兒童組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎18例分析

劉麗艷，王少寧，聶秀真，李繼安，林愛偉

（山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250022）

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL）最初于1972 年由日本學(xué)者Kikuchi 等提出，又稱Kikuchi's 病或Kikuchi-Fujimoto's ?。?-2］，是一種少見的原因不明的非腫瘤性淋巴結(jié)炎性疾病，該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷主要依據(jù)淋巴結(jié)病理學(xué)檢查確診。既往該病成人患者報(bào)道比較多，近年來(lái)兒童發(fā)病率上升，且兒童與成人臨床特點(diǎn)有所差別［3-4］。現(xiàn)就山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院在2020 年2 月至2021年2 月期間依據(jù)淋巴結(jié)病理確診的18 例兒童病例的臨床特點(diǎn)總結(jié)如下，并與以往報(bào)道相比較，以期發(fā)現(xiàn)更多兒童HNL 的臨床特征及治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組18 例患兒均進(jìn)行了淋巴結(jié)切除活檢，確診為HNL，其中男10 例，女8 例，男女比例1.25∶1。年齡為6～15 歲，平均10.3 歲。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過(guò)復(fù)習(xí)病歷及隨訪，記錄患兒發(fā)熱、淋巴結(jié)情況及伴發(fā)癥狀。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①一般檢查：血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血生化；②病因?qū)W檢查：血培養(yǎng)；EB 病毒抗體、巨細(xì)胞病毒（CMV）抗體、單純皰疹病毒（HSV）抗體檢測(cè)；結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）、血清抗結(jié)核抗體檢測(cè)、T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-spot）；抗核抗體（ANA）和抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體檢測(cè)；③細(xì)胞免疫及細(xì)胞因子檢查；④特殊檢查：心臟彩超、腹部采超、腦脊液常規(guī)、骨髓涂片等；

1.2.3 臨床病程 包括抗生素應(yīng)用、治療過(guò)程及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

所有患兒在病程中均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，熱型不規(guī)則，總熱程達(dá)8～40 d（平均21.8 d）。所有患兒均有不同部位的淋巴結(jié)腫大，其中12 例雙側(cè)頸淋巴結(jié)腫大，2 例單側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，2 例雙側(cè)頸部和腹部淋巴結(jié)腫大，1 例雙側(cè)頸部、腋窩和腹部均出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，1 例腹部淋巴結(jié)腫大。頸淋巴結(jié)腫大者占94.4%，腹部淋巴結(jié)腫大占22.2%，腋窩淋巴結(jié)腫大者占5.6%。10 例有觸痛，7 例無(wú)觸痛，1 例病初無(wú)觸痛、病程中出現(xiàn)觸痛。3 例病程中出現(xiàn)皮疹，2 例表現(xiàn)為軀干部的散在紅色斑疹、無(wú)瘙癢，1 例表現(xiàn)為耳、面、手足及臀部的凍瘡樣皮疹。3 例有下肢關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)明顯紅腫；1 例有手指關(guān)節(jié)腫脹，無(wú)疼痛。

2.2 一般檢查

血常規(guī)：無(wú)一例白細(xì)胞增多，13 例表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，9 例病程中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞比例升高＞50%；14 例輕至中度貧血；1 例血小板減少。6 例CRP 升高（12.1 mg/L～35.1 mg/L）；17 例ESR升高（19 mm/h～80 mm/h）；8 例血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（39 u/L～795 u/L）；11 例血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（42 u/L～295 u/L），14 例血清乳酸脫氫酶升高（261 u/L～717 u/L）。

2.3 病理學(xué)檢查

①細(xì)菌學(xué)：所有患兒查血培養(yǎng)1～3 次，結(jié)果均陰性。②病毒學(xué)：所有患兒均行EB 病毒抗體檢測(cè)，1 例EB 病毒衣殼抗原IgM 抗體（EBV-VCAIgM）和早期抗原IgG 抗體（EBV-EAIgG）陽(yáng)性；1 例EBV-CAIgM 弱陽(yáng)性，EBV-EAIgG 抗體陰性，其余均為EB 病毒衣殼抗原IgG 抗體（EBV-VCAIgG）和EB 病毒核抗原IgG 抗體（EBV-NAIgG）陽(yáng)性；所有患兒血清EBV-DNA 均陰性。15 例行HSV-IgM抗體檢測(cè)，其中3 例陽(yáng)性。5 例行CMV-IgM 抗體檢測(cè)，均為陰性。③免疫學(xué)檢查：10 例均做了PPD 和T-spot 試驗(yàn)，均陰性；3 例僅做了PPD 試驗(yàn)，結(jié)果均陰性；1 例僅做了T-spot 試驗(yàn)，陰性；1 例僅做了結(jié)核桿菌抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示陰性。17 例均行ANA 和dsDNA 檢測(cè)，2 例ANA 滴度為1∶100，其余均陰性。

2.4 細(xì)胞免疫及細(xì)胞因子檢查

18 例均行T 淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，7 例CD4+降低，6 例CD8+升高，11 例CD4/CD8 比值降低。12例行B 細(xì)胞和NK 細(xì)胞檢測(cè)，4 例B 細(xì)胞升高，4例B 細(xì)胞降低。3 例NK 細(xì)胞降低。14 例患兒均行白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和γ 干擾素（IFN-γ）細(xì)胞因子檢測(cè)，其中4 例IL-2 降低，1 例IL-4 升高，2例IL-6 升高，6 例IL-10 降低，4 例IL-10 升高，TNF-α 均在正常范圍，1 例IFN-γ 降低，5 例IFN-γ升高。

2.5 特殊檢查

所有患兒均做了腹部彩超，2 例提示肝腫大，3 例提示脾腫大，均為輕度腫大，肋下1～2 cm；4例腸系膜淋巴結(jié)腫大。10 例行心臟彩超，1 例顯示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。9 例行腰椎穿刺，2 例腦脊液常規(guī)示白細(xì)胞略增多，糖、蛋白和氯化物均正常范圍。12 例行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，2 例提示偶見噬血細(xì)胞，8 例提示感染骨髓象，2 例提示感染骨髓象并偶見噬血細(xì)胞。

2.6 臨床病程及轉(zhuǎn)歸

所有患兒均有應(yīng)用抗菌素治療，結(jié)果顯示無(wú)效。所有患兒在確診后均予地塞米松0.1～0.2 mg/（kg·d）控制體溫，除1 例患兒靜滴地塞米松治療4 d 無(wú)效外，其余患兒靜滴地塞米松1～2 次后體溫均降至正常。這例患兒予地塞米松0.1 mg/（kg·次），每日一次，治療2 d，體溫?zé)o好轉(zhuǎn)，又加大頻次予地塞米松0.1 mg/（kg·次），每日兩次，治療2 d，體溫仍無(wú)好轉(zhuǎn)，后改用甲潑尼龍1 mg/kg，靜滴1次后體溫降至正常。這18 例患兒中17 例口服潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）治療，并逐漸減量，療程為4～16 周（平均7.3 周），除1 例（病例8）病情反復(fù)外，其余均治愈。1 例患兒靜滴1 次地塞米松體溫降至正常后未復(fù)升，未繼續(xù)口服激素治療，目前已隨訪7 個(gè)月，無(wú)異常。目前這部分患兒最長(zhǎng)隨訪14 個(gè)月，除例8 外，其余患兒均無(wú)異常。特殊病例分述如下。

病例1，男，6 歲，因間斷發(fā)熱20 余天入院，入院前在外院行心臟B 超提示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，但并未予免疫球蛋白和阿司匹林治療，入院后查體發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，無(wú)觸痛，患兒病程中無(wú)皮疹、無(wú)結(jié)膜充血、無(wú)楊梅舌、無(wú)手足硬腫、無(wú)指端脫皮等表現(xiàn)，故診斷為不典型川崎病，予免疫球蛋白和阿司匹林治療，但效果不佳，患兒仍間斷發(fā)熱。在排除感染、腫瘤、血象系統(tǒng)等方面的疾病后，重點(diǎn)對(duì)自身免疫性疾病進(jìn)行了相關(guān)檢查，在對(duì)全身大血管進(jìn)行彩超檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸靜脈擴(kuò)張，其它相關(guān)檢查無(wú)明顯異常。最終結(jié)合患兒多次血常規(guī)示白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低，血小板不高，CRP 正常，ESR 升高，且頸部淋巴結(jié)腫大，考慮HNL 可能。在病程的第40 天時(shí)該患兒行頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)并確診為HNL，隨后口服潑尼松治療4 周?，F(xiàn)已隨訪兩個(gè)月，患兒一般情況良好，冠狀動(dòng)脈和頸靜脈已恢復(fù)正常。

病例7，男，12 歲，8 歲時(shí)曾患HNL，當(dāng)時(shí)口服潑尼松4 周停藥，現(xiàn)間隔4 年后復(fù)發(fā)，本次口服潑尼松8 周后停藥，目前隨訪5 個(gè)月，無(wú)異常。

病例8，男，6 歲，因反復(fù)發(fā)熱10 余天入院，入院后完善相關(guān)檢查考慮HNL 可能性大，在住院第3 天時(shí)行頸部淋巴結(jié)活檢并確診為HNL，予地塞米松控制體溫后繼續(xù)口服潑尼松［1 mg/（kg·d）］治療，并帶藥出院。出院第12 天時(shí)患兒因發(fā)熱3 d再次入院，本次發(fā)熱考慮與合并上呼吸道感染有關(guān)，對(duì)癥治療后體溫降至正常，仍繼續(xù)口服潑尼松治療并逐漸減量，口服4 周后停藥。停藥1 周后患兒再次因發(fā)熱伴口腔潰瘍2 d 入院，入院后完善相關(guān)檢查，考慮HNL 復(fù)發(fā)，再次予口服潑尼松［1 mg/（kg·d）］治療并延長(zhǎng)療程。在病程13 周時(shí)［此時(shí)口服潑尼松量為0.5 mg/（kg·d）］，患兒雙耳廓、雙側(cè)面頰、雙手、足及臀部見紅色斑丘疹，無(wú)瘙癢，耳廓皮疹有滲出、觸痛，類似凍瘡樣皮疹，伴口腔潰瘍，監(jiān)測(cè)ANA 有陰性變?yōu)?∶100，抗dsDNA 仍陰性，故第4 次入院，此次住院過(guò)程中進(jìn)行了皮膚活檢，提示紅斑狼瘡（SLE），但患兒的其他臨床表現(xiàn)不符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮患兒病情再次復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)皮膚黏膜的損害，故予羥氯喹和甲潑尼龍片口服，后者口服4 個(gè)月停用。現(xiàn)隨訪9 個(gè)月，甲潑尼龍已停用1個(gè)月，患兒耳廓凍瘡樣皮疹反復(fù)出現(xiàn)1 次，堅(jiān)持口服羥氯喹后消失?；純耗壳芭R床表現(xiàn)和化驗(yàn)指標(biāo)均無(wú)明顯異常，仍在口服羥氯喹隨訪中。

病例16，女，8 歲，因發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部包塊伴間斷發(fā)熱20 余天入院，除發(fā)熱及右頸部包塊外，該患兒無(wú)其他癥狀，入院后完善相關(guān)檢查并行淋巴結(jié)活檢，確診HNL 后口服潑尼松［1 mg/（kg·d）］并帶藥出院。但出院1 周后患兒出現(xiàn)雙手指腫脹，無(wú)疼痛，面部出現(xiàn)紫紅色皮疹，略高出皮面，壓之褪色，無(wú)瘙癢及疼痛，但患兒未隨診，且潑尼松逐漸減量，4 周后減停，停藥2 d 后患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，此次入住風(fēng)濕免疫科。入院后排除幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）和SLE，考慮HNL 未完全控制，再次予潑尼松［1 mg/（kg·d）］口服治療，隨后癥狀逐漸消失，本次口服潑尼松12 周后逐漸停用，目前隨訪10 個(gè)月，無(wú)異常。

3 討論

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)HNL 的發(fā)病年齡可波動(dòng)于19月齡至75 歲，兒童發(fā)病率明顯增多，且多為學(xué)齡期及青少年兒童［4-6］。以往我國(guó)報(bào)道多為數(shù)年確診二三十例，如黃閃等［7］5 年才總結(jié)了21 例，羅麗娟等［8］15 年才總結(jié)了38 例，而筆者在剛剛過(guò)去的1 年內(nèi)就確診了18 例，這可能與筆者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)逐漸完善有關(guān)，但更提示兒童HNL 的發(fā)病率明顯升高，應(yīng)引起兒科醫(yī)生的注意。

目前對(duì)于HNL 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，似與EB 病毒、巨細(xì)胞病毒、人類單純庖疹病毒、微小病毒B19 及弓形體等感染相關(guān)，但沒(méi)有得到確切證實(shí)［9-10］。本組患兒僅2 例提示存在EB病毒近期感染，CMV 和HSV 的檢出率也不高，不支持這部分病毒感染為其確切病因。有學(xué)者認(rèn)為HNL 主要的免疫學(xué)損傷機(jī)制是殺傷性CD8+T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Fas-FasL 相關(guān)性細(xì)胞凋亡，而組織細(xì)胞的吞噬作用發(fā)揮了輔助功能［11］。本組患兒中有6 例（33.3%）出現(xiàn)CD8+T 淋巴細(xì)胞比例升高，11例（61.1%）CD4/CD8 比值降低，似乎支持這一結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為部分HNL 患者在急性期可出現(xiàn)血漿IFN-γ 和IL-6 水平升高，并在疾病恢復(fù)期逐漸降至正常［12］，本研究的18 例患兒有14 例在病情的急性期進(jìn)行了細(xì)胞因子的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)2 例IL-6升高，5 例IFN-γ 升高，似乎支持這一觀點(diǎn)。對(duì)該病的確診病因還需進(jìn)一步研究。

HNL 最突出的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱和痛性頸部淋巴結(jié)腫大。據(jù)報(bào)道，成人患者30%～50%的可有發(fā)熱，多數(shù)為低熱，熱型不典型，常維持1周左右，少數(shù)病例可持續(xù)發(fā)熱1 個(gè)月以上，但兒童發(fā)熱機(jī)率更高［3-5］。本組患兒均有發(fā)熱，熱程均在1 周以上，熱型不規(guī)律，少部分持續(xù)1 個(gè)月以上，這與既往報(bào)道相一致。本組患兒15 例（83.3%）均出現(xiàn)了雙側(cè)頸部淋巴結(jié)病變，僅2 例（11.1%）累及單側(cè)頸部淋巴結(jié)，這與以往報(bào)道［5,9,13］的多累及單側(cè)頸部淋巴結(jié)不同，且并不是所有患兒均有淋巴結(jié)疼痛。此外少數(shù)患兒出現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、白細(xì)胞減少、貧血、無(wú)菌性腦膜炎等均與報(bào)道相一致。此外，1 例患兒在病程中出現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈和頸靜脈的擴(kuò)張，這是以往病例中所沒(méi)有報(bào)道過(guò)的，故以后再診治該病時(shí)應(yīng)注意對(duì)冠狀動(dòng)脈及大血管的檢查。1 例患兒病程中出現(xiàn)了無(wú)痛性的雙手指關(guān)節(jié)的腫脹，這也是以往病例中所沒(méi)有報(bào)道過(guò)的。隨著兒童病例的增多及對(duì)該病認(rèn)識(shí)的不斷提高，可能會(huì)有更多的臨床特征被發(fā)現(xiàn)。

絕大多數(shù)認(rèn)為HNL 是病程為數(shù)周至數(shù)月的自限性疾病，所以臨床上主要是對(duì)癥處理，重癥患者可使用糖皮質(zhì)激素、氯喹、羥氯喹治療，嚴(yán)重病例使用靜脈注射免疫球蛋白效果也較好［14-15］，但目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。雖然多數(shù)患者預(yù)后良好，但部分患兒也會(huì)復(fù)發(fā)或進(jìn)展為SLE 等其他自身免疫性疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道兒童復(fù)發(fā)率可高達(dá)42.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人復(fù)發(fā)率3%～4%，有學(xué)者提出可延長(zhǎng)激素的使用療程來(lái)防止該病的復(fù)發(fā)或進(jìn)展［3-4,16-17］。本組患兒中有1 例患兒在短期內(nèi)病情多次反復(fù)，病程遷延，且出現(xiàn)了皮膚黏膜的損害，ANA 滴度升高，有進(jìn)展為SLE 的風(fēng)險(xiǎn)；1 例患兒口服潑尼松治療4 周并沒(méi)有完全控制病情，這也提示要加強(qiáng)對(duì)HNL 患兒的管理，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其自身抗體譜，必要時(shí)適當(dāng)延長(zhǎng)激素的使用療程防止病情的反復(fù)及進(jìn)展。這部分患兒中也有1 例為間隔4年的復(fù)發(fā)病例，這次該患兒口服激素近兩個(gè)月，以期不會(huì)再?gòu)?fù)發(fā)。本組患兒在治療過(guò)程中均使用過(guò)地塞米松，其中1 例患兒使用無(wú)效，這引起筆者以后在治療該病時(shí)加以注意，地塞米松可能對(duì)控制某些HNL 患兒病情效果不佳，可能存在個(gè)體差異。

總之，通過(guò)對(duì)過(guò)去一年HNL 患兒的病例分析并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)兒童HNL 的發(fā)病率明顯上升，這應(yīng)引起兒科醫(yī)生的重視。對(duì)臨床上不明原因發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大的患兒應(yīng)考慮該病的可能性。該病除了引起發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大外，也可累及全身多個(gè)臟器及器官，也會(huì)引起冠狀動(dòng)脈及大血管的病變，在診斷該病時(shí)要注意并與川崎病相鑒別。對(duì)兒童HNL 的治療方案目前尚無(wú)定論，必要時(shí)可延長(zhǎng)激素的使用療程來(lái)減少該病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。兒童HNL 復(fù)發(fā)率較高，要加強(qiáng)管理和隨訪。