許繼凡，杜 波，張 鵬，羅詩樵

（重慶開州區(qū)人民醫(yī)院肝膽乳甲外科，重慶 405400）

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有內(nèi)分泌功能的惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌癌可分為大細(xì)胞癌、類癌、不典型類癌、小細(xì)胞癌等類型。此病多發(fā)生于消化道、胰腺、呼吸道等部位。原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌癌（primary hepatic neuroendocrine carcinoma，PHNEC）較為罕見。據(jù)統(tǒng)計，PHNEC 患者僅占肝臟原發(fā)性腫瘤患者總數(shù)的1% ～5%, 占神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者總數(shù)的0.8% ～4%。在本文中，筆者回顧性分析了2 例PHNEC 患者的病歷資料，現(xiàn)將其臨床特點(diǎn)、診治經(jīng)過報告如下。

1 病例資料

1.1 病例1

患者男，53 歲，因“右上腹隱痛半月”入院。其有乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）病史5 年。對其進(jìn)行查體的結(jié)果是：右上腹有輕度壓痛，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查未見異常，進(jìn)行增強(qiáng)CT 檢查提示肝臟增大，肝內(nèi)有多發(fā)結(jié)節(jié)伴部分液化，肝右葉后段有兩個0.8 cm×1.0 cm、4.5 cm×4.5 cm 大小的腫塊，考慮可能是肝癌。對其進(jìn)行乙型肝炎血清學(xué)檢查的結(jié)果是：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（+）、乙型肝炎E 抗體（HBeAb）（+）、乙型肝炎核心抗體（HBcAb）（+）。對其進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測的結(jié)果是：甲胎蛋白（AFP）（-）、癌胚抗原（CEA）（-）、糖類抗原19-9（CA19-9）（-）。對其進(jìn)行肝功能檢查的結(jié)果無異常。對其進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)中所見：肝臟腫塊位于第Ⅴ、第Ⅵ肝段，大小分別為2 cm×0.8 cm×0.8 cm、7.5 cm×2 cm×2 cm，腫塊質(zhì)硬、光滑、呈白色。術(shù)后進(jìn)行病理學(xué)檢查的結(jié)果是：組織切面見直徑為3 cm 的灰白色腫塊，與周圍組織分界不清，出血壞死明顯，考慮為PHNEC。術(shù)后進(jìn)行免疫組化檢查的結(jié)果是：突觸素（Syn）（+）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）（+）、AFP（-）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100）（-）。術(shù)后對該患者進(jìn)行經(jīng)皮股動脈穿刺化療1 次，后其病情好轉(zhuǎn)出院。術(shù)后對其進(jìn)行隨訪得知其存活的時間為3 年零3 個月。

1.2 病例2

患者女，55 歲，因“反復(fù)惡心、嘔吐2 月，右上腹脹痛不適3 周”入院。3 周前其右上腹捫及一包塊（包塊逐漸增大），有輕度壓痛，無活動，邊界清晰。對其進(jìn)行乙型肝炎血清學(xué)檢查的結(jié)果是：HBsAg（-）、HBeAb（-）、HBcAb（-）、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）（+）。對其進(jìn)行肝功能檢查的結(jié)果是：血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）為63 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）為87 U/L。對其進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果是：AFP（+）、CEA（+）。對其進(jìn)行B 超檢查提示肝臟大小、形態(tài)異常，包膜欠光滑，異?；芈曌畲笪挥诟斡胰~，大小約為18 cm×14.2 cm，邊界清楚，內(nèi)見較多的網(wǎng)狀分隔。進(jìn)行CT 檢查提示可能存在肝囊腫。對其進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)中所見：肝臟明顯增大，肝右葉見一巨大囊性包塊，周圍肝實(shí)質(zhì)表面有多個散在的、大小不一的灰白色結(jié)節(jié)，胰頭下方、腹主動脈旁見一直徑約為5 cm 的結(jié)節(jié)狀腫塊，腫塊可活動。在肝臟巨大包塊處穿刺引流出深灰色液體2000 mL。術(shù)中完整切除肝右葉的巨大腫塊，并將肝左內(nèi)葉的腫塊剜除。術(shù)后進(jìn)行病理學(xué)檢查的結(jié)果是：肝左內(nèi)葉腫塊為良性增生結(jié)節(jié)，余為灰褐色組織，符合PHNEC 的特點(diǎn)。術(shù)后進(jìn)行免疫組化檢查的結(jié)果是：神經(jīng)元特異性烯化醇（NSE）（+++）、上皮膜抗原（EMA）（++）、AFP（-）、S100（-）、細(xì)胞角蛋白（CK）（±）。術(shù)后進(jìn)行隨訪得知其存活的時間為8 個月。

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌癌常發(fā)生于胃腸道、胰腺、支氣管等部位，多見于女性和中年群體。原發(fā)于肝臟的神經(jīng)內(nèi)分泌癌國內(nèi)外報道的病例較少[1]。據(jù)報道，PHNEC 患者的臨床癥狀、體征多無特異性，腫瘤較大時多表現(xiàn)為腹痛、腹部包塊、消化不良等癥狀，少數(shù)腫瘤表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌的特性（究其原因可能是神經(jīng)內(nèi)分泌激素的量不足或存在質(zhì)量缺陷，不能激活靶器官發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)）。部分PHNEC 患者可出現(xiàn)“類癌綜合征”的表現(xiàn)，如皮膚潮紅、發(fā)熱、腹瀉、心動過速、低血糖、血壓升高等[2]。這可能是由于腫瘤進(jìn)入晚期后誘發(fā)激素大量釋放所致。本研究中2 例PHNEC 患者均未出現(xiàn)上述癥狀。病例2 表現(xiàn)為腹部出現(xiàn)巨大包塊，且包塊生長迅速，已出現(xiàn)局部侵襲轉(zhuǎn)移，但無功能性表現(xiàn)。PHNEC 患者血清腫瘤標(biāo)志物（包括AFP、CEA、CA19-9 等）的水平通常處于正常范圍，但其免疫組化指標(biāo)CgA、Syn 的特異性較高，尤其是CgA 被認(rèn)為是診斷PHNEC 的標(biāo)志物[3]。進(jìn)行超聲檢查或CT 檢查對該病的診斷無明顯特異性，多表現(xiàn)為肝占位（囊性或?qū)嵭哉嘉唬┑挠跋駥W(xué)特征。PHNEC 可單發(fā)或多發(fā)，有時可發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤較大發(fā)生壞死時可形成囊實(shí)性腫塊，易被誤診為原發(fā)性肝癌、肝囊腫、肝轉(zhuǎn)移癌、肝膿腫等。如對病例2 進(jìn)行手術(shù)時發(fā)現(xiàn)腫瘤較大，侵犯周圍組織并伴有大片組織壞死，易將其病情誤診為肝囊腫。據(jù)報道，進(jìn)行生長抑素受體顯像檢查有助于鑒別診斷PHNEC 與其他肝病[4]。當(dāng)肝臟出現(xiàn)彌漫性病變且影像學(xué)征象不典型時，與PHNEC 鑒別較困難，需要通過病理學(xué)檢查和免疫組化檢查鑒別診斷肝彌漫性病變與PHNEC。PHNEC 典型的病理組織學(xué)特征是細(xì)胞較小，排列呈束狀或片狀，核分裂明顯，癌組織可呈巢狀、腺泡狀等。在病灶內(nèi)找出神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒對診斷此病具有積極的意義。消化道神經(jīng)內(nèi)分泌癌按其分化程度可分為以下5 大類：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G1）、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G2）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（小細(xì)胞型）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細(xì)胞型）、混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[5]。消化道神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病機(jī)制和組織來源尚不明確，可能來源于組織內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[6]。其中闌尾、小腸、胰腺發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌癌較為多見。研究指出，PHNEC 可能由肝癌轉(zhuǎn)化而來，但其具有嗜銀性，且癌細(xì)胞形態(tài)不典型，因此常需要通過免疫組化檢查來確診，這也是臨床上診斷該病的必要條件。PHNEC 可表達(dá)Syn、NSE、CgA等內(nèi)分泌標(biāo)志物，檢測上述內(nèi)分泌標(biāo)志物對診斷此病具有一定的意義[7]。PHNEC 有時呈現(xiàn)肝細(xì)胞癌的組織學(xué)特點(diǎn)。本研究中對病例2 患者進(jìn)行免疫組化檢查的結(jié)果是：NSE（+++）、EMA（++）。這提示其病灶中含有兩種組織學(xué)特征的細(xì)胞，因此其病情進(jìn)展較快，預(yù)后較差。肝臟的神經(jīng)內(nèi)分泌癌多由其他病灶轉(zhuǎn)移而來，因此診斷PHNEC時需要排除由胃腸道、胰腺、呼吸道的神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移而來。

臨床上關(guān)于PHNEC 的治療經(jīng)驗(yàn)較少。據(jù)報道，及時、徹底地將病灶切除是治療PHNEC 的主要手段[8]。尤其是對于分化較好、較局限的PHNEC，早期將單個病灶或局限于某一段肝、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶切除，可達(dá)到臨床治愈的目的。對直徑＜3 cm 的PHNEC 進(jìn)行局部治療（如射頻消融治療）可獲得與手術(shù)相同的療效。其他療法（如靜脈滴注生長抑素及其類似物奧曲肽）對神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生物學(xué)療效值得肯定，但用來治療PHNEC 的療效尚不能確定?？寡苌砂邢蛩幬锟赡軐σ种颇[瘤細(xì)胞的生長、緩解患者的臨床癥狀起到一定作用[9]。肝動脈化療栓塞術(shù)和肝移植術(shù)也可用于治療PHNEC。臨床上普遍認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌是低度惡性的惰性腫瘤，此病患者多預(yù)后較好[10]。部分患者預(yù)后較差可能是由于其病情在確診時已發(fā)展至晚期。PHNEC 患者的預(yù)后取決于腫瘤的分化程度、有無轉(zhuǎn)移、治療方式及是否合并有肝細(xì)胞癌等因素[11]。與其他類型的肝癌一樣，對PHNEC 進(jìn)行早診斷、早治療有利于提高此病患者的生存率[12-15]。臨床上關(guān)于PHNEC 的報道有限，缺乏大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的確鑿證據(jù)，因此目前臨床上針對此病的治療方案尚未達(dá)成共識。PHNEC 具體的發(fā)病機(jī)制、診斷方法及治療手段還有待于進(jìn)一步探索和總結(jié)。