徐思露，李 婕，朱家麗，吳 楠，黃凌莉（.江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 0009；江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院鎮(zhèn)痛科，江蘇 南京 0009）

癌痛是腫瘤患者最常見(jiàn)的癥狀之一，在不同類(lèi)型腫瘤中，30% ～ 50%患者經(jīng)歷過(guò)中至重度癌痛，75% ～90%晚期腫瘤患者的癌痛影響日常生活[1-3]。世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）的三階梯止痛治療可有效控制癌痛[4]，但實(shí)際約50%的患者仍未達(dá)到滿(mǎn)意的癌痛控制目標(biāo)[5]，癌痛治療需要多方面、多學(xué)科的共同努力。本文通過(guò)報(bào)道1例食管癌放化療后伴癌痛合并軀體化患者的臨床治療過(guò)程，旨為臨床藥師參與腫瘤患者的鎮(zhèn)痛治療過(guò)程并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，52歲，身高173 cm，體重62 kg，體表面積1.77 m2，KPS 80分?；颊?018年8月因無(wú)誘因出現(xiàn)進(jìn)食梗阻感行胸部CT提示食管中下段管壁增厚伴狹窄，考慮食管癌可能，縱膈內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2018年10月10日行胃鏡示：距門(mén)齒30 ～ 42 cm見(jiàn)不規(guī)則新生物，病理提示：（食管距門(mén)齒20 cm和31 cm處）鱗狀細(xì)胞癌（中分化）。2018年11月1日開(kāi)始于外院行雷替曲塞（4 mg，q 21 d，ivgtt，d1）聯(lián)合伊立替康（200 mg，q 21 d，ivgtt，d1）化療3周期，后口服阿帕替尼（500 mg，qd）聯(lián)合替吉奧（60 mg，bid，d1 – d14）治療。2018年12月17日開(kāi)始行食管中下段放療，2019年3月5日行多西他賽（60 mg，qd，ivgtt，d1，d8）聯(lián)合順鉑（30 mg，qd，ivgtt，d1 – d4）化療2周期。近半年患者反復(fù)出現(xiàn)前胸部及頸部疼痛伴頸部進(jìn)食梗阻感，目前口服鹽酸羥考酮緩釋片（160 mg，q 12 h）聯(lián)合芬太尼透皮貼劑（2.5 mg，q 72 h）止痛，疼痛緩解不明顯，NRS 7分，飲水、進(jìn)食可加劇疼痛感，爆發(fā)痛每日4 ～ 5次。既往高血壓病史8年余，平素規(guī)律口服硝苯地平緩釋片（20 mg，qd），血壓控制可。本次因“食管鱗癌伴頸部及前胸部疼痛半年”于2019年5月7日收治入院。

入院查體：T 36.3 ℃，P 72次·min-1，R 16次·min-1，BP 117/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清，言語(yǔ)流利，對(duì)答切題。淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。HR 72次·min-1，律齊，無(wú)雜音。腹平軟，無(wú)壓痛。雙下肢無(wú)浮腫。輔助檢查：血常規(guī)、血生化未見(jiàn)明顯異常。頸胸腹部增強(qiáng)CT：食管胸中下段管壁腫脹，縱膈及雙側(cè)氣管食管溝小淋巴結(jié)。入院診斷：食管鱗狀細(xì)胞癌伴縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移綜合治療后、癌痛綜合征、高血壓2級(jí)（中危）。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后予鹽酸羥考酮緩釋片（160 mg，q 12 h）聯(lián)合鹽酸嗎啡注射液靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）進(jìn)行阿片類(lèi)藥物劑量滴定，5月8日根據(jù)嗎啡PCIA 24 h用量進(jìn)行換算，患者過(guò)去24 h使用嗎啡注射液320 mg，轉(zhuǎn)換為鹽酸羥考酮緩釋片用量為480 mg·24 h-1[6]，鑒于患者未出現(xiàn)針尖樣瞳孔、呼吸抑制、嗜睡等阿片類(lèi)藥物過(guò)量癥狀，結(jié)合患者病情，醫(yī)師將鹽酸羥考酮緩釋片加量至360 mg，q 12 h，患者訴胸部疼痛較前緩解，NRS 4分，但每日仍有4 ～ 5次爆發(fā)痛，以進(jìn)食及進(jìn)食后頸部疼痛為主。5月15日患者行胃鏡檢查示：食管距門(mén)齒約30 cm處見(jiàn)黏膜片狀糜爛壞死，前壁見(jiàn)新鮮血痂，管腔輕度狹窄，鏡身通過(guò)困難。結(jié)合患者入院CT及胃鏡結(jié)果，考慮患者前胸部疼痛與食管中下段管壁腫脹合并出血有關(guān)，頸部疼痛原因尚不明確。5月20日行胃管置入術(shù)，指導(dǎo)患者經(jīng)鼻飼管注入水及食物。由于鹽酸羥考酮緩釋片不能碾碎經(jīng)鼻飼管注入，且需避免液體、藥物服用時(shí)刺激食管中段損害部位，臨床藥師建議更換鎮(zhèn)痛藥物。根據(jù)鹽酸羥考酮緩釋片與芬太尼透皮貼劑換算比例[6]，鹽酸羥考酮緩釋片（360 mg，q 12 h）與芬太尼透皮貼劑100.8 mg，q 72 h等效，藥師考慮患者在使用鹽酸羥考酮緩釋片治療后出現(xiàn)嚴(yán)重便秘的不良反應(yīng)及阿片類(lèi)藥物之間的不完全交叉耐藥性，建議轉(zhuǎn)換阿片類(lèi)藥物時(shí)減量25%應(yīng)用，同時(shí)可聯(lián)合枸櫞酸芬太尼注射液PCIA予以處理爆發(fā)痛并劑量滴定，醫(yī)師采納建議，予患者芬太尼透皮貼劑75.6 mg，q 72 h聯(lián)合芬太尼PCIA止痛。

患者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑后多次出現(xiàn)劑量末期疼痛，應(yīng)用第3天頻繁出現(xiàn)爆發(fā)痛，且多次加量后（最大劑量100.8 mg，q 72 h）疼痛仍不能緩解，藥師建議縮短其給藥間隔為48 h以緩解患者的劑量末期疼痛，醫(yī)師采納建議。鎮(zhèn)痛方案調(diào)整后患者疼痛較前好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)劑量末期疼痛，前胸部疼痛較入院前明顯減輕，NRS 3分，但進(jìn)食及進(jìn)食后頸部疼痛仍未緩解。因患者失眠嚴(yán)重、思想悲觀、易激惹，藥師考慮患者可能存在心理障礙，遂對(duì)患者進(jìn)行廣泛性焦慮障礙量表（generalized anxiety disorder 7-item scale，GAD-7）及抑郁癥篩查量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）測(cè)評(píng)，GAD-7與PHQ-9評(píng)分分別為2分和3分，提示沒(méi)有焦慮癥及抑郁癥。但經(jīng)過(guò)臨床藥師與醫(yī)師充分探討，考慮患者目前病灶范圍不足以導(dǎo)致其頸部疼痛癥狀，且患者情緒障礙明顯，遂請(qǐng)心理精神科會(huì)診，診斷為“焦慮抑郁狀態(tài)伴軀體化癥狀”。遂予患者氟哌噻噸美利曲辛片（1片，bid）聯(lián)合小劑量奧氮平片（2.5 mg，qn）治療，后患者訴睡眠明顯改善，精神狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn)，頸部疼痛較前緩解，出院時(shí)NRS 1分，未再出現(xiàn)爆發(fā)痛。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換

根據(jù)WHO癌痛一般指導(dǎo)原則[7]，由于使用方便、便于調(diào)整劑量，癌痛治療應(yīng)首選口服給藥。但對(duì)于不能口服、依從性差、消化道不良反應(yīng)嚴(yán)重、肝腎功能不全等患者，可考慮換用芬太尼透皮貼劑進(jìn)行止痛治療[8]。阿片類(lèi)藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換，應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[6]推薦的轉(zhuǎn)換比例，結(jié)合患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化給藥。NCCN指南指出如果進(jìn)行阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換時(shí)患者阿片耐受且疼痛得到有效控制，由于阿片類(lèi)藥物之間的不完全性交叉耐藥，建議將劑量降低25% ～50%；如果轉(zhuǎn)換前疼痛控制欠佳，則可以從等效鎮(zhèn)痛劑量的100%或125%開(kāi)始治療[6]。轉(zhuǎn)換過(guò)程要對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)并且在轉(zhuǎn)換開(kāi)始的24 h進(jìn)行劑量滴定，及時(shí)處理不良反應(yīng)并謹(jǐn)防鎮(zhèn)痛不足情況發(fā)生。

3.2 劑量末期疼痛的處理

劑量末期疼痛為規(guī)律使用鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，在使用下一劑鎮(zhèn)痛藥物之前，過(guò)早出現(xiàn)的疼痛。文獻(xiàn)[9]報(bào)道48.3%的癌痛患者體驗(yàn)過(guò)劑量末期疼痛，其中36.8%的患者有過(guò)提前使用下一劑鎮(zhèn)痛藥物的經(jīng)歷。NCCN成人癌痛指南[6]提示，對(duì)于劑量末期疼痛，可通過(guò)增加阿片類(lèi)藥物劑量或縮短給藥頻率得到緩解，芬太尼透皮貼劑給藥間隔通常為72 h，但存在劑量末期疼痛的患者，可能需要每48 h給藥一次。若患者在應(yīng)用芬太尼透皮貼劑72 h后NRS評(píng)分大于3分，或者突發(fā)性疼痛大于3次·d-1，應(yīng)優(yōu)先考慮增加劑量，如不能解決再考慮縮短給藥間隔。骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑粘附性非常好，多數(shù)患者均在72 h后換貼，僅有少部分患者需在48 h后換貼，但不建議換貼時(shí)間少于48 h。

3.3 藥學(xué)服務(wù)

患者入院后藥師協(xié)助醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行癌痛評(píng)估，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史及既往用藥史，評(píng)價(jià)其初始癌痛治療方案。癌痛評(píng)估是合理且有效進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療的前提，評(píng)估過(guò)程應(yīng)準(zhǔn)確全面，并遵循“常規(guī)、量化、全面、動(dòng)態(tài)”原則[10]。該患者2018年11月開(kāi)始出現(xiàn)頸部及前胸部間歇性疼痛，進(jìn)食時(shí)明顯加重，入院時(shí)NRS 7分，爆發(fā)痛4 ～ 5次·d-1，應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合芬太尼透皮貼劑止痛，兩者均為強(qiáng)阿片類(lèi)緩釋制劑，聯(lián)用缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也增加了不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師評(píng)估該患者初始癌痛治療方案不規(guī)范并反饋至臨床，醫(yī)師采納建議，停用芬太尼透皮貼劑，輔以嗎啡PCIA進(jìn)行劑量滴定并處理爆發(fā)痛。

患者住院期間藥師實(shí)施了全程化藥學(xué)服務(wù)，包括用藥教育、用藥咨詢(xún)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等。該患者鎮(zhèn)痛治療過(guò)程中發(fā)生了嚴(yán)重便秘，約3 ～ 4 d排便1次，為中度便秘。藥師對(duì)患者進(jìn)行了阿片類(lèi)藥品不良反應(yīng)宣教，囑家屬通過(guò)胃管給予患者果汁和粗纖維食物汁，并建議醫(yī)師加用比沙可啶片及乳果糖口服液通便治療，應(yīng)用緩瀉劑后患者便秘癥狀緩解。同時(shí)，藥師就鎮(zhèn)痛治療對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，包括口服緩釋制劑的服用注意事項(xiàng)，芬太尼透皮貼劑的使用方法等。在癌痛治療中臨床藥師同時(shí)關(guān)注心理因素對(duì)患者產(chǎn)生的影響，部分癌痛患者因睡眠不足、焦慮抑郁狀態(tài)而加劇疼痛[11-12]，及時(shí)開(kāi)展心理輔助治療至關(guān)重要。雖然本例患者GAD-7及PHQ-9評(píng)分結(jié)果趨于正常，但不能排除患者存在心理障礙繼而引起疼痛感覺(jué)的加劇，軀體化臨床表現(xiàn)多樣，必要時(shí)需請(qǐng)心理精神專(zhuān)科進(jìn)行會(huì)診，并給予藥物治療[13-14]。

4 討論

藥物治療是癌癥治療至關(guān)重要的一部分，在疼痛治療團(tuán)隊(duì)中，臨床藥師發(fā)揮了重要的作用，臨床藥師可應(yīng)用相關(guān)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)協(xié)助醫(yī)師合理選擇鎮(zhèn)痛藥物，結(jié)合患者具體情況及藥物特性給出個(gè)體化治療建議。癌痛治療中也應(yīng)關(guān)注患者心理因素對(duì)疼痛的影響，其中軀體化常伴有焦慮或抑郁狀態(tài)，但多不典型，并且患者一般不主動(dòng)訴說(shuō)其情緒體驗(yàn)，因此臨床需特別警惕軀體化所造成的疼痛。本案例中，藥師積極參與患者的鎮(zhèn)痛治療，協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換、劑量末期疼痛處理并及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的軀體化癥狀，啟動(dòng)心理輔助治療，使患者疼痛得到有效控制，改善了患者的生活質(zhì)量。