馮超逸 劉紅 吳繼紅 陳倩 孫興懷 田國紅

[1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031；2.上海國際兒童醫(yī)學(xué)中心眼科上海 201102；3.國家衛(wèi)健委及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院近視眼重點實驗室(復(fù)旦大學(xué)) 上海200031]

Joubert綜合征為常染色體隱性遺傳性纖毛病變導(dǎo)致的以腦干及小腦蚓部發(fā)育異常、肌張力降低、眼球運動障礙及多系統(tǒng)受累為特征的綜合征。其眼部表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜病變、眼球運動失用、眼球震顫、眼肌麻痹及眼瞼下垂等癥狀。影像學(xué)顯示以腦干及小腦蚓部萎縮呈現(xiàn)“臼齒征”為特征性損害。本文報道1例以視力下降及眼球震顫首診眼科的患者，眼部檢查發(fā)現(xiàn)眼底視網(wǎng)膜色素變性、眼球震顫及眼球側(cè)視運動障礙。基因檢測發(fā)現(xiàn)為CEP290復(fù)合雜合突變導(dǎo)致，診斷為Joubert綜合征5型。本文通過對其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療經(jīng)過的分析，總結(jié)該病的特征，尤其是眼部特征，供眼科醫(yī)師借鑒。

資料患兒女性，8歲，因自幼雙眼視力差伴眼球震顫來診?；純簽樽阍缕蕦m產(chǎn)，出生后無缺氧及窒息史。2歲時家長發(fā)現(xiàn)患兒注視物體歪頭，伴眼球不自主運動。父母非近親結(jié)婚，否認家族中有視力不佳者。雙眼最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)：右 眼0.1(+9.75 D/-1.00 D×170°)；左眼0.05(+10.00 D/-1.50 D×5°)。眼底雙側(cè)視盤色紅，后極部及周邊視網(wǎng)膜色素變性，視網(wǎng)膜血管細(圖1)。雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約2.5 mm，對光反射存在，未見相對性傳入性瞳孔障礙。眼前節(jié)檢查無特殊。非接觸性眼壓：右眼16 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼8.9 mmHg。雙側(cè)眼瞼無下垂?；純捍嬖谟覀?cè)轉(zhuǎn)頭體位，第一眼位可見水平及旋轉(zhuǎn)性眼球震顫，側(cè)視時明顯加重。雙眼不能向左側(cè)側(cè)視，需要借助甩頭。余神經(jīng)系統(tǒng)查體無局灶性體征。視網(wǎng)膜黃斑光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)示視網(wǎng)膜感光層彌漫性損害(圖2)。顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示雙側(cè)視神經(jīng)信號未見異常，顱內(nèi)未見占位性病變，小腦蚓部發(fā)育異常，呈“臼齒征”(圖3)。外周血基因檢測發(fā)現(xiàn)CEP290復(fù)合雜合突變，分別來自父母。最終診斷：Joubert綜合征5型、Leber先天性黑矇及眼球震顫。因患者眼球震顫嚴(yán)重影響視力。故行眼外肌手術(shù)：雙眼下斜肌轉(zhuǎn)位，雙眼上直肌后退，將注視中心向左側(cè)轉(zhuǎn)移。術(shù)后患兒頭位明顯改善，眼球震顫減輕。1年半后復(fù)查BCVA：雙眼0.15。

圖1 Joubert綜合征合并視網(wǎng)膜病變患者眼底照片 雙側(cè)視盤邊界清，色紅，后極部及周邊視網(wǎng)膜色素變性。

圖2 視網(wǎng)膜OCT 雙眼視網(wǎng)膜感光層明顯丟失(左眼因眼球震顫固視差)。A. 右眼；B. 左眼。

圖3 眼眶MRI掃描 A. T1WI軸位示雙側(cè)視神經(jīng)信號未見異常(紅箭頭)；B. T2WI序列示腦干萎縮(粗箭頭)，小腦蚓部萎縮，腳間窩加深，小腦上腳伸長呈“臼齒征”(細箭頭)。

討論Joubert綜合征為Joubert等[1]于1969年首次報道，是一種常染色體隱性遺傳性腦干及小腦蚓部發(fā)育異常導(dǎo)致的多系統(tǒng)疾患，常累及呼吸系統(tǒng)、腦、腎臟及眼部。臨床典型三聯(lián)征包括：肌張力降低、發(fā)育遲滯及影像學(xué)腦干和小腦發(fā)育異常形成的“臼齒征”。后者具有特殊的診斷價值?！熬数X征”的形成為小腦蚓部發(fā)育不良；腳間窩加深及小腦上腳肥厚、延長。其他多臟器受累包括腎臟疾病、肝纖維化、多指、口腔錯構(gòu)瘤及內(nèi)分泌障礙，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸障礙[2-3]。迄今發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致Joubert綜合征的相關(guān)基因突變有34個，其中33個為常染色體隱性遺傳，1個為X-連鎖遺傳。62%～94%的患者可以通過分子學(xué)手段得以確診[4]。依據(jù)基因突變及臨床表型，Joubert可分為8個亞型，CEP290與5型相關(guān)。在諸多導(dǎo)致Joubert綜合征的基因突變中，僅AHI1和CEP290主要引起視網(wǎng)膜病變。

Joubert綜合征的眼部表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜病變、視盤缺損、視神經(jīng)萎縮、眼球震顫、眼球失用、眼瞼下垂、眼肌麻痹及斜視等。因此患兒視力下降可以由神經(jīng)眼科傳入障礙及傳出障礙性疾病導(dǎo)致[5]。眼球運動失用癥可出現(xiàn)于80%的患者；其次為斜視與眼球震顫，分別占74%和72%；少數(shù)患者伴有眼瞼下垂(43%)、脈絡(luò)膜缺損(30%)及視神經(jīng)萎縮(22%)[6]。CEP290基因突變可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素變性、眼球震顫及腎臟病變[7-8]。Joubert患者視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)差異很大，從早發(fā)型視錐視桿細胞營養(yǎng)不良到遲發(fā)型視錐視桿細胞營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜色素變性及Leber先天性黑矇。本病例患兒以視力下降及眼球震顫首診眼科，查體發(fā)現(xiàn)雙眼視網(wǎng)膜廣泛病變，結(jié)合病史及OCT符合Leber先天性黑矇。影響視功能的另一個因素為患兒有嚴(yán)重的眼球震顫及眼球側(cè)視障礙導(dǎo)致的頭位異常。眼球運動障礙，尤其是眼球失用使得患兒不能夠完成掃視運動，故出現(xiàn)代償頭位及“甩頭”動作。本例患兒以眼球震顫為主，斜視術(shù)后顯露出輕度的側(cè)視障礙。

Joubert綜合征的治療，在嬰兒期及兒童期應(yīng)注重呼吸異常的監(jiān)測及支持。眼部異常包括眼瞼下垂、斜視及眼球震顫可通過手術(shù)得以改善。本例患兒由于眼球震顫及眼球失用導(dǎo)致的側(cè)視障礙，通過斜視手術(shù)矯正后，異常頭位改善，雙眼固視時間延長，雙眼BCVA提高。

總結(jié)該病例，兒童Joubert綜合征典型臨床表現(xiàn)為影像學(xué)腦干及小腦發(fā)育異常的“臼齒征”、眼球失用代償性“甩頭征”以及視網(wǎng)膜病變。眼科斜視手術(shù)可以幫助患兒矯正異常頭位，提高固視度，進而提高視力。