姜玲 周海中

蘇北人民醫(yī)院核醫(yī)學科，揚州 225001

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，尤以甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的增長為著[1]，女性的發(fā)病率明顯高于男性。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是最常見的甲狀腺癌，占甲狀腺癌的90%以上，其主要包括甲狀腺乳頭狀癌和甲狀 腺 濾 泡 狀 癌[2]，DTC 患 者 的10 年 生 存 率＞90%[3]，約23%的DTC 患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[4]，其中約1/3 發(fā)生失分化，最終發(fā)展為碘難治性DTC（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[5]。RAIR-DTC 患者的預后較差，生存期僅為2.5～3.5 年，手術(shù)、放射性碘和TSH 抑制治療對大多數(shù)DTC 患者有效，但對RAIR-DTC患者的治療手段有限[6]。近年的研究結(jié)果表明，多激酶抑制劑（MKI）可顯著延長進展性RAIR-DTC 患者的中位無進展生存期，但幾乎所有患者都會產(chǎn)生不同程度的藥物相關(guān)不良反應，從而降低其生活質(zhì)量以及對治療的堅持，最終影響療效[2,7-8]。因此，仍有必要確定新的診斷和治療靶點，以便更有效地識別和治療RAIR-DTC 患者。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）又稱谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一種高度局限于前列腺上皮的Ⅱ型跨膜糖蛋白[9]，近年來，靶向PSMA 顯像及治療有了突飛猛進的發(fā)展[10]，PSMA已成為前列腺癌放射性核素顯像及治療的有效分子靶點[11-12]。多個研究結(jié)果表明，DTC 新生血管內(nèi)皮細胞中存在PSMA的表達[13-17]，靶向PSMA 顯像及治療在DTC 中亦表現(xiàn)出良好的應用前景[18-23]。本文就PSMA 在DTC 診斷及治療中的研究進展做一概述。

1 PSMA 在DTC 組織中的表達

PSMA 是一種跨膜蛋白，由葉酸水解酶1 基因（FOLH1）編碼，主要分布于前列腺、腎臟、唾液腺、神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞和小腸空腸刷狀緣[24]。PSMA 在前列腺癌患者中過表達，這使其成為前列腺癌顯像和治療的有效靶點[24]。有研究結(jié)果表明，PSMA 亦表達于某些實體惡性腫瘤（包括DTC[15]）的腫瘤相關(guān)新生血管內(nèi)皮細胞中[25]。免疫組化結(jié)果顯示，PSMA 僅在腫瘤的新生血管中表達，在正常甲狀腺組織和腫瘤細胞中并無表達[15]。有研究結(jié)果表明，PSMA可能通過降解細胞外基質(zhì)和參與整合素信號轉(zhuǎn)導參與腫瘤相關(guān)的血管生成[26]。血管生成對原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展、生長至關(guān)重要[27]，PSMA 在腫瘤相關(guān)新生血管內(nèi)皮細胞中表達，而在鄰近正常組織中無明顯表達，這使其成為抗血管生成治療的潛在靶點。目前，關(guān)于PSMA 的臨床研究大多集中于前列腺癌，而PSMA 在DTC 中表達的研究目前仍處于探索階段。

Heitk?tter 等[13]的免疫組化研究結(jié)果表明，31 例甲狀腺乳頭狀癌患者中，18 例的組織新生血管內(nèi)皮細胞中PSMA表達陽性（9 例低表達、9 例高表達）；10 例甲狀腺濾泡狀癌患者中，4 例表達陽性（2 例低表達、2 例高表達）。Bychkov等[14]對267 例甲狀腺癌患者的組織樣本和191 例非腫瘤性甲狀腺患者的組織樣本進行免疫組化分析，結(jié)果顯示，超過50%的DTC 患者組織新生血管內(nèi)皮細胞中PSMA 的表達為陽性，其中RAIR-DTC 患者組織血管內(nèi)皮細胞中的表達更高（24 份組織樣本中，15 份為陽性，陽性率為62.5%）。Moore 等[15]對68例甲狀腺腫瘤患者的91 份組織樣本進行了評估，其中DTC患者組織樣本37 份（包括20 份乳頭狀癌、11 份濾泡狀癌、6 份RAIR-DTC），評估結(jié)果表明，所有DTC 組織血管內(nèi)皮細胞中PSMA 的表達均為陽性，其中64%的乳頭狀癌組織染色強度為中度或重度，45%的濾泡狀癌組織染色強度為中度或重度，33%的RAIR-DTC 組織染色強度為中度或重度。一項納入59例DTC 患者的回顧性研究的結(jié)果顯示，腫瘤組織新生血管內(nèi)皮細胞中PSMA表達水平＞10%的患者有42 例[17]。以上研究結(jié)果均證實了PSMA 在DTC 中的表達陽性率均＞50%，且以RAIR-DTC患者為著，但各研究的陽性率不盡相同，可能是不同研究中的納入標準不同所致。目前尚無對DTC 患者PSMA 的表達機制進行的基礎(chǔ)研究，后續(xù)仍需進一步的研究以闡明PSMA 表達的異質(zhì)性。

頸部淋巴結(jié)是DTC 最常見的轉(zhuǎn)移部位[2]，Santhanam等[16]利用PSMA 單克隆抗體對3 例DTC 患者的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)標本進行染色，結(jié)果顯示3 例患者組織樣本的新生血管內(nèi)皮細胞中PSMA 表達均為陽性。Moore 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，9 例遠處轉(zhuǎn)移的DTC 患者組織樣本的新生血管均有PSMA 表達，而12 例僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC 患者組織樣本中，17%無PSMA表達。目前的研究多局限于DTC 原發(fā)病灶的PSMA 表達，轉(zhuǎn)移性病灶的PSMA 表達是否更高還需進一步研究。

目前免疫組化研究的樣本量仍較少，尤其缺乏轉(zhuǎn)移性病灶表達PSMA 的大樣本組織病理學研究，因此需要更多大樣本的臨床和基礎(chǔ)研究闡明DTC 患者中PSMA 表達的相關(guān)機制。

2 68Ga-PSMA PET/CT 在DTC 中的應用

131I 全身顯像靈敏度高，在檢測具有攝碘功能的轉(zhuǎn)移灶方面具有獨特優(yōu)勢，可以發(fā)現(xiàn)其他影像（如CT、MRI、超聲）不能發(fā)現(xiàn)的病灶[2]。DTC 失分化病灶不能攝碘，因此18F-FDG PET 顯像對血清甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）陽性、131I 全身顯像陰性的患者具有重要的診斷價值[2]。近年來，越來越多的研究結(jié)果表明，68Ga-PSMA PET 顯像不僅能發(fā)現(xiàn)攝碘轉(zhuǎn)移灶、131I 全身顯像陰性但18F-FDG 顯像陽性的病灶，更能檢測出131I 全身顯像陰性且18F-FDG 顯像亦呈陰性的病灶[21-22，28-29]，這提示68Ga-PSMA PET/CT 可作為DTC 患者，尤其是RAIR-DTC 患者輔助的顯像手段。68Ga-PSMA PET/CT 和（或）PET/MRI 顯像可用于前列腺癌患者PSMA 放射性核素治療的篩選與監(jiān)測[30]。有研究者發(fā)現(xiàn)，68Ga-PSMA PET/CT 亦有助于篩查由于高攝取PSMA 而能夠接受PSMA 靶向放射性核素治療的DTC 患者[22]。

Verburg 等[28]對1 例131I 全身顯像陰性、分化較差且伴頸部淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移的DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移瘤均有顯像劑濃聚，這是68Ga-PSMA PET/CT 顯像首次證實PSMA 在DTC 患者中的表達。隨后，Taywade 等[29]亦報導了1 例血清Tg 陽性、131I 全身顯像陰性的轉(zhuǎn)移性DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移灶。上述研究結(jié)果表明，68Ga-PSMA PET/CT 可檢測出不攝碘病灶，這對臨床中血清Tg 陽性、131I 全身顯像陰性患者的管理具有重要價值。

目前關(guān)于DTC 患者68Ga-PSMA PET 顯像的最大規(guī)模研究共納入10 例轉(zhuǎn)移性DTC 患者，患者分別行131I 全身顯像、18F-FDG PET/CT 和68Ga-PSMA PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，其中8 例患者為131I 全身顯像陽性，2 例患者為Tg 陽性但131I全身顯像陰性，所有131I 全身顯像陽性患者均有PSMA 攝取，68Ga-PSMA PET/CT 的檢出率為93.75%（30/32），其中21 個病灶來源于骨骼（70%），而18F-FDG PET/CT 的檢出率為81.85%（23/32）[22]。Sasikumar 等[21]報道了1 例Tg 水平進行性升高，但131I 全身顯像和18F-FDG PET/CT 顯像均為陰性的DTC 患者，經(jīng)68Ga-PSMA PET/CT 顯像明確了患者的氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。上述研究結(jié)果證實，68Ga-PSMA PET/CT 顯像既能顯示攝碘病灶，亦可檢測出失分化病灶，且其檢出病灶的能力明顯高于18F-FDG PET/CT 顯像。另有一些研究結(jié)果也表明，68Ga-PSMA PET/CT 顯像在檢出病灶方面具有優(yōu)勢。Taywade 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，DTC 患者的68Ga-PSMA PET/CT 顯像較18F-FDG PET/CT 顯像能檢測出更多的顱內(nèi)病變。Lengana 等[18]的研究結(jié)果顯示，DTC 患者68Ga-PSMA PET/CT 顯像中病灶的放射性攝取較18F-FDG PET/CT 更高，該研究同時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的PSMA 攝取高于原發(fā)和（或）復發(fā)病灶。上述研究結(jié)果提示，68Ga-PSMA PET/CT 較18F-FDG-PET/CT顯像在發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶和轉(zhuǎn)移灶方面更適用于轉(zhuǎn)移性DTC 患者。68Ga-PSMA PET 顯像在DTC 患者（尤其是RAIR-DTC患者）中的應用不僅拓寬了Tg 陽性、131I 全身顯像陰性但18F-FDG PET/CT 陽性患者的選擇，對于131I 全身顯像陰性且18F-FDG PET/CT 陰性的患者，亦可作為重要的補充選擇。

但也有一些研究結(jié)果表明，68Ga-PSMA PET/CT 顯像在發(fā)現(xiàn)DTC 患者轉(zhuǎn)移灶方面并未較18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。Lawhn-Heath 等[31]的研究共納入7 例DTC 患者，分別行68Ga-PSMA PET/CT 及18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，68Ga-PSMA PET/CT 雖能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性DTC 病灶，但其檢出率低于18F-FDG PET/CT（53.1% 對 93.8%）。Lütje 等[19]對6 例131I 全身顯像陰性但18F-FDG 陽性的轉(zhuǎn)移性DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，僅5 例患者經(jīng)68Ga-PSMA PET/CT 確定了轉(zhuǎn)移灶，3 例患者的68Ga-PSMA PET/CT 顯像較18F-FDG PET/CT 發(fā)現(xiàn)更多的腫瘤病灶，而另2 例僅能顯示18F-FDG PET/CT 顯像中放射性濃聚最顯著的病灶，這與de Vries 等[20]的研究結(jié)果類似。de Vries 等[20]的研究共納入3 例RAIR-DTC 患者，其中1 例患者68Ga-PSMA PET/CT 的顯像結(jié)果與18F-FDG PET/CT 的結(jié)果一致，另2 例患者的68Ga-PSMA PET/CT 發(fā)現(xiàn)了其他病灶。因此，68Ga-PSMA PET/CT 顯像在DTC 患者中的應用價值還需進一步的研究。

DTC 患者靶向PSMA 顯像的研究多局限于個案報道和小樣本研究，但其總體研究結(jié)果比較理想。上述研究對于RAIR-DTC 患者具有重要的臨床價值，但并非適用于所有患者，這可能與患者的異質(zhì)性和PSMA 表達的異質(zhì)性有關(guān)。因此是否需要先完善PSMA 的免疫組化檢查，篩選出PSMA 高表達的患者，從而進行68Ga-PSMA PET/CT 顯像，仍需進一步研究。

3 放射性核素標記的PSMA 治療在DTC 中的應用

PSMA 攝取增高是PSMA 放射性核素治療的必要條件，前列腺癌患者高表達PSMA，PSMA 靶向放射性核素治療在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者中顯示出良好的應用前景，且其不良反應較少[32]。目前將PSMA 放射性核素治療作為DTC 患者（尤其是RAIR-DTC 患者）潛在的治療手段的研究還處于初級階段，并沒有公認的指南明確PSMA 放射性核素治療在DTC 中的應用，即使在前列腺癌患者中，PSMA 放射性核素治療的標準也不一致[30,33]。

de Vries 等[20]應用68Ga-PSMA PET/CT 顯像對5 例RAIRDTC 患者是否適合行177Lu-PSMA-617 治療進行評估，由于大多數(shù)病灶為PSMA 表達陽性，且病灶沒有嚴格的SUV 臨界值，故研究者認為3 例患者可以行177Lu-PSMA-617 治療，其中1 例患者由于脊髓受壓選擇了立體定向放療，另2 例患者接受了2 個周期的6 GBq177Lu-PSMA-617 治療。其中1 例患者治療1 個月后的影像學檢查結(jié)果提示疾病進展，治療后數(shù)月內(nèi)血清Tg 水平由18 μg/L 逐漸上升至63 μg/L，提示治療無效；第2 例患者治療1 個月后，影像學檢查結(jié)果顯示病情較之前稍緩解，血清Tg 水平從17 μg/L 一過性下降至9 μg/L，但在治療7 個月后，影像學檢查結(jié)果顯示其疾病進展，血清Tg 水平上升至14 mmolg/L。Assadi 和Ahmadzadehfar[23]對1 例曾接受過索拉非尼和177Lu-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸- D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（DOTATATE）治療的進展期RAIR-DTC 患者進行了1 個周期的177Lu-PSMA（7.4 GBq）再治療，結(jié)果顯示，患者行177Lu-PSMA 治療后的全身SPECT顯像比177Lu-DOTATATE 治療后全身SPECT 顯像病灶的放射性攝取更高，提示PSMA 放射性核素治療對該患者有效，但177Lu-PSMA 治療后2 周，患者因心臟驟停意外死亡。目前僅以上2 項研究評估了DTC 患者行177Lu-PSMA 治療的效果，但療效并不理想，這可能與患者的異質(zhì)性、177Lu-PSMA-617 的治療劑量、納入標準等有關(guān)，后續(xù)還需相關(guān)研究證實其有效性。

4 小結(jié)與展望

PSMA 在DTC 新生血管內(nèi)皮細胞中表達，這使其成為DTC 患者（尤其是RAIR-DTC 患者）放射性核素顯像和治療的潛在靶點。68Ga-PSMA PET/CT 顯像不僅能顯示131I 全身顯像陰性但18F-FDG PET/CT 陽性的病灶，還能顯示18F-FDG PET/CT 無法檢測的腫瘤病灶，但目前的研究樣本量較小，缺乏大樣本前瞻性的研究對68Ga-PSMA PET/CT 顯像的靈敏度和特異度進行評估。RAIR-DTC 患者對PSMA 的攝取更多，更適合接受PSMA 放射性核素治療，但目前的研究樣本量有限，有必要進行大樣本的藥代動力學和劑量學研究以制定DTC 患者PSMA 放射性核素治療的標準。目前關(guān)于DTC 患者PSMA 放射性核素治療的研究僅為個案報道，尚需進行大樣本的有效性及安全性研究，且DTC 患者PSMA 靶向治療的藥物均為177Lu-PSMA，后續(xù)亦可開展其他放射性核素標記藥物的相關(guān)研究。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明姜玲負責命題的提出、文獻的檢索、綜述的撰寫；周海中負責命題的提出、綜述的審閱