較不伴HT 者淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較低，導(dǎo)致該結(jié)論的原因可能是該研究?jī)H納入了經(jīng)組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)合并HT 的PTC 患者，并非全部高水平TgAb 的PTC患者。因此，對(duì)于TgAb 的相關(guān)研究應(yīng)著重區(qū)分其產(chǎn)生機(jī)制，基于自身免疫性甲狀腺疾病背景與腫瘤Tg 抗原引發(fā)免疫反應(yīng)來(lái)源的TgAb 水平的研究可能得出截然不同的結(jié)果。

2.4 TgAb 水平與DTC 中鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變的關(guān)系

BRAF 是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)中起關(guān)鍵作用，在約45%的PTC 患者中檢測(cè)到了BRAF 基因突變，其中BRAF 密碼子600 的突變（BRAFV600E）是最常見(jiàn)的類(lèi)型[22]。PTC 患者BRAFV600E突變與其甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較晚的腫瘤分期和疾病復(fù)發(fā)相關(guān)，Li 等[23]探討了TgAb 效價(jià)與甲狀腺癌侵襲性之間的潛在關(guān)系，指出TgAb 陽(yáng)性的PTC 患者BRAFV600E和核因子кB 的表達(dá)水平明顯高于TgAb 陰性的患者。目前，BRAF 基因突變導(dǎo)致高TgAb 水平可用炎癥-免疫反應(yīng)機(jī)制來(lái)解釋?zhuān)涸赑TC 中，推進(jìn)細(xì)胞腫瘤性轉(zhuǎn)化的癌基因（如BRAFV600E）可能潛在地誘導(dǎo)炎癥致腫瘤微環(huán)境[24]，同時(shí)，BRAF 基因位于大鼠肉瘤病毒基因下游，可上調(diào)甲狀腺炎癥相關(guān)基因的敏感性[25]，進(jìn)而引起局部免疫反應(yīng)，導(dǎo)致TgAb 水平升高。Zhang 等[26]則持有不同觀點(diǎn)，與BRAF 基因未突變組患者相比，突變組患者的TgAb 水平呈上升趨勢(shì)，進(jìn)一步細(xì)化分組TgAb 滴度后，BRAFV600E突變率隨TgAb 水平的升高而下降，其潛在原因可能是合并HT 的PTC 患者發(fā)病過(guò)程中因自身免疫參與而起到對(duì)甲狀腺癌的保護(hù)作用，在產(chǎn)生高水平TgAb 的同時(shí)也限制了BRAF 基因突變作為腫瘤侵襲性因素的發(fā)生。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于BRAF 基因突變與TgAb 水平的關(guān)系暫無(wú)統(tǒng)一定論，尚待進(jìn)一步研究。

2.5 TgAb 水平與DTC 代謝特征的關(guān)系

對(duì)于一般的DTC 患者而言，18F-FDG PET/CT 攝取增加與腫瘤的去分化和侵襲性行為相關(guān)，可作為一個(gè)潛在預(yù)后指標(biāo)。然而，不僅腫瘤組織有18F-FDG 高攝取，不同類(lèi)型的炎癥部位也可能有18F-FDG 高攝取，因此在TgAb 陽(yáng)性的DTC患者中，18F-FDG 高攝取無(wú)特異性。Morbelli 等[27]在對(duì)DTC患者初次治療后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，隨著TgAb 水平的升高，病灶部位的糖代謝明顯增強(qiáng)，此時(shí)18F-FDG 攝取增加并不代表腫瘤的高侵襲性，可能與局部淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)；同時(shí)，他們還觀察到放射性碘和PET/CT 顯像均為陽(yáng)性的DTC 患者的TgAb 水平顯著升高，而只有PET/CT 陽(yáng)性的碘難治性DTC 患者的TgAb 水平較低，進(jìn)一步證實(shí)了TgAb 的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)移性病變保留分泌Tg 的功能有關(guān)，而低TgAb 水平的PET/CT 陽(yáng)性患者與進(jìn)行性碘攝取能力的喪失及侵襲性增加有關(guān)。而張娜等[28]的研究結(jié)果卻顯示，自身免疫性甲狀腺疾病產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子和高TgAb 滴度使鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium iodide symporter，NIS）表達(dá)水平下降，攝取的131I 減少，進(jìn)而可能降低131I 清甲療效。另有研究結(jié)果顯示，BRAFV600E突變亦可抑制PTC 患者NIS 的表達(dá)，降低131I 的診療效果，因此也更常與腫瘤131I 親和力喪失和復(fù)發(fā)性疾病治療失敗相關(guān)[29]。同時(shí)納入BRAFV600E和TgAb 水平進(jìn)行放射性碘治療效果的研究時(shí)，Zhang 等[26]發(fā)現(xiàn)二者共存時(shí)患者的治療成功率最低。前文Li 等[23]提到PTC 患者的TgAb 陽(yáng)性與BRAFV600E突變關(guān)系密切。綜上，我們猜想，自身免疫性甲狀腺疾病環(huán)境、TgAb 水平、NIS 表達(dá)及BRAF 突變四者之間的相互作用對(duì)DTC 患者碘治療效果和預(yù)后產(chǎn)生了不容小覷的影響，還需更多的臨床研究結(jié)果來(lái)驗(yàn)證。

3 血清TgAb 水平在DTC 隨訪中的臨床價(jià)值

對(duì)于接受甲狀腺全和（或）次全切除術(shù)及放射性碘消融治療后的TgAb 陽(yáng)性的DTC 患者，盡管目前已有相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)了以TgAb 作為替代Tg 的隨訪腫瘤標(biāo)志物的可行性，但與Tg 不同的是，TgAb 水平只提示免疫系統(tǒng)的活動(dòng)而不能反映患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，此外，通過(guò)刺激TSH 水平不能提高TgAb 作為替代腫瘤標(biāo)志物的敏感性[30]。因此，在此類(lèi)患者治療后的隨訪中，評(píng)估血清TgAb 水平的變化趨勢(shì)比絕對(duì)值更重要，并且在判斷TgAb 水平是否干擾Tg 測(cè)定值時(shí)，監(jiān)測(cè)TgAb 水平的變化比僅定性（陽(yáng)性或陰性）更有臨床價(jià)值。

3.1 血清TgAb 水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可反映DTC 的治療效果

目前，對(duì)于TgAb 水平預(yù)測(cè)DTC 復(fù)發(fā)的臨界點(diǎn)尚存爭(zhēng)議，《分化型甲狀腺癌術(shù)后131I 治療前評(píng)估專(zhuān)家共識(shí)》建議當(dāng)TgAb≥40 U/ml 且呈持續(xù)升高趨勢(shì)時(shí)應(yīng)警惕疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的可能[2]。為了更好地評(píng)估疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)指南提出了DTC 術(shù)后及碘治療后實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)隨訪的療效反應(yīng)評(píng)估體系[4]。南楠等[31]回顧性納入了95 例碘治療后TgAb 陽(yáng)性的DTC 患者，通過(guò)分析不同影像學(xué)療效反應(yīng)和TgAb 水平變化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)131I 治療后TgAb 水平下降越顯著，提示治療效果越好，可作為臨床療效評(píng)估的早期參考指標(biāo)。若隨訪中發(fā)現(xiàn)血清TgAb 水平持續(xù)升高且結(jié)構(gòu)和功能成像均未能檢測(cè)到疾病存在的證據(jù)時(shí)，可判定該患者為生化療效反應(yīng)不佳，需對(duì)其血清Tg 和TgAb 水平進(jìn)行密切跟蹤，必要時(shí)加行其他檢查（如18F-FDG PET/CT）積極尋找可疑病灶。對(duì)于檢測(cè)不到Tg 的結(jié)構(gòu)性療效反應(yīng)不佳的患者，需通過(guò)觀察TgAb 水平隨時(shí)間的變化趨勢(shì)來(lái)預(yù)測(cè)疾病發(fā)展情況，并結(jié)合病變特征決策下一步治療或隨訪方案。Bueno 等[32]報(bào)道，TgAb 水平的變化趨勢(shì)可以肯定地用作替代標(biāo)志物，并且在預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)性療效反應(yīng)不佳時(shí)，血清TgAb 水平的變化趨勢(shì)比絕對(duì)值價(jià)值更高。因此，TgAb 水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)不僅能夠?qū)崟r(shí)反映DTC 患者的手術(shù)和碘治療效果，還可早期發(fā)現(xiàn)可疑復(fù)發(fā)病灶，以便及時(shí)做出臨床決策和處理。

3.2 TgAb 水平的變化趨勢(shì)在DTC 患者隨訪中的預(yù)后價(jià)值

在DTC 患者行甲狀腺全切除術(shù)和放射性碘消融術(shù)清除所有甲狀腺組織后，引起自身免疫反應(yīng)的Tg 抗原隨之消失，進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫過(guò)程和循環(huán)存在的TgAb 消失；相反，血清TgAb 水平升高或持續(xù)高水平可能表明存在殘留或復(fù)發(fā)的甲狀腺（癌）組織[6]。最近的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，TgAb 水平升高或持續(xù)高水平者比下降者有更高的腫瘤持續(xù)和（或）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、病死率，與DTC 預(yù)后不良有關(guān)，這提示TgAb 水平變化趨勢(shì)可作為DTC 患者隨訪的預(yù)后指標(biāo)[20]。

3.2.1 初始治療后TgAb 水平的早期變化趨勢(shì)及其預(yù)后價(jià)值

TgAb 水平在隨訪中的預(yù)后價(jià)值具有時(shí)間依賴(lài)性。TgAb水平在甲狀腺切除術(shù)后的最初幾天短暫下降，這可能是由于手術(shù)損傷后Tg 水平升高，Tg 與TgAb 形成抗原-抗體復(fù)合物，繼而快速代謝清除所致。此后，患者在手術(shù)或碘治療后的前幾周內(nèi)，可出現(xiàn)TgAb 水平一過(guò)性升高，并在幾個(gè)月內(nèi)再次下降，潛在原因是手術(shù)及131I 輻射誘導(dǎo)甲狀腺組織和細(xì)胞損傷，急性釋放大量Tg 抗原引起繼發(fā)性免疫反應(yīng)[4]。這種暫時(shí)升高的TgAb 水平與DTC 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后無(wú)關(guān)，不能提示潛在的進(jìn)展性疾病，應(yīng)在治療后至少6 個(gè)月評(píng)估疾病狀態(tài)[30]。然而，一項(xiàng)納入72 例接受131I 治療的TgAb 陽(yáng)性DTC 患者的研究結(jié)果顯示，131I 治療后早期（1.5個(gè)月及3 個(gè)月）的TgAb 變化幅度即可較好地預(yù)測(cè)療效[33]。在隨后的監(jiān)測(cè)中，由于甲狀腺組織清除，Tg 抗原水平下降，TgAb 水平也會(huì)隨之下降，歷時(shí)幾個(gè)月到幾年不等[6]。

3.2.2 TgAb 水平在短期和長(zhǎng)期隨訪中的變化趨勢(shì)及其預(yù)后價(jià)值

Kim 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，放射性碘消融治療后6～12 個(gè)月的TgAb 水平變化對(duì)于TgAb 陽(yáng)性的DTC 患者可能是一個(gè)有效的預(yù)后指標(biāo)，術(shù)后第一年TgAb 水平下降＞50%（下降到初始值的50%以下）的患者在隨后5 年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低，其他學(xué)者也得出了相似結(jié)論[15,35]。Rosario 等[36]的研究結(jié)果顯示，在放射性消融后TgAb 水平下降＞50%的患者中，器質(zhì)性疾病的發(fā)生率＜5%；而在TgAb 水平無(wú)明顯降低的患者中，大約有10%的低風(fēng)險(xiǎn)患者和超過(guò)20%的中風(fēng)險(xiǎn)患者患有結(jié)構(gòu)性疾病。約20%的患者在治療后一年內(nèi)TgAb 水平下降到較低水平繼而穩(wěn)定存在，或是TgAb 水平持續(xù)升高，但影像學(xué)檢查未找到疾病持續(xù)和（或）復(fù)發(fā)的證據(jù)，可能仍有少量正常組織殘留或存在未能發(fā)現(xiàn)的微灶腫瘤，或與自身免疫性甲狀腺炎的背景有關(guān)，又或與一些淋巴細(xì)胞的記憶細(xì)胞長(zhǎng)期保持產(chǎn)生抗體的能力相關(guān)[9]。然而，20%～30%的TgAb 持續(xù)陽(yáng)性的DTC 患者會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)復(fù)發(fā)性疾病，復(fù)發(fā)的腫瘤的Tg 可能更具免疫原性，導(dǎo)致TgAb 水平再次升高[37]。

長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，約75%的DTC 患者的TgAb 水平呈下降趨勢(shì)，只有一半患者達(dá)到TgAb 陰性狀態(tài)，治療前TgAb 水平較高則消失的可能性較小[9]。此外，在隨訪中研究者還發(fā)現(xiàn)，部分TgAb 陰性的DTC 患者轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，這可能也對(duì)疾病復(fù)發(fā)有一定提示意義。Kim 等[34]報(bào)道，在已證實(shí)的20 例持續(xù)或復(fù)發(fā)的DTC 患者中，有3 例患者的TgAb由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。Yin 等[37]觀察到5%的TgAb 陰性DTC患者轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，且有6 例患者在復(fù)發(fā)時(shí)TgAb 均為陰性，而在復(fù)發(fā)后的中位時(shí)間（2.1 年）變?yōu)殛?yáng)性。我們猜測(cè)在DTC復(fù)發(fā)后，TgAb 的狀態(tài)改變具有滯后性，具體轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)間可能受患者自身免疫、Tg 免疫原性和腫瘤發(fā)展情況的影響。

綜上，經(jīng)放射性碘消融治療后TgAb 水平下降的患者應(yīng)積極隨診、定期監(jiān)測(cè)（即基于腫瘤初始分期的TSH 抑制和常規(guī)影像學(xué)檢查）：TgAb 水平升高的患者可采用多種影像學(xué)檢查方法，包括頸部超聲、CT、131I 診斷性全身顯像或PET/CT 等來(lái)進(jìn)行可疑病灶的探查；TgAb 水平在下降后達(dá)到平臺(tái)期的患者應(yīng)根據(jù)其實(shí)際情況選擇管理方案，若在之后隨訪中TgAb 水平繼續(xù)緩慢下降或始終保持低水平穩(wěn)定值，只進(jìn)行定期隨訪監(jiān)測(cè)即可；若TgAb 水平在平臺(tái)期后繼續(xù)升高，或患者出現(xiàn)不適臨床癥狀，應(yīng)積極行其他檢查尋找是否有潛在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶。此外，在DTC 患者的長(zhǎng)期隨訪中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者TgAb 水平的變化，根據(jù)療效反應(yīng)評(píng)估體系實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)評(píng)估疾病狀態(tài)。

3.3 影響TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間的因素

TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間因人而異，且不同個(gè)體之間差別很大，可受多種因素影響，如治療前TgAb 水平、HT 背景、腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)等。既往研究結(jié)果顯示，TgAb 水平的中位血清半衰期為10 周，中位消失時(shí)間為3 年[35]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，TgAb 陽(yáng)性的PTC 患者大多數(shù)在131I 治療后1 年內(nèi)轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰時(shí)間與清甲前TgAb 水平明顯相關(guān)，中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間約為10 個(gè)月[38]。其他研究者也得出了相同結(jié)論，DTC 患者放射性碘消融前TgAb 水平越高，下降速度越緩慢，轉(zhuǎn)陰時(shí)間越長(zhǎng)[39-40]；另一方面，Song 等[39]還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)行放射性碘消融前TgAb 水平處于相同范圍時(shí)，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體的陽(yáng)性狀態(tài)可顯著提升TgAb 轉(zhuǎn)陰率，縮短3～5 年的轉(zhuǎn)陰時(shí)間，而Matrone 等[40]未觀察到甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體狀態(tài)對(duì)TgAb 下降時(shí)間和速率的影響。還有研究結(jié)果顯示，131I 治療距手術(shù)時(shí)間的長(zhǎng)短、淋巴結(jié)的分期及轉(zhuǎn)移率和應(yīng)用硒制劑等均可影響TgAb 水平[41-43]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，DTC 患者在手術(shù)及放射性碘治療后需進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)律隨訪，定期復(fù)查血清Tg 水平的同時(shí)需結(jié)合TgAb水平進(jìn)行分析。在始終無(wú)法測(cè)得Tg 水平但TgAb 陽(yáng)性的情況下，應(yīng)以血清TgAb 水平的變化趨勢(shì)作為DTC 患者長(zhǎng)期隨訪的腫瘤標(biāo)志物。TgAb 水平的變化趨勢(shì)與疾病的預(yù)后緊密相關(guān)：TgAb 水平持續(xù)下降往往預(yù)示疾病的好轉(zhuǎn)；TgAb穩(wěn)定高水平存在需警惕有殘留病灶；評(píng)估疾病狀態(tài)時(shí)，TgAb 水平的上升或再次出現(xiàn)應(yīng)與治療后早期應(yīng)激引起的免疫反應(yīng)相區(qū)分；而進(jìn)行性TgAb 水平升高可能是疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的早期指標(biāo)。當(dāng)TgAb 水平提示疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)接受更廣泛的評(píng)估，以便及早發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性或功能性病灶并給予相應(yīng)處理。此外，不同疾病背景下產(chǎn)生的TgAb 與DTC 的關(guān)系不可一概而論，TgAb 在DTC 發(fā)病過(guò)程中的確切產(chǎn)生機(jī)制、免疫過(guò)程與DTC 疾病預(yù)后關(guān)系均尚待闡明，TgAb、HT 和DTC 三者之間的相互作用還應(yīng)進(jìn)一步思考和研究。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明趙翊含負(fù)責(zé)命題的提出與設(shè)計(jì)、綜述的撰寫(xiě)；林巖松負(fù)責(zé)命題的提出、綜述最終版本的修訂；趙新明負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的審閱與修訂