陳倩 陳偉民 丁天凌 馮超逸 孫興懷,4 田國(guó)紅,4

[1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031； 2. 上海德濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200331； 3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科 上海 200040； 4.國(guó)家衛(wèi)健委及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院近視眼重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(復(fù)旦大學(xué)) 上海 200031]

Waldenstr?m巨 球 蛋 白 血 癥(Waldenstr?m macroglobulinemia，WM)是一種淋巴細(xì)胞增生性疾病，以單克隆淋巴漿細(xì)胞增多伴血清免疫球蛋白M(IgM)增高為特征。眼科常見(jiàn)表現(xiàn)為全身高黏滯血癥導(dǎo)致的視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞伴黃斑水腫。當(dāng)WM出現(xiàn)增生的淋巴漿細(xì)胞造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)損害時(shí)稱(chēng)為Bing-Neel綜合征。本文報(bào)道1例以雙側(cè)視盤(pán)水腫、視力下降首診眼科的WM患者伴視神經(jīng)浸潤(rùn)病變，經(jīng)過(guò)免疫吸附及靶向藥物治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。此為國(guó)內(nèi)眼科首次報(bào)道WM中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)導(dǎo)致的Bing-Neel綜合征。我們總結(jié)了該病臨床特征及診療要點(diǎn)并予以分享，為視盤(pán)水腫及顱高壓相關(guān)疾病提供更多的鑒別診斷。

1 病例資料

男性67歲，雙眼視物模糊7個(gè)月。否認(rèn)頭痛、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛。否認(rèn)一過(guò)性視物模糊及搏動(dòng)性耳鳴。不伴有肢體功能障礙。既往輕度高血壓及腰椎間盤(pán)突出，否認(rèn)糖尿病史。無(wú)明顯顱腦外傷。近半年體重減輕5 kg。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院眼科檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)視盤(pán)水腫(圖1A)，視野檢查提示雙眼周邊視野損害(圖2A)，光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)示雙側(cè)視網(wǎng)膜黃斑未見(jiàn)異常，雙側(cè)視盤(pán)高度水腫(圖3)。當(dāng)?shù)匕凑杖毖砸暽窠?jīng)病變及視神經(jīng)炎給予激素治療后視野損害仍加重(圖2B)。為進(jìn)一步明確病因，來(lái)我院神經(jīng)眼科疾病中心評(píng)估。神經(jīng)眼科查體：神清、言語(yǔ)流利、合作。雙眼視力檢查：右眼0.01，左眼0.02。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射遲鈍，右眼相對(duì)性瞳孔傳入障礙(RAPD)陽(yáng)性。眼前節(jié)檢查雙眼角膜老年環(huán)；晶狀體輕度混濁；眼壓正常。雙側(cè)視盤(pán)邊界欠清，視盤(pán)表面黃白色滲出，視盤(pán)周邊完整暈環(huán)(圖1B)。高頻B超測(cè)量雙眼球后視神經(jīng)鞘膜間隙增寬。血液常規(guī)、肝腎功、風(fēng)濕免疫及感染組套(除血沉75 mm/H增高外)均在正常范圍。中樞脫髓鞘抗體檢查包括水通道蛋白4 (AQP4)抗體、髓鞘寡突膠質(zhì)糖蛋白 (MOG)抗體及膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)抗體均陰性。副腫瘤抗體組套均陰性。全身PET-CT檢查全身各器官未見(jiàn)氟標(biāo)記脫氧葡萄糖(FDG)攝取異常。外院顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)平掃及顱腦磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)均未見(jiàn)異常；眼眶MRI示雙側(cè)視神經(jīng)鞘膜增厚、強(qiáng)化、視神經(jīng)輕度強(qiáng)化(圖5)?？紤]顱高壓導(dǎo)致的雙側(cè)視乳頭水腫，轉(zhuǎn)診神經(jīng)內(nèi)科行腰穿腦脊液測(cè)壓。腰穿顱壓顯示正常范圍(150 mm水柱)。腦脊液常規(guī)細(xì)胞數(shù)正常；生化檢查僅蛋白含量增高(564 g/dL，正常150～450 g/dL)。腦脊液病理學(xué)檢查示有核細(xì)胞輕度增多，以中小淋巴細(xì)胞為主，未見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞證據(jù)。血清免疫球蛋白電泳示IgM陽(yáng)性，為單克隆抗體κ-輕鏈型。免疫球蛋白IgM定量增高(46.8 g/L，正常0.4～2.3 g/L)。腹部超聲未見(jiàn)肝脾及周?chē)馨徒Y(jié)腫大。肌電圖未見(jiàn)周?chē)窠?jīng)損害。骨髓穿刺示骨髓造血細(xì)胞增生活躍，未見(jiàn)原始/幼稚細(xì)胞，漿細(xì)胞增多聚集，B淋巴細(xì)胞數(shù)量增多。骨髓流式細(xì)胞檢查可見(jiàn)異常中小B淋巴細(xì)胞，CD45+，CD20+，CD5-，CD10-，cyκ+，cyλ-，臨床提示巨球蛋白血癥可能(圖6)。基因測(cè)序MYD88L265P突變陽(yáng)性。

圖1 WM患者病程不同時(shí)期眼底照 A.發(fā)病初期雙側(cè)視盤(pán)水腫；B.首診時(shí)雙側(cè)視盤(pán)邊界欠清，視盤(pán)表面毛細(xì)血管充血伴滲出，視盤(pán)周邊完整暈環(huán)；C.治療后雙側(cè)視盤(pán)水腫明顯消退。

圖2 WM患者視野進(jìn)展 A.發(fā)病初期Humphrey視野示雙眼周邊視野缺損；B.數(shù)月后Octopus視野示雙眼管狀視野。

圖3 視網(wǎng)膜及視盤(pán)OCT A和B.雙側(cè)黃斑結(jié)構(gòu)正常，未見(jiàn)水腫；C和D.經(jīng)視盤(pán)掃描示雙眼視盤(pán)高度隆起、水腫。A和C為右眼；B和D為左眼。

圖5 骨髓流式細(xì)胞檢查 可見(jiàn)異常中小B淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的25.2%，CD45+，CD20+，CD22+；CD200-，CD23-；漿細(xì)胞占有核細(xì)胞0.15%，CD45+，CD38+，CD19+，CD27+，CD81+，cyκ+，cyλ-，臨床提示巨球蛋白血癥。

圖4 眼眶MRI及增強(qiáng) A.T1WI軸位增強(qiáng)后示雙側(cè)視神經(jīng)鞘膜明顯增厚、強(qiáng)化(箭頭)；B.冠狀位示雙側(cè)視神經(jīng)增粗，輕度強(qiáng)化(箭頭)；C.矢狀位示右側(cè)視神經(jīng)鞘膜強(qiáng)化(箭頭)。

初步診斷：Waldenstr?m巨球蛋白血癥。由于視神經(jīng)及鞘膜受累，表明病變有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，故最后診斷：Waldenstr?m巨球蛋白血癥，Bing-Neel綜合征，視神經(jīng)病變(缺血/浸潤(rùn)性)?；颊叽_診后給予免疫吸附治療共6次，血清IgM定量降低為31.9 g/L。同時(shí)給予澤布替尼160 mg，2次/d。1個(gè)月后復(fù)查患者BCVA右眼數(shù)指/40 cm，左眼0.3。眼底雙側(cè)視盤(pán)水腫明顯消退(圖1C)?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服澤布替尼治療，定期復(fù)查。

2 討論

WM為病因不明的低級(jí)別淋巴細(xì)胞增生性疾病，其臨床特征為血清中單克隆抗體IgM增高、骨髓淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)及多器官受累。該病罕見(jiàn)，發(fā)病率約百萬(wàn)分之(3～4)，占惡性血液系統(tǒng)疾病的1%～2%[1-2]。該病雖然為惰性成熟B淋巴細(xì)胞增生性疾病，但有轉(zhuǎn)化為淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)。由于國(guó)內(nèi)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)較晚，診斷和治療均存在混亂。當(dāng)WM癥狀累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦實(shí)質(zhì)、腦膜、脊髓、脊膜時(shí)稱(chēng)為Bing-Neel綜合征[3-4]。WM臨床癥狀差異很大，患者就診主訴很多含糊不清，包括乏力和體重減輕。數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、周?chē)窠?jīng)病變、貧血及淀粉樣變性改變。

WM的常見(jiàn)眼部表現(xiàn)為高黏滯血癥導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管病變。鑒于血清IgM五聚體結(jié)構(gòu)及分子量較大(970 kDa)，與血管內(nèi)紅細(xì)胞相互作用容易導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管阻塞、出血、黃斑水腫及視盤(pán)水腫[5-7]。IgM也可沉積于角膜基質(zhì)層導(dǎo)致視力下降。視盤(pán)水腫發(fā)生機(jī)制可由于單純的高黏滯血癥所致缺血改變，也可為淋巴漿細(xì)胞的局部浸潤(rùn)。顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致雙側(cè)視乳頭水腫亦可發(fā)生，推測(cè)機(jī)制可能為腦膜刺激后腦脊液分泌增加及吸收減少有關(guān)[8]。

本例患者以雙眼視力下降首診眼科，早期眼底檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性視盤(pán)水腫伴周邊視野損害。符合高顱壓導(dǎo)致的視乳頭水腫表現(xiàn)。但患者否頭痛、一過(guò)性視物模糊及搏動(dòng)性耳鳴等顱高壓癥狀。后續(xù)腰穿腦脊液測(cè)壓亦證實(shí)患者腦壓正常范圍。因此雙側(cè)視盤(pán)水腫非顱高壓導(dǎo)致，而是高黏滯血癥伴發(fā)的前部缺血與視神經(jīng)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。

與眼部癥狀密切相關(guān)的Bing-Neel綜合征文獻(xiàn)中報(bào)道可累及視神經(jīng)、視交叉、眼眶等部位[9-11]。眼眶MRI表現(xiàn)為受累視神經(jīng)增粗及明顯強(qiáng)化，包括眶內(nèi)脂肪及視神經(jīng)鞘膜以及鄰近腦膜。海綿竇浸潤(rùn)性病變導(dǎo)致的腦神經(jīng)麻痹亦有報(bào)道[12]。本例患者為國(guó)內(nèi)報(bào)道的首例Bing-Neel綜合征。MRI中同樣可見(jiàn)雙側(cè)視神經(jīng)增粗及鞘膜明顯強(qiáng)化的征象。由此可見(jiàn)，Bing-Neel綜合征是導(dǎo)致視神經(jīng)浸潤(rùn)性病變的一種罕見(jiàn)病因，臨床診療過(guò)程中需要與此進(jìn)行鑒別診斷。

WM與Bing-Neel綜合征的治療首先可以行血漿置換或免疫吸附治療，將外周血循環(huán)中大量IgM進(jìn)行濾過(guò)。同時(shí)配合化療及利妥昔單抗治療。目前Brutons絡(luò)氨酸激酶抑制劑(BTKi)伊布替尼靶向治療對(duì)于具有MYD88ML265P突變陽(yáng)性患者具有良好效果[13]。本例患者同樣選擇了BTKi澤布替尼治療，效果顯著。但遺憾的是由于病程過(guò)長(zhǎng)，右眼視力恢復(fù)不佳。

總結(jié)以上，WM作為單克隆抗體血癥疾病譜之一，不僅可引起視網(wǎng)膜血管病變及黃斑水腫，尚可導(dǎo)致視盤(pán)水腫。在雙側(cè)視盤(pán)水腫及高顱壓視乳頭水腫鑒別診斷中，需要加以排查。盡早明確診斷并給予針對(duì)性治療，能夠最大限度保存患者視功能。