丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙臨床效果觀察

李志偉 ， 孟 強(qiáng)， 董 佳， 邵 帥， 佡劍非， 崔 巖

1.武警遼寧省總隊(duì)醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110004；3.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

腦梗死是腦血管發(fā)生狹窄或閉塞后導(dǎo)致血液循環(huán)異常，缺血、缺氧后引發(fā)的腦組織軟化或壞死。腦梗死后容易繼發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶力減退，定向障礙，理解與計(jì)算能力下降，精神行為異常，生活質(zhì)量明顯降低等[1]。尋找改善腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙的特效藥物已成為治療過(guò)程中亟需解決的難題。近年來(lái)，獲國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥丁苯酞在改善腦梗死后缺血區(qū)微循環(huán)，減少神經(jīng)功能缺損方面得到廣泛關(guān)注[2]。奧拉西坦可促進(jìn)膽堿能神經(jīng)恢復(fù)，發(fā)揮腦細(xì)胞保護(hù)作用[3]。本研究旨在探討丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙患者的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取武警遼寧省總隊(duì)醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院與北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2019年6月至2021年6月收治的106例腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)2021》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；經(jīng)頭顱CT或磁共振等影像學(xué)檢查符合急性腦梗死診斷；腦梗死后出現(xiàn)1個(gè)以上認(rèn)知領(lǐng)域功能損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在失語(yǔ)、失認(rèn)、記憶功能障礙者；相關(guān)檢查提示腦出血、腦部腫瘤、腦外傷、代謝性腦病者；合并嚴(yán)重肝腎功能不全及惡性腫瘤者。根據(jù)不同治療方案將患者分為A組與B組，每組各53例。A組：男性28例，女性25例；年齡54～78歲，平均年齡(65.26±4.81)歲；體質(zhì)量指數(shù)(23.29±1.65)kg/m2；腦梗死類(lèi)型：前循環(huán)45例，后循環(huán)8例；高血壓36例；糖尿病12例。B組：男性27例，女性26例；年齡56～77歲，平均年齡(64.97±4.62)歲；體質(zhì)量指數(shù)(22.85±1.83)kg/m2；腦梗死類(lèi)型：前循環(huán)47例，后循環(huán)6例；高血壓33例；糖尿病10例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予抗血小板、抗凝、調(diào)脂、合理控制血壓、調(diào)整血糖、適當(dāng)脫水、防治并發(fā)癥等基礎(chǔ)治療。滿足溶栓或取栓治療條件的患者，給予靜脈溶栓或介入取栓治療。A組患者靜脈滴注丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)，2次/d。給藥間隔時(shí)間>6 h，連續(xù)治療14 d。后序貫口服丁苯酞軟膠囊(規(guī)格：0.2 g/粒，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)2粒，3次/d，共服用3個(gè)月。B組在A組基礎(chǔ)上，給予奧拉西坦膠囊(規(guī)格：0.4 g，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司)治療，2粒/次，3次/d，連續(xù)口服3個(gè)療程，每個(gè)療程20 d，共治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 記錄并比較兩組患者治療前、治療后3個(gè)月的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分。MMSE、MoCA評(píng)分分值越低，表示認(rèn)知能力越差。NIHSS評(píng)分越高，表示神經(jīng)功能缺損越重。采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定兩組患者治療前、治療后3個(gè)月的血清白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平；應(yīng)用循環(huán)酶法測(cè)定兩組患者治療前、治療后3個(gè)月的同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平。記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：顯效，患者治療后MMSE評(píng)分提升20%以上；有效，患者治療后MMSE評(píng)分提升12%～20%；無(wú)效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 A組：顯效20例，有效22例，無(wú)效11例。B組：顯效32例，有效18例，無(wú)效3例。治療3個(gè)月，B組患者臨床總有效率為94.3%(50/53)，高于A組的79.2%(42/53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后MMSE、MoCA、NIHSS評(píng)分比較 治療前，兩組患者的NIHSS、MMSE、MoCA評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個(gè)月，兩組患者的NIHSS評(píng)分較治療前均降低，MMSE、MoCA評(píng)分較治療前均升高，且B組NIHSS評(píng)分低于A組，MMSE、MoCA評(píng)分高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后MMSE、MoCA及NIHSS評(píng)分比較評(píng)分/分)

2.3 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比較 治療前，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個(gè)月，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平較治療前均降低，且B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 A組：胃腸不適1例，未行特殊處理；皮膚瘙癢1例，經(jīng)減少給藥劑量后癥狀消失。B組：惡心、腹部不適3例，對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)；睡眠不佳1例，睡前口服右佐匹克隆3 mg后癥狀改善。A組、B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.8%(2/53)、7.5%(4/53)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙是一種因腦部血液循環(huán)障礙引起的認(rèn)知功能損害綜合征。腦血管發(fā)生狹窄或閉塞性病變引起腦組織灌注不足、缺血、缺氧，發(fā)生腦白質(zhì)損傷，神經(jīng)細(xì)胞壞死，線粒體損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[7]。腦梗死患者多在靜息休息、睡眠中起病，發(fā)病過(guò)程相對(duì)較緩，多數(shù)患者就診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳靜脈溶栓和介入取栓治療時(shí)機(jī)。因此，積極尋找促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，減少神經(jīng)功能缺損，提高認(rèn)知功能障礙水平的治療藥物為臨床研究的熱點(diǎn)。

近年來(lái)，在我國(guó)上市應(yīng)用的創(chuàng)新藥物丁苯酞在改善腦梗死后缺血區(qū)微循環(huán)，抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死與凋亡，治療腦梗后血管性認(rèn)知功能障礙等方面受到廣泛關(guān)注。丁苯酞通過(guò)抑制花生四烯酸代謝，減少生理性致聚劑的形成，達(dá)到抗血小板聚集，抗血栓形成的作用。丁苯酞可提高腦血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮及前列腺素Ⅱ水平，通過(guò)調(diào)節(jié)血管張力，有效預(yù)防腦血管發(fā)生痙攣。丁苯酞在促進(jìn)腦缺血區(qū)微血管再生，神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，抗炎、抗氧化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，最終改善記憶功能，提高認(rèn)知水平[8-10]。新一代促智藥奧拉西坦在治療神經(jīng)功能缺失，改善記憶功能，提高智能認(rèn)知障礙方面具有較好的臨床療效[11-12]。丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦對(duì)于改善腦梗死后神經(jīng)功能缺損和提高認(rèn)知能力方面可發(fā)揮協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，B組患者的NIHSS評(píng)分低于A組，MMSE、MoCA評(píng)分高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者臨床總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明，應(yīng)用丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙，臨床療效較好，患者認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)功能缺損癥狀改善顯著。劉舒等[13]研究發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦聯(lián)合丁苯酞膠囊可有效控制卒中后血管性癡呆患者的癡呆癥狀，恢復(fù)患者的認(rèn)知和神經(jīng)功能，與本研究結(jié)果相一致。奧拉西坦與丁苯酞的序貫聯(lián)合應(yīng)用，通過(guò)發(fā)揮協(xié)同作用，提高了患者的認(rèn)知功能水平。在梗死后的腦缺血區(qū)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，機(jī)體的防御反應(yīng)促使受損部位積聚大量炎癥細(xì)胞，釋放hs-CRP、IL-6等炎性因子，加重了腦缺血區(qū)的神經(jīng)損傷[14]。血清hs-CRP、IL-6等炎性因子水平在一定程度上反映了腦梗死后認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能缺損的病情發(fā)展趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，B組患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦可有效抑制腦梗死后炎癥反應(yīng)進(jìn)展，減輕對(duì)腦組織的氧化應(yīng)激損傷，從而促進(jìn)了神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的恢復(fù)。既往研究發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平為腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立影響因素[15]。血清Hcy水平增高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，脂質(zhì)通過(guò)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞在血管壁里沉積形成泡沫細(xì)胞，在炎癥細(xì)胞的參與下形成粥樣硬化，同時(shí)，Hcy的過(guò)氧化作用使氧自由基產(chǎn)生增多，加重了腦血管的損傷，影響了認(rèn)知功能[16]。本研究結(jié)果顯示，A組、B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示，丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙安全性較好，但仍應(yīng)注意胃腸不適、睡眠不佳、藥物過(guò)敏等不良反應(yīng)，按照臨床所需合理用藥。

綜上所述，丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙療效確切，可下調(diào)炎性因子表達(dá)水平，顯著改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀及認(rèn)知功能，安全性較好。