非典型抗精神病藥物抗抑郁機(jī)制的研究進(jìn)展

周文林 滕超 施劍飛

抑郁障礙是一種反復(fù)發(fā)作的情感障礙性精神疾病，是人類已知最具破壞性的醫(yī)學(xué)疾病之一，其造成的社會和經(jīng)濟(jì)損失在所有疾病中名列前茅，其高發(fā)病率使數(shù)億人在其一生中都需要治療。大約8%～12%的人在一生中至少會經(jīng)歷一次抑郁發(fā)作，其中大約50%的患者會經(jīng)歷第二次抑郁發(fā)作[1]。盡管在不同國家和地區(qū)情況有所不同，但抑郁障礙的發(fā)病模式和趨勢在全球范圍內(nèi)都非常相似，造成了極大的殘疾負(fù)擔(dān)，高復(fù)發(fā)率和長病程是其主要原因[2]。幾乎沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明有較好的治療方案來幫助臨床醫(yī)生維持患者長期穩(wěn)定的抗抑郁療效，而持續(xù)的抑郁會導(dǎo)致更嚴(yán)重的癥狀、更高的自殺風(fēng)險和更差的治療反應(yīng)。因此，迫切需要改進(jìn)抑郁障礙的治療方法。隨著抑郁障礙相關(guān)神經(jīng)科學(xué)的進(jìn)步，許多抗抑郁治療的新機(jī)制正在被發(fā)現(xiàn)并積極研究，抗精神病藥物是一類主要用于治療精神病的藥物。它們形成不同的分子作用于各種神經(jīng)遞質(zhì)，特別是與多巴胺相關(guān)的遞質(zhì)和神經(jīng)傳遞系統(tǒng)。不同于一代抗精神病藥物只對精神分裂癥的陽性癥狀有效，二代抗精神病藥物（即非典型抗精神病藥物）可以有效治療精神分裂癥患者的陰性癥狀，用藥后患者的抑郁、焦慮癥狀以及自殺傾向會明顯減弱，這表明二代抗精神病藥物具備抗抑郁療效[3]。目前非典型抗精神病藥不僅被廣泛用于精神分裂癥譜系障礙及雙相情感障礙的治療，也常作為抑郁障礙的增效治療藥物。非典型抗精神病藥物可與抗抑郁藥物聯(lián)合使用，例如阿立哌唑、喹硫平、利培酮及奧氮平就常用于與抗抑郁藥物聯(lián)用治療抑郁障礙，能有效減輕患者的抑郁癥狀[4]。此外,非典型抗精神病藥物在對抗抑郁藥物治療效果欠佳的難治性抑郁患者中的應(yīng)用也受到越來越多的關(guān)注[5]。據(jù)研究統(tǒng)計，非典型抗精神病藥物在非精神病性抑郁治療中的應(yīng)用大幅增加，相關(guān)臨床研究的數(shù)量及規(guī)模也在增多[6]。而近幾年的相關(guān)指南也正在將非典型抗精神病藥物納入抗抑郁治療方案的一部分，如2016年更新的加拿大心境與焦慮治療網(wǎng)絡(luò)指南推薦使用非典型抗精神病藥物如阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奧氮平等作為增效治療[7]，2020年世界生物精神病學(xué)會聯(lián)合會同樣推薦使用喹硫平、阿立哌唑等非典型抗精神病藥物作為聯(lián)用藥物來治療抑郁障礙[8]，使用非典型抗精神病藥物治療抑郁障礙的方案也逐漸開始應(yīng)用于臨床。然而非典型抗精神病藥物在抑郁患者中起效的具體機(jī)制仍不明確，本文就其在抗抑郁治療的神經(jīng)生理機(jī)制作一綜述。

1 神經(jīng)遞質(zhì)和受體

1.1 5-羥色胺 非典型抗精神病藥物大部分都具有5-羥色胺-2A（5-HT-2A）拮抗特性。一些非典型抗精神病藥物還作用于其他受體，如5-HT-1A（阿立哌唑）、5-HT-1C（氯氮平、奧氮平、利培酮）、組胺-1（H1，奧氮平、喹硫平）和α1-腎上腺素能受體（阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平）和α2-腎上腺素能受體（氯氮平）[9]。通過這些靶向受體，非典型抗精神病藥物可以改變5-HT神經(jīng)元的興奮性，這可能部分解釋了非典型抗精神病藥物治療抑郁障礙的療效。

Stark等[10]研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑?qū)?-HT神經(jīng)元興奮性的抑制作用可被5-HT-1A受體選擇性拮抗劑WAY100635逆轉(zhuǎn)，提示阿立哌唑的5-HT作用主要是通過5-HT-1A受體介導(dǎo)的。與阿立哌唑相比，使用帕利哌酮并不改變5-HT神經(jīng)元的放電活動，但它逆轉(zhuǎn)了艾司西酞普蘭對5-HT神經(jīng)元的抑制作用，利培酮也對5-HT神經(jīng)元也有類似的作用。值得注意的是，利培酮和阿立哌唑盡管對5-HT神經(jīng)元的放電活動有抑制作用，但它們能增加抑郁模型大鼠前額葉皮質(zhì)的5-HT水平[11]。而喹硫平作為5-HT-1A的部分激動劑，能夠增加突觸后海馬5-HT-1A受體對5-HT的敏感性，這被認(rèn)為是其發(fā)揮抗抑郁作用的重要機(jī)制。

1.2 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)負(fù)責(zé)警覺性、專注力和精力，這與抑郁障礙的常見癥狀如疲勞和注意力難以集中相關(guān)，提示去甲腎上腺素很可能參與了其病理生理過程。研究發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥物奧氮平能刺激藍(lán)斑區(qū)去甲腎上腺素神經(jīng)元的興奮性，在長期使用阿立哌唑后，去甲腎上腺素神經(jīng)元的活性增加，而喹硫平和依匹哌唑也能提高海馬區(qū)α2-腎上腺素受體對去甲腎上腺素的敏感性[11]。一些非典型抗精神病藥物，如阿立哌唑、喹硫平等，在心境障礙中的有益效果可能是通過α2-腎上腺素受體介導(dǎo)的機(jī)制增強(qiáng)去甲腎上腺素神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生的。

1.3 多巴胺 多巴胺主要負(fù)責(zé)獎賞和動機(jī)，而快感缺乏是抑郁障礙的主要癥狀，提示多巴胺可能參與其病理過程。Dremencov等[12]研究證實(shí)了部分5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）通過5-HT-2C受體介導(dǎo)對中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺傳遞有抑制作用，如艾司西酞普蘭和西酞普蘭等，這種對多巴胺神經(jīng)元的抑制即使在長時間給藥后仍然有效。因此某些患者對SSRI類藥物缺乏足夠的反應(yīng)可能是由于5-HT-2C受體介導(dǎo)神經(jīng)元放電活動受到抑制[13]。阿立哌唑本身沒有改變多巴胺神經(jīng)元興奮性的作用，但有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)阿立哌唑與艾司西酞普蘭聯(lián)合用藥時，阿立哌唑逆轉(zhuǎn)了艾司西酞普蘭對多巴胺神經(jīng)元興奮性的抑制作用。據(jù)報道，長期給予阿塞那平可增加中腦腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)自發(fā)放電的多巴胺神經(jīng)元密度，而放電參數(shù)不變。給藥后阿塞那平可部分逆轉(zhuǎn)D2受體激動劑阿撲嗎啡對多巴胺神經(jīng)元放電活動的抑制作用。當(dāng)然，這種作用會因長期用藥導(dǎo)致D2受體敏化而消失[14]。也有研究認(rèn)為，喹硫平通過拮抗5-HT-2A和α2-腎上腺素能受體，并對5-HT-1A受體起部分激動性作用，增加前額葉皮質(zhì)多巴胺的釋放，改善抑郁患者的情感和認(rèn)知功能，這也是其抗抑郁機(jī)制之一[15]。

1.4 組胺 組胺能神經(jīng)元胞體主要分布于下丘腦乳頭核，其神經(jīng)纖維廣泛投射到丘腦、邊緣葉、大腦皮層等腦區(qū)。而腦內(nèi)組胺受體主要包括H1、H2及抑制組胺合成和釋放的自身受體H3。一些非典型抗精神病藥物如氯氮平、奧氮平和喹硫平等對H1受體有較強(qiáng)的親和力，與D2、5-HT-2A/2C和α2-腎上腺素受體的親和力相當(dāng)[9]。在過去，非典型抗精神病藥物對組胺受體的作用曾經(jīng)被認(rèn)為是這些藥物治療的不良反應(yīng)，然而由于中樞組胺參與睡眠、認(rèn)知、記憶和情緒等作用被逐漸發(fā)現(xiàn)，組胺受體的治療潛力正在被人們發(fā)掘[16]。Flik等[17]研究證實(shí)組胺和其他單胺（5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺）在體內(nèi)相互作用，H3/4受體的部分激動劑硫丙酰胺誘導(dǎo)腦內(nèi)組胺水平增加，使前額葉皮質(zhì)和下丘腦的5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺水平升高，并刺激多巴胺能神經(jīng)元的放電活動。H3受體拮抗劑Immepip可單獨(dú)抑制多巴胺（但不抑制5-HT和去甲腎上腺素）神經(jīng)元，并逆轉(zhuǎn)硫丙酰胺對多巴胺神經(jīng)元放電活動的刺激作用。有研究認(rèn)為硫丙酰胺增加了特定腦區(qū)（中腦腹側(cè)被蓋區(qū)）的組胺水平，通過H1受體的某些機(jī)制刺激了相關(guān)腦區(qū)分泌多巴胺的神經(jīng)元[18]。

H3受體的抗抑郁作用除了通過多巴胺系統(tǒng)介導(dǎo)之外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他信號系統(tǒng)也可能發(fā)揮作用，組胺與5-HT以及去甲腎上腺素的相互作用可能在調(diào)節(jié)某些應(yīng)激激素的釋放中起重要作用。有研究認(rèn)為，非典型抗精神病藥物喹硫平能通過拮抗H1、5-HT-2和α1受體而影響下丘腦促皮質(zhì)釋放激素的釋放，從而降低下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，減少皮質(zhì)醇的釋放，這可能增強(qiáng)了喹硫平及其代謝物去甲喹硫平的抗抑郁特性[15，19]。

2 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與突觸可塑性

有研究表明，非典型抗精神病藥物喹硫平減輕了慢性應(yīng)激對海馬區(qū)細(xì)胞增殖和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）表達(dá)的負(fù)面影響，并且長期服用喹硫平能抑制慢性應(yīng)激大鼠模型中磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（phosphorylated cyclic AMP response element binding protein,PCREB）的降低，保護(hù)了海馬神經(jīng)發(fā)生[20]，因此研究者認(rèn)為在試驗(yàn)中觀察到的PCREB和海馬神經(jīng)發(fā)生的變化可能是喹硫平對抑郁患者認(rèn)知功能的作用機(jī)制之一[21]。此外，喹硫平對慢性應(yīng)激動物的長期治療中上調(diào)了其前額葉皮質(zhì)中與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的Homer1基因[22]。Homer基因編碼一個骨架蛋白家族，位于突觸后致密區(qū)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸的主要組成部分，并參與突觸興奮的調(diào)節(jié)和突觸可塑性的分子重組。大量研究表明，Homer1參與多種分子機(jī)制，調(diào)節(jié)受體激活、分子轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在突觸可塑性中起重要作用，這些Homer1變異型與各種神經(jīng)疾病和精神障礙潛在的分子機(jī)制有關(guān)[23]。也有學(xué)者在動物研究中觀察到，非典型抗精神病藥物喹硫平可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路逆轉(zhuǎn)突觸蛋白PSD-95，調(diào)節(jié)突觸素以及BDNF水平，促進(jìn)海馬樹突形態(tài)發(fā)生[24]。另一項細(xì)胞培養(yǎng)研究中證實(shí)非典型抗精神病藥物對軸突生長也有積極作用。研究人員觀察到非典型精神病藥物增加蛋白激酶B（protein kinase B,PKB/Akt）和細(xì)胞外信號相關(guān)激酶（extracellular signal-related kinase,EPK）的磷酸化，并促進(jìn)了神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的細(xì)胞分化和突觸生長[25]。值得注意的是，ERK和Akt在哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)信號通路中參與神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)育的幾個重要蛋白質(zhì)的翻譯途徑，它的激活是藥物作用的基礎(chǔ)，能在對抗抑郁藥物療效不佳的個體中產(chǎn)生快速抗抑郁效果[26]。另一方面，研究表明5-HT-2A受體的表達(dá)以及受體介導(dǎo)的ERK信號通路受到PSD-95的正向調(diào)節(jié)，這可能也是非典型抗精神病藥物對突觸可塑性調(diào)節(jié)的相關(guān)機(jī)制之一[24，27]。

3 氧化/亞硝化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是活性氧和內(nèi)源性抗氧化防御之間失去平衡，而過量的活性氧導(dǎo)致生物分子的氧化，造成其生物學(xué)功能的喪失，從而對細(xì)胞和組織造成氧化損傷[28]。氧化應(yīng)激參與了多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制，如神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡增加、神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)發(fā)生減少以及自身免疫反應(yīng)增加[29]。在重度抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）患者中能觀察到抗抑郁藥的抗氧化效果，相關(guān)研究表明抗抑郁藥能減少早期應(yīng)激動物的相關(guān)炎癥反應(yīng)[30]，這提示抗氧化防御能力的增強(qiáng)可能是抗抑郁藥治療MDD的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制之一。而一些數(shù)據(jù)表明，非典型抗精神病藥物也具有抗氧化作用，動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物喹硫平在小鼠的前額葉和海馬區(qū)有抗氧化作用，長期使用喹硫平能降低大鼠杏仁核和額下回中硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)（thiobarbituric acid reactive substance,TBARS）的水平，TBARS是細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志，說明該藥物可以降低這些區(qū)域的脂質(zhì)過氧化[31]?；钚匝跏Ш鈺?dǎo)致蛋白質(zhì)氧化即羰基化，使其功能喪失，對細(xì)胞和組織功能造成嚴(yán)重?fù)p害，有研究者觀察到參與MDD病理生理學(xué)的大腦結(jié)構(gòu)中羰基化蛋白增加[32]，并且臨床前研究發(fā)現(xiàn)長期使用非典型抗精神病藥物能降低大鼠前額葉皮質(zhì)中羰基化蛋白水平，這表明它對這些腦區(qū)的蛋白質(zhì)損傷起到了保護(hù)作用[33]。亞硝化應(yīng)激是許多細(xì)胞機(jī)制和活動的基礎(chǔ)，一些實(shí)驗(yàn)室研究表明在經(jīng)歷應(yīng)激方案的動物大腦中一氧化氮水平可能會增加，而這些動物表現(xiàn)出抑郁樣的行為[34]，其他相關(guān)研究也表明抑郁障礙可能伴隨亞硝化應(yīng)激，在慢性應(yīng)激情況下細(xì)胞活動機(jī)制受到損害，最終可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生的損害[35]。研究發(fā)現(xiàn)長期使用喹硫平的動物前額葉中亞硝酸鹽/硝酸鹽（一種反映一氧化氮含量的指標(biāo)）水平降低。此外，關(guān)于抗氧化酶機(jī)制的一些研究已經(jīng)觀察到非典型抗精神病藥物能增加精神分裂癥患者血清中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的酶活性[31]。有研究者發(fā)現(xiàn)，短期使用喹硫平可提高額下回和前額葉中過氧化氫酶活性水平，長期治療可提高額下回過氧化氫酶活性水平[33]。此外，在活性氧的形成過程中髓過氧化物酶存在于外周免疫細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)并參與了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在抑郁患者及對抗抑郁藥物治療抵抗的個體中髓過氧化物酶水平很高[36]。在使用喹硫平治療后實(shí)驗(yàn)動物的杏仁核、海馬和前額葉中髓過氧化物酶的活性顯著降低，提示非典型抗精神病藥物能維持氧化平衡[33]。盡管要將抗氧化功能與抗抑郁功能聯(lián)系起來，仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，但就目前來看，非典型抗精神病藥物的抗氧化性這一特征值得更多關(guān)注。

4 神經(jīng)炎癥和免疫功能

神經(jīng)炎癥是一種非常重要的生理現(xiàn)象，與抑郁障礙和其他精神疾病密切相關(guān)。非典型抗精神病藥物如奧氮平、喹硫平等藥物能抑制激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放一氧化氮和TNF-α，減輕神經(jīng)變性，這可能是神經(jīng)免疫機(jī)制的基礎(chǔ)，并且部分非典型抗精神病藥物能拮抗H1組胺能受體，對一些促炎細(xì)胞因子有正向調(diào)節(jié)作用，其作用于涉及神經(jīng)退行性變性的炎癥過程[37]。有研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和激活增加了各種細(xì)胞因子及谷氨酸的釋放，而抑制了神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、單胺能傳遞和海馬神經(jīng)發(fā)生，這些都是MDD的重要機(jī)制[38]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明IL-6和TNF-α可以誘導(dǎo)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和海馬神經(jīng)母細(xì)胞凋亡[39]，此外促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加可能會增加吲哚胺2，3-雙加氧酶的活性，該酶負(fù)責(zé)降解色氨酸，色氨酸是5-HT的前體，并且這種酶會激活促炎基因，加劇神經(jīng)炎癥[40]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)除抗抑郁藥外，非典型抗精神病藥物也可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子激活，從而保護(hù)海馬神經(jīng)發(fā)生[41]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，Ptgs2基因是一種可被喹硫平影響的慢性應(yīng)激相關(guān)基因，它編碼前列腺素-過氧化物合成酶-2，也稱為環(huán)氧酶-2（COX-2），這是一種在急性炎癥早期被誘導(dǎo)的前列腺素生物合成的限速酶，而Ptgs2基因在抑郁障礙動物模型的海馬區(qū)表達(dá)顯著上調(diào)[42-43]。COX-2活性的增加與活性物質(zhì)產(chǎn)生和膜脂質(zhì)過氧化有關(guān)，會導(dǎo)致神經(jīng)元在神經(jīng)病理情況下的損傷和死亡。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物喹硫平能下調(diào)MDD患者Ptgs2基因表達(dá)并干擾各種損傷神經(jīng)元可塑性的生理過程[15]。

5 非典型抗精神病藥物與表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳機(jī)制調(diào)節(jié)了環(huán)境因素和個體基因型之間的相互影響，這可能與抑郁障礙相關(guān)，相關(guān)研究表明非典型抗精神病藥物作用于表觀遺傳程序而發(fā)揮作用[44]。一項研究發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)激會影響表觀遺傳，引起5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動子區(qū)域的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤位點(diǎn)的DNA甲基化減少，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的抑郁障礙[45]，有研究者發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物喹硫平可以促進(jìn)多種基因的低甲基化，其中大量低甲基化基因位于啟動子區(qū)域的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤位點(diǎn)。而應(yīng)用喹硫平后早期應(yīng)激動物模型的抑郁樣行為顯著減少，同時其海馬區(qū)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性也明顯降低[46]。這些證據(jù)都表明了非典型抗精神病藥物對表觀遺傳機(jī)制的影響，并強(qiáng)調(diào)了針對分子靶點(diǎn)和大腦區(qū)域研究的重要性，證明表觀遺傳學(xué)與抑郁障礙的病理生理機(jī)制之間存在關(guān)聯(lián)。

6 小結(jié)

本文匯總分析了相關(guān)的臨床及臨床前研究，結(jié)果表明非典型抗精神病藥物的一些神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能與其抗抑郁作用密切相關(guān)，提示其具有抗抑郁效應(yīng)。在非典型抗精神病藥物發(fā)揮抗抑郁作用的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)和受體中，強(qiáng)調(diào)了部分非典型抗精神病藥物對5-HT-1A、α2、5-HT-2C受體的作用，這些機(jī)制有助于增強(qiáng)去甲腎上腺素和多巴胺能傳遞，從而發(fā)揮其抗抑郁作用，并且提示多巴胺的低突觸利用率與抗抑郁藥物治療反應(yīng)差密切相關(guān)，而增加突觸多巴胺含量的藥物可能對難治性抑郁障礙更有利。值得注意的是，抗精神病藥物對信號通路傳導(dǎo)、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和突觸成熟的某些分子機(jī)制也同樣重要，它參與了BDNF、PCREB以及參與合成重要分子（突觸結(jié)構(gòu)和功能）的信號通路。除此之外，相關(guān)研究表明非典型抗精神病藥物能影響慢性應(yīng)激以及其他可能導(dǎo)致抑郁障礙的生理機(jī)制。盡管仍缺乏研究數(shù)據(jù)，但有研究者也指出其在氧化平衡、炎癥和神經(jīng)免疫機(jī)制以及表觀遺傳現(xiàn)象中的積極作用。在所有這些涉及抑郁的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制中，尤其是在難治性抑郁中，輔助使用非典型抗精神病藥物能有較好的治療效果，這使之成為對抗抑郁藥物治療反應(yīng)欠佳的個體更有效的治療方案。