李磊 張磊 綜述 程文 審校

根據(jù)2020年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)顯示，肝癌是世界上第六大常見惡性腫瘤以及第三大腫瘤致死原因[1]。近年來，無論是肝臟原發(fā)的惡性腫瘤(肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌)還是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)病率都在逐年上升。手術(shù)切除是肝臟惡性腫瘤的首選治療方式，但部分患者由于身體狀況差、無法耐受手術(shù)而選擇其他的治療方式。熱消融是指通過不同的技術(shù)使得腫瘤組織溫度升高到一定程度，致細(xì)胞失活壞死。熱消融具有患者易于耐受、重復(fù)治療性好等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用。而熱消融治療需要影像技術(shù)的引導(dǎo)和評(píng)估，超聲因?qū)崟r(shí)引導(dǎo)、無放射性、費(fèi)用低廉和使用便捷等特點(diǎn)，成為最常用于引導(dǎo)熱消融的影像技術(shù)。

1 熱消融技術(shù)類型

1.1 射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)

RFA是指在影像技術(shù)的引導(dǎo)下，將電極針插入到腫瘤中央，通過針尖處發(fā)射出的射頻電流將腫瘤組織內(nèi)部的溫度升高，最終導(dǎo)致組織受熱凝固，腫瘤細(xì)胞壞死。RFA除了通過提高腫瘤內(nèi)部溫度導(dǎo)致腫瘤壞死外，有研究證明RFA還可以通過抑制腫瘤血管生成來減少腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[2]。RFA是治療無法手術(shù)切除早期肝癌的最佳方式。早期肝癌由米蘭標(biāo)準(zhǔn)定義為單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm和多個(gè)腫瘤(腫瘤數(shù)目≤3個(gè))且腫瘤最大直徑≤3 cm的肝癌。RFA治療后3年、5年和10年總體生存率分別為60%～84%，40%～68%和27%～32%[3-4]。但由于受到熱沉效應(yīng)的影響，單極RFA具有較高的復(fù)發(fā)率，而多極RFA的出現(xiàn)在一定程度上克服了這個(gè)問題。將多根消融針置于腫瘤的周圍而非直接穿刺腫瘤的方式，不僅可以擴(kuò)大RFA的消融范圍，還可以降低腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[5]。對(duì)于高危部位的肝癌，RFA則需要與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用來提高治療效果。當(dāng)肝內(nèi)腫瘤靠近空腔臟器時(shí)，RFA聯(lián)合人工腹水可以避免損傷胃腸道，提高消融的安全性[6]。除此之外，RFA聯(lián)合125I粒子植入可以延長腫瘤直徑在3～5 cm肝癌患者的無腫瘤生存期[7]。Huang等[8]發(fā)現(xiàn)RFA聯(lián)合多針尖無水酒精注射可以安全有效地治療直徑較大的(3.1～7.0 cm)肝癌。

1.2 微波消融(Microwave ablation，MWA)

MWA是在腫瘤內(nèi)部插入微波天線，通過一個(gè)微波電磁場(chǎng)(915 MHZ～2.45 GHz)，引起組織中極性分子相互摩擦產(chǎn)生熱量，從而誘導(dǎo)組織發(fā)生凝固性壞死。同時(shí)，高溫可以導(dǎo)致血流減少，血栓形成，引起熱量滯留，進(jìn)一步減少腫瘤血液供應(yīng)，造成腫瘤的缺血壞死。MWA治療小肝癌(直徑<3 cm)是一種安全有效的方式，平均總生存期可以達(dá)到47個(gè)月[9]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，MWA和RFA治療直徑2～5 cm肝癌的完全消融率相似(95.7%vs.97.8%)，兩者的1年、3年、5年生存率也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(97.9%、67.1%、42.8%vs.93.5%、72.7%、56.7%)[10]。目前MWA治療直徑3～5 cm肝癌的完全消融率為83.3%～92.6%，腫瘤局部進(jìn)展率為10.5%～22.0%[11]。MWA與RFA最大的不同是MWA不會(huì)受到熱沉效應(yīng)的影響，所以MWA對(duì)鄰近大血管的腫瘤具有明顯的優(yōu)越性。凌云彪等[12]使用MWA和RFA治療靠近第二肝門腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)，MWA治療后發(fā)生腫瘤殘留和局部腫瘤復(fù)發(fā)的可能性更小。

1.3 激光消融(Laser ablation，LA)

LA的能量來源是激光，由于組織阻抗的存在，激光通過組織時(shí)可以產(chǎn)生熱量，熱量的積累導(dǎo)致溫度升高，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和腫瘤死亡。針對(duì)直徑<4 cm肝癌的研究表明，對(duì)于≥21 mm的肝癌，RFA的治療效果要優(yōu)于LA；對(duì)于≤20 mm的肝癌，LA也是一種可行的治療方案[13]。張丹等[14]研究顯示，LA和RFA對(duì)不同大小的肝癌的治療效果類似，但LA對(duì)高危區(qū)域腫瘤的完全消融率更高，術(shù)后并發(fā)癥方面也優(yōu)于RFA。Chai等[15]使用LA對(duì)位于門靜脈和下腔靜脈之間的腫瘤進(jìn)行消融，完全消融率達(dá)100%，1年局部腫瘤進(jìn)展率為10%。

1.4 高強(qiáng)度聚集超聲(High intensity focused ultrasound，HIFU)

HIFU是一種非侵入性的治療方法，其原理類似于太陽光經(jīng)過凸透鏡后聚焦。通過調(diào)節(jié)聚焦點(diǎn)，超聲波可以安全穿過皮膚組織，聚焦于腫瘤區(qū)域，利用焦點(diǎn)處超聲波的熱效應(yīng)以及其他效應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)在腫瘤區(qū)域形成60℃以上的高溫，從而造成焦點(diǎn)處腫瘤細(xì)胞的死亡。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HIFU是一種安全有效的肝癌治療方式，無論是原發(fā)性肝癌還是轉(zhuǎn)移性肝癌[16]。對(duì)于中晚期肝癌患者，接受HIFU聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療可以將3年生存率從40.74%提高到61.76%，聯(lián)合治療可以延長患者生存期并改善預(yù)后[17]。當(dāng)目標(biāo)腫瘤位于肝穹窿，靠近心臟和大血管等危險(xiǎn)部位時(shí)，HIFU也可以安全有效地消融腫瘤[18]。

2 熱消融聯(lián)合其他治療

2.1 熱消融聯(lián)合血管介入

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Trans-arterial chemoembolization，TACE)是將化療藥物及栓塞劑注射到腫瘤的供血血管，切斷其血液供應(yīng)，并在腫瘤內(nèi)部釋放化學(xué)藥物，從而抑制腫瘤的增殖，破壞腫瘤細(xì)胞。研究表明，熱消融對(duì)于直徑>3 cm的肝癌消融效果顯著降低，局部復(fù)發(fā)率(25.9%)高于手術(shù)切除(21.7%)[19]。2019年一項(xiàng)探究TACE聯(lián)合RFA治療中、大直徑肝癌(直徑3～10 cm)的研究證實(shí)，TACE+RFA聯(lián)合治療可以改善這一部分患者的生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間[20]。也有研究分析，TACE+MWA可以擴(kuò)大消融范圍，增加衛(wèi)星病灶完全壞死的可能，而TACE+MWA可以減少TACE治療后的肝功能損害，改善預(yù)后[21]。

2.2 熱消融聯(lián)合免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為一種新興的治療方式，是近年來腫瘤治療方向的熱點(diǎn)研究對(duì)象，其中研究最多的是抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(Programmed cell death 1，PD-1)及其構(gòu)成的PD-1/PD-L1通路。但單獨(dú)使用免疫治療沒有明顯的臨床療效(單藥有效率僅為20%～40%)，主要是因?yàn)榱馨图?xì)胞缺乏，腫瘤抗原性不足以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致的[22]。而熱消融則能破壞癌細(xì)胞，加速抗原的釋放，增加其抗原性。也能通過激活腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞和誘導(dǎo)熱休克蛋白70的表達(dá)刺激二級(jí)抗癌免疫。還可以誘導(dǎo)Kupffer cell IL-1和腫瘤壞死因子α(TNF-α)分泌，發(fā)揮抗腫瘤活性并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。Wang等[23]研究分析發(fā)現(xiàn)，抗PD-1和RFA聯(lián)合治療的平均無瘤生存時(shí)間(39.1周)多于RFA單獨(dú)治療的時(shí)間(19.3周)，明顯延長了肝癌患者的生存時(shí)間。也有研究證實(shí)，MWA可以提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，將患者的無瘤生存時(shí)間延長至27.5個(gè)月[24]。

2.3 熱消融聯(lián)合靶向治療

對(duì)于中晚期的肝癌，綜合治療理念已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，而熱消融聯(lián)合靶向治療，兼顧了局部治療和全身治療。索拉菲尼具有雙重抗癌作用(抗腫瘤細(xì)胞增殖和抗腫瘤新生血管生成)，已經(jīng)作為晚期肝癌的一線用藥[25]。付志豪等[26]報(bào)道，索拉菲尼與RFA的聯(lián)合治療與單獨(dú)接受RFA治療相比，可以協(xié)同提高治療效果，將平均治療間隔時(shí)間從91.3天延長至123天，治療有效率從60.8%提高到76.5%。Peng等[27]證實(shí)，RFA聯(lián)合TACE和索拉菲尼治療合并門靜脈癌栓肝癌的有效率(70%)遠(yuǎn)高于TACE聯(lián)合索拉菲尼(22.5%)，且不良反應(yīng)無明顯增加。

3 熱消融新技術(shù)

3.1 圖像融合技術(shù)

無論是發(fā)現(xiàn)腫瘤階段，還是術(shù)中引導(dǎo)消融或者消融術(shù)后評(píng)估療效階段，腫瘤消融都需要超聲技術(shù)參與。雖然超聲使用方便，可以提供實(shí)時(shí)的圖像，但是超聲也具有一定的局限性，比如受到肋骨和氣體的遮擋。雖然CT和MRI具有斷層掃描和分辨率高的優(yōu)點(diǎn)，但是這兩種影像技術(shù)無法提供實(shí)時(shí)的圖像引導(dǎo)。圖像融合技術(shù)的出現(xiàn)解決了這些問題。圖像融合技術(shù)是指將一種或多種的影像圖像，通過三維重建之后，使不同的影像圖像顯示在同一個(gè)平面內(nèi)，同時(shí)提供病灶及其周圍的空間位置信息[28]。目前，圖像融合技術(shù)已運(yùn)用在消融的各個(gè)方面，其中最常用的就是US-CT/MR圖像融合技術(shù)。超聲無法發(fā)現(xiàn)一些小的病灶，而以釓塞酸二鈉為對(duì)比劑的增強(qiáng)核磁可以發(fā)現(xiàn)一些小的病灶，有研究將這兩種影像技術(shù)融合起來，提高了對(duì)小肝癌的檢出率[29-30]。消融范圍不足可能會(huì)導(dǎo)致消融不徹底，造成局部腫瘤組織的殘留，引起術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率。已有研究證實(shí)，通過融合圖像技術(shù)，達(dá)到安全消融邊界，能夠降低術(shù)后腫瘤局部進(jìn)展[31]。Wu等[32]通過圖像融合技術(shù)引導(dǎo)消融和評(píng)估消融灶，成功消融8例罕見肝臟腫瘤患者，術(shù)后未見腫瘤局部進(jìn)展。

3.2 熱敏水凝膠

熱敏水凝膠在室溫和生理pH條件下呈液態(tài)，當(dāng)加熱至體溫時(shí)，則轉(zhuǎn)變成半固態(tài)，以液態(tài)形式注入體內(nèi)，分布于消融區(qū)域與相鄰的胃腸道、腹壁、膈肌之間后固化，有效地降低了熱傳導(dǎo)[33]。對(duì)于高危部位的肝癌而言，為了避免對(duì)周圍組織造成熱損傷，會(huì)導(dǎo)致消融不徹底，造成腫瘤局部殘留。P407是一種非離子表面活性劑，它具有在高溫時(shí)由液態(tài)變?yōu)榘牍虘B(tài)的特性，將其用于治療靠近膈肌的腫瘤時(shí)，可以保護(hù)膈肌避免被熱能損傷[34]。此外，其他熱敏水凝膠如基于殼聚糖的水凝膠在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上取得良好的效果，明顯降低了瘤周組織的熱損傷[35]。

3.3 脂質(zhì)體載體

脂質(zhì)體是一個(gè)由雙層磷脂結(jié)構(gòu)構(gòu)成的藥物載體，當(dāng)環(huán)境溫度達(dá)到其變相溫度時(shí)，該雙層磷脂結(jié)構(gòu)就由原來的凝膠態(tài)過渡為液晶態(tài)，從而釋放脂質(zhì)體內(nèi)部運(yùn)載的藥物[36]。將局部熱消融和化療相結(jié)合，可以在體外控制化療藥物在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，以適當(dāng)?shù)膭┝酷尫?如阿霉素)。利用消融產(chǎn)生的熱量使溫度升高，促使脂質(zhì)體在消融區(qū)域釋放包載的藥物，從而提高了腫瘤區(qū)域的藥物濃度和維持時(shí)間，并減少全身的不良反應(yīng)[37]。Zhang等[38]研究出一種新型的多功能脂質(zhì)體，它具有磁靶向性和生物靶向性的雙重靶向性，其利用射頻誘導(dǎo)成像以及基于磁場(chǎng)沖擊的藥物釋放，實(shí)現(xiàn)了藥物高選擇性地聚集在病灶區(qū)域，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

4 小結(jié)與展望

超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)是一種安全有效的肝癌治療手段，相較于手術(shù)切除，熱消融具有微創(chuàng)、費(fèi)用低、患者痛苦小、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)。隨著對(duì)消融技術(shù)的不斷研究和探索，熱消融在肝癌治療中的作用愈發(fā)重要。雖然目前超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)仍具有一些局限性，相信隨著影像技術(shù)和消融技術(shù)的進(jìn)步，以及各項(xiàng)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，該技術(shù)治療肝癌的適應(yīng)癥會(huì)更加廣泛，患者的生存獲益也能夠得到明顯提高。