吳 凡，方玉婷

(1.云南省阜外心血管病醫(yī)院 藥劑科，云南 昆明 650000；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院) 藥劑科，安徽 合肥 230031)

1 病例

患兒，男，4歲，1周前無明顯誘因出現(xiàn)眼瞼浮腫，后浮腫逐漸加重延及雙下肢及腹部入院。入院查體：患兒雙眼瞼明顯浮腫，雙下肢凹陷性水腫。輔助檢查：尿蛋白+++，白蛋白16.7 g/L，總膽固醇10.07 mmol/L，甘油三酯4.08 mmol/L，24 h尿蛋白定量 1966 mg/24 h，診斷為腎病綜合征。

入院后給予患兒小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液誘導(dǎo)緩解，4周后患兒查體腹膨，陰囊、眼瞼水腫加重，尿量少，尿常規(guī)提示尿蛋白+++，患兒仍存在低白蛋白血癥，改用大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液沖擊治療3 d方案，患兒水腫體征仍未緩解，尿常規(guī)提示存在大量蛋白尿，診斷為糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征，調(diào)整治療方案為小劑量醋酸潑尼松片聯(lián)合他克莫司膠囊。第1次監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度為2.3 μg/L，較有效血藥濃度偏低，囑患者自備五脂膠囊與他克莫司同服。第2次監(jiān)測(cè)血藥濃度為16 μg/L，超過有效血藥濃度，患兒雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)但停用五脂膠囊。第3次監(jiān)測(cè)血藥濃度為8.2 μg/L，達(dá)到有效血藥濃度，患兒浮腫消退，尿量正常，尿蛋白顯著降低，血漿白蛋白較前明顯升高，未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)且病情穩(wěn)定，予以出院。

2 討論

過去指南認(rèn)為環(huán)磷酰胺可有效治療包括糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征在內(nèi)的所有難治性腎病綜合征，但環(huán)磷酰胺副作用多，對(duì)兒童影響大，隨著新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用，國(guó)際小兒腎臟病學(xué)會(huì)糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征最新指南提示[1]，患兒一旦確診為糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征應(yīng)當(dāng)立即使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療，僅在無法獲得或負(fù)擔(dān)不起鈣調(diào)磷酸酶抑制劑時(shí)考慮環(huán)磷酰胺治療方案。國(guó)內(nèi)最新版激素耐藥型腎病綜合征診治循證指南[2]也推薦在缺乏腎臟病理檢查時(shí)采用小劑量潑尼松與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用作為糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征治療的首選藥物。他克莫司和環(huán)孢素是目前臨床最常用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物，口服他克莫司吸收度更高且藥效更強(qiáng)。對(duì)移植術(shù)后患者的回顧性研究也提示服用他克莫司安全性和療效更優(yōu)于環(huán)孢素[3]，但他克莫司存在治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多等特征，臨床應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度，并根據(jù)患者具體情況調(diào)整劑量。

患兒第1次血藥濃度監(jiān)測(cè)提示他克莫司未達(dá)有效血藥濃度且治療效果不佳，造成血藥濃度不達(dá)標(biāo)的可能因素(1)年齡：年齡因素對(duì)他克莫司血藥濃度的影響顯著，學(xué)齡前期標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著低于學(xué)齡期，相同目標(biāo)血藥濃度水平時(shí)，兒童他克莫司用量通常為成人劑量的1.5～2倍，患兒年齡越小達(dá)到目標(biāo)血藥濃度所需的給藥劑量越大[4]；(2)水腫：他克莫司吸收部位主要位于胃腸道上部，與CYP3A4酶的活性密切相關(guān)，患兒胃腸道水腫嚴(yán)重，CYP3A4酶活性低，藥物游離在細(xì)胞外液中清除率增高，表現(xiàn)為水腫患者他克莫司血藥濃度偏低[5]。臨床應(yīng)用時(shí)需結(jié)合患兒年齡和水腫程度給予增加劑量處理。

患兒同服他克莫司和五酯膠囊后血藥濃度明顯升高，超過有效血藥濃度范圍，停服五酯膠囊后他克莫司血藥濃度下降達(dá)到有效血藥濃度，提示聯(lián)用五酯膠囊可升高他克莫司血藥濃度。五酯膠囊為含五味子中藥制劑，臨床多用于改善肝功能，近年來研究與臨床應(yīng)用證實(shí)含五味子制劑能夠較顯著的提高他克莫司的血藥濃度[6]，推測(cè)原因如下：(1)五味子活性成分五味子甲素競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP3A5酶結(jié)合位點(diǎn)，減少他克莫司的代謝；(2)五味子活性成分五味子乙素通過抑制腸道上皮細(xì)胞中的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P糖蛋白，降低他克莫司代謝速率，提高他克莫司生物利用度和血藥濃度[7]。目前臨床已有病例通過合用他克莫司與五酯膠囊減少他克莫司使用量，達(dá)到目標(biāo)血藥濃度的同時(shí)為患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

總之，激素抵抗型腎病綜合征病程長(zhǎng)，病情復(fù)雜，治療過程中要根據(jù)患者的年齡、病理生理狀況、藥物聯(lián)用、相關(guān)基因多態(tài)性、患者經(jīng)濟(jì)情況等調(diào)整藥物治療方案。在選用他克莫司時(shí)應(yīng)關(guān)注多方面的影響因素，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)用藥并定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，避免因血藥濃度未達(dá)有效血藥濃度或高于有效血藥濃度影響治療效果，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，使患者得到最優(yōu)的治療效果。