時(shí)利英 蔣暉

(西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科 成都市心血管病研究所，四川 成都 610031)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一種公共衛(wèi)生流行病，在無(wú)有效治療策略下呈上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)在未來(lái)二十年內(nèi)患者量將增加一倍。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，社區(qū)中有接近一半的心力衰竭(心衰)患者為HFpEF。HFpEF曾被認(rèn)為是一種臨床綜合征，盡管HFpEF的患病率很高，但目前尚無(wú)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的針對(duì)該臨床綜合征的療法，這使其成為心血管醫(yī)學(xué)中最大的未滿足需求之一的疾病[1]，需尋求新的藥物療法或其他療法。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心血管疾病產(chǎn)生的益處已被廣泛認(rèn)識(shí)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練被作為心衰穩(wěn)定期患者的ⅠA級(jí)水平推薦，許多心臟康復(fù)研究已證明了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的功能益處，包括生活質(zhì)量和臨床結(jié)果的改善[2]。推測(cè)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在HFpEF患者中仍可達(dá)到生活質(zhì)量和臨床結(jié)果的改善。包含運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的心臟康復(fù)在HFpEF治療中有大量臨床研究，某些療法為該類心衰的患者帶來(lái)了希望?，F(xiàn)主要綜述包含運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的心臟康復(fù)在HFpEF患者中的研究成果以及其可能的機(jī)制。

1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)HFpEF患者的意義

經(jīng)研究證實(shí)在心臟康復(fù)計(jì)劃中，與無(wú)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案相比，包含運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的心臟康復(fù)計(jì)劃可能提供更廣泛的心血管益處[3]。這給許多藥物治療效果不佳的心血管疾病指引了另一個(gè)方向，其中就包括HFpEF，其病理生理機(jī)制不明確，臨床治療效果欠佳。HFpEF患者無(wú)論是否有充血的證據(jù)，運(yùn)動(dòng)不耐受是其主要特征，已有眾多臨床研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)不耐受，從而改善生活質(zhì)量。

2 HFpEF發(fā)病機(jī)制及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相關(guān)性機(jī)制

2.1 原發(fā)性骨骼肌減少癥相關(guān)

原發(fā)性骨骼肌減少癥是一種與年齡相關(guān)的綜合征，其特征是骨骼肌質(zhì)量和力量的進(jìn)行性和全身性喪失，并伴有不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，如身體殘疾、生活質(zhì)量差和死亡?？棺柽\(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)和平衡運(yùn)動(dòng)等可作為改善功能的最佳干預(yù)措施[4]。老年人骨骼肌減少癥發(fā)病率高，HFpEF是老年人中最常見(jiàn)的心衰類型[5]。HFpEF患者的生活質(zhì)量在年輕肥胖和患有糖尿病的患者中最差，并且和住院率有關(guān)[6]。Sotomi等[7]對(duì)26家醫(yī)院的871例HFpEF患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性研究，研究發(fā)現(xiàn)女性比男性更常出現(xiàn)舒張功能障礙，相對(duì)骨骼肌減少是他們共同的特點(diǎn)。

衰老和肥胖是HFpEF的標(biāo)志，與該綜合征相關(guān)的少肌性肥胖發(fā)生率很高，且HFpEF患者的少肌性肥胖與并發(fā)癥、心血管健康惡化、住院、生活質(zhì)量和死亡率均有關(guān)。少肌性肥胖在運(yùn)動(dòng)不耐受中起著中心作用[1]。骨骼肌質(zhì)量的喪失是急性失代償性心力衰竭患者長(zhǎng)期預(yù)后不良的重要決定因素[8]。Saw 等[9]調(diào)查了腰肌質(zhì)量指數(shù)(psoas muscle mass index，PMI)對(duì)急性失代償性心力衰竭患者的預(yù)后價(jià)值。在HFpEF中進(jìn)行的動(dòng)物和人類研究，可洞悉骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能的病理生理變化，有證據(jù)表明骨骼肌功能障礙與HFpEF病理生理機(jī)制相關(guān)。Matsumura等[8]發(fā)現(xiàn)與保留PMI的患者相比，PMI降低患者的死亡率更高且心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)高2.3倍，而HFrEF患者的心律失常發(fā)生率與PMI無(wú)相關(guān)性。故認(rèn)為降低的PMI有助于預(yù)測(cè)HFpEF而非HFrEF的患者的長(zhǎng)期預(yù)后。Baral等[10]的薈萃分析表明，吸氣肌訓(xùn)練可顯著改善峰值攝氧量和6分鐘步行試驗(yàn)距離，建議進(jìn)一步研究吸氣肌訓(xùn)練作為改善HFpEF穩(wěn)定期患者心肺功能的一種可能的治療選擇。

2.2 炎癥信號(hào)與代謝相關(guān)

HFpEF病因不明確，最初被認(rèn)為是一種以高血壓、心臟肥大和舒張功能障礙為特征的循環(huán)系統(tǒng)疾病，但肥胖癥和糖尿病的大流行改變了這種觀點(diǎn)，現(xiàn)已被認(rèn)為是一種涉及心臟、肺、腎臟、骨骼肌、脂肪組織、血管系統(tǒng)以及免疫相關(guān)的炎癥信號(hào)。迄今為止，不但HFpEF的診斷仍存在爭(zhēng)議，治療上與大量經(jīng)證實(shí)的HFrEF療法相比，過(guò)去的治療方案均未能改善HFpEF的預(yù)后[11]。代謝紊亂和炎癥負(fù)擔(dān)對(duì)HFpEF發(fā)病機(jī)制起重要作用，這兩個(gè)生物學(xué)過(guò)程之間的相互作用是復(fù)雜的，但必須將這一概念視為HFpEF病理生理學(xué)的核心。炎癥和代謝在綜合征發(fā)展過(guò)程中相互作用，并可能影響HFpEF的治療和預(yù)防，其中代謝合并癥深刻影響該綜合征中的心臟代謝和炎癥途徑[12]。也有人認(rèn)為心衰是一種異質(zhì)綜合征，具有一系列重疊和不同的特征，由于與內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、心肌重構(gòu)和纖維化共病等引起導(dǎo)致全身性輕度炎癥和微血管損害，被認(rèn)為在疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[13]。HFpEF功能障礙的潛在統(tǒng)一理論機(jī)制研究較多的是環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷/蛋白激酶G(cyclic guanosine monophosphate/protein kinase G，cGMP-PKG)信號(hào)系統(tǒng)，系統(tǒng)性和微血管炎癥導(dǎo)致氧化應(yīng)激，導(dǎo)致一氧化氮生物利用度降低，可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性受損，cGMP降低，從而降低PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]。有研究報(bào)道，在HFpEF患者的左室心肌活檢中，PKG活性降低，并與cGMP低水平相關(guān)[15]。炎癥也與HFpEF中亞硝化應(yīng)激的增加有關(guān)，導(dǎo)致未折疊蛋白的積累，從而損傷心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙[16]。Luca等[17]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可清除炎癥因子、抗氧化應(yīng)激和改善內(nèi)皮功能。Trigiani等[18]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練限制了氧化應(yīng)激，有利于外周胰島素樣生長(zhǎng)因子1的增加，刺激超氧化物歧化酶活性，降低還原型輔酶I氧化酶活性以及增加現(xiàn)有血管中毛細(xì)血管的血管生成。

2.3 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)相關(guān)

冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)在HFpEF中很常見(jiàn)，HFpEF患者尸檢標(biāo)本顯示冠狀動(dòng)脈微血管稀薄，這與心肌纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)[19]。心肌纖維化由于對(duì)微血管存在外在壓迫，可導(dǎo)致毛細(xì)血管稀疏或左心室舒張壓增高，二者均可引起冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的下降，CMD的治療或許能改善HFpEF的癥狀或預(yù)后[20]。CMD也可能是由廣泛的內(nèi)皮功能障礙引起[20]。Hage等[21]研究評(píng)估了CMD與HFpEF住院和死亡率的關(guān)聯(lián)，CMD 主要與心血管和心衰特異性事件獨(dú)立相關(guān)，表明CMD可能是HFpEF的潛在治療目標(biāo)。文中已多處表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善內(nèi)皮功能、抗心肌纖維化和降低左心室壁厚度。目前冠狀動(dòng)脈微循環(huán)相關(guān)HFpEF的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練康復(fù)臨床研究還不足，今后還需進(jìn)一步針對(duì)合并CMD的HFpEF患者進(jìn)行大規(guī)模臨床研究。

2.4 心肌纖維化相關(guān)

有學(xué)者從病理生理機(jī)制觸發(fā)探討療法。HFpEF的病理生理學(xué)是多方面的，取決于炎癥和內(nèi)皮功能、心肌肥大和纖維化、心室血管配合、肺動(dòng)脈高壓和變時(shí)性功能下降幾個(gè)特定方面。故確定風(fēng)險(xiǎn)因素和病因?qū)τ谠谠撊巳褐蝎@得最佳治療結(jié)果至關(guān)重要。有人認(rèn)為成纖維細(xì)胞導(dǎo)致了心肌重構(gòu)，從而導(dǎo)致了該疾病的發(fā)生和發(fā)展，故進(jìn)一步的研究可提供靶向治療藥物，以專門停止纖維化的發(fā)生和發(fā)展[22]。心臟損傷會(huì)破壞成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間的平衡，并產(chǎn)生有利于炎癥和纖維化的狀態(tài)，最初有利于傷口愈合，但最終會(huì)導(dǎo)致心臟損傷和心衰增加。成纖維細(xì)胞代表了心肌內(nèi)非常重要的細(xì)胞群，它們?cè)谛呐K發(fā)育和對(duì)損傷的反應(yīng)中都起著至關(guān)重要的作用。動(dòng)物模型進(jìn)一步證明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心臟的有益作用與心肌肥厚和纖維化信號(hào)通路有關(guān)[23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可減少幾種心臟重構(gòu)相關(guān)因子的表達(dá)，例如人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2、尿激酶型纖溶酶原激活物、基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9，這些結(jié)果與運(yùn)動(dòng)干預(yù)減少心臟纖維化和恢復(fù)心臟功能的發(fā)現(xiàn)一致。靶向藥物的研究是一個(gè)方向，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練被證明是另一個(gè)有效、低成本的治療方向。

2.5 其他相關(guān)

HFpEF患者被認(rèn)為有3個(gè)HFpEF表型。Phenogroup 1患者年齡更小，吸煙率更高，功能基本保持不變，并且左心室肥大和動(dòng)脈僵硬的證據(jù)最少。Phenogroup 2患者年齡較大，左心室重塑、心房顫動(dòng)、左心房增大、大動(dòng)脈僵硬以及先天免疫和血管鈣化的生物標(biāo)志物陽(yáng)性。Phenogroup 3患者表現(xiàn)為更多的功能障礙，肥胖、糖尿病、慢性腎臟疾病、左心室肥大、高腎素和腫瘤壞死因子-α介導(dǎo)的炎癥、肝纖維化和組織重構(gòu)的生物標(biāo)志物陽(yáng)性。Phenogroup 3表現(xiàn)出心血管死亡、心衰住院或心臟驟停的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)最高，但螺內(nèi)酯隨機(jī)治療可顯著降低Phenogroup 3的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。Cohen等[25]研究也發(fā)現(xiàn)Phenogroup 3表型人群更需心臟康復(fù)。Phenogroup 3包含前文所提到的多種機(jī)制，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能有效，仍需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。HFpEF還可能與慢性腎臟病、蛋白尿相關(guān)[20]，但與本文所涉及的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有效的機(jī)制可能不相關(guān)。

3 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及包含運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的心臟康復(fù)的相關(guān)研究

無(wú)論HFpEF機(jī)制是否明確，似乎可肯定的是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)該型心衰患者有顯而易見(jiàn)的益處。Fukuta等[26]為了解運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)HFpEF患者左心室收縮和舒張功能、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量評(píng)分(quality of life，QOL)的影響，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)8個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的436例患者進(jìn)行了薈萃分析，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的時(shí)間為12～24周不等。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善了峰值攝氧量、6分鐘步行距離和QOL；而與對(duì)照組相比，左心室舒張功能和收縮功能無(wú)明顯改善。表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練提高了運(yùn)動(dòng)能力和改善了生活質(zhì)量，即運(yùn)動(dòng)不耐受得到改善。但Pagan等[27]的大鼠實(shí)驗(yàn)認(rèn)為低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可縮小左心房和使左心室后壁厚度變薄，并改善收縮和舒張功能。

Leggio等[28]分析了9項(xiàng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究的348例HFpEF患者，運(yùn)動(dòng)形式包括有氧運(yùn)動(dòng)、耐力和阻力訓(xùn)練、步行、跑步機(jī)和自行車等的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，每周2～3次，20～60次/min，維持12～16周，最終發(fā)現(xiàn)峰值攝氧量、6 分鐘步行距離和通氣功能有顯著改善，QOL和超聲心動(dòng)圖參數(shù)在一些研究中有所改善，且未報(bào)告不良事件。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能使HFpEF患者獲得良好的心血管結(jié)果，可提高生活質(zhì)量，且沒(méi)有增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。

Bean等[29]對(duì)16例患者進(jìn)行了9周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)QOL得以改善(P=0.01)，6 分鐘步行距離得以顯著改善(P=0.001)，但未發(fā)現(xiàn)峰值攝氧量改善(P=0.16)。其中還特別指出可改善抑郁癥狀，最終生活質(zhì)量得以改善。

無(wú)論哪種機(jī)制，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心血管的益處是毫無(wú)疑問(wèn)的，包含運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的心臟康復(fù)是HFpEF患者治療的一個(gè)方向。然而規(guī)范化、最優(yōu)化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的方案制定既是研究的熱點(diǎn)，也是難點(diǎn)，難點(diǎn)包括運(yùn)動(dòng)形式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)場(chǎng)所、運(yùn)動(dòng)頻率和單次運(yùn)動(dòng)時(shí)間等的制定。運(yùn)動(dòng)形式分為主動(dòng)和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)形式。主動(dòng)運(yùn)動(dòng)形式又分為有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、柔韌性訓(xùn)練、平衡性訓(xùn)練和呼吸訓(xùn)練；被動(dòng)運(yùn)動(dòng)形式有神經(jīng)肌肉電刺激和體外反搏技術(shù)。多數(shù)的臨床研究毫無(wú)疑問(wèn)都涉及有氧運(yùn)動(dòng)(跑步、游泳和功率車等)，也得出了有益的結(jié)論，但單次運(yùn)動(dòng)時(shí)間、頻率和強(qiáng)度各不相同。一項(xiàng)薈萃分析[30]共納入17項(xiàng)涉及617例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，表明間歇訓(xùn)練(interval training，IT)與持續(xù)訓(xùn)練(continuous training，CT)相比，可改善患者的峰值攝氧量、左室射血分?jǐn)?shù)和6分鐘步行距離。故在改善心衰患者的心肺能力和運(yùn)動(dòng)耐力方面，IT優(yōu)于CT。此外，60%～80%的IT峰值心率強(qiáng)度是患者的最佳選擇。Donelli等[31]研究同樣發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度IT是HFpEF患者的一種潛在運(yùn)動(dòng)方式，改善峰值攝氧量比中等強(qiáng)度CT更有效。但無(wú)論IT或CT，在訓(xùn)練3個(gè)月后改善通氣效率、其他心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)、QOL和舒張功能方面同樣有效。雖然結(jié)果與預(yù)期可能存在差異，但更有優(yōu)勢(shì)的是如運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在醫(yī)療中心進(jìn)行，IT患者更易堅(jiān)持。且隨著國(guó)內(nèi)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的普及，制定運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案的醫(yī)生無(wú)論是找到60%～80%的IT峰值心率強(qiáng)度，還是心臟患者運(yùn)動(dòng)的最大安全強(qiáng)度，都可做到精確定位。對(duì)于不能主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的患者還可采用神經(jīng)肌肉電刺激及體外反搏技術(shù)。

4 總結(jié)與挑戰(zhàn)

HFpEF發(fā)病率明顯上升，而缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不能改變左室射血分?jǐn)?shù)，但能提高運(yùn)動(dòng)耐量及改善生活質(zhì)量，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練帶來(lái)的益處已被廣泛認(rèn)識(shí)。明確發(fā)病機(jī)制后綜合治療、個(gè)體化治療至關(guān)重要。但目前患者對(duì)康復(fù)的依從性和醫(yī)生對(duì)康復(fù)的重視程度均不足，可能源于心臟患者對(duì)運(yùn)動(dòng)猝死的恐懼而難以長(zhǎng)期堅(jiān)持，宣傳教育的不足，以及缺乏針對(duì)性強(qiáng)的大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)。隨著HFpEF機(jī)制的明確和運(yùn)動(dòng)處方的完善，定能滿足日益增多的HFpEF患者的治療需求，心臟康復(fù)將得到更多重視。有研究[32]報(bào)道家庭和中心訓(xùn)練形式的心臟康復(fù)在改善心肌梗死后血運(yùn)重建、心衰患者的臨床和生活質(zhì)量方面似乎同樣有效。由于基于家庭、遠(yuǎn)程的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可節(jié)省時(shí)間、金錢、精力和資源，可能是患者的首選，可使更多的患者長(zhǎng)期堅(jiān)持。以此帶來(lái)的療效可影響更多的患者及醫(yī)護(hù)人員，得以整個(gè)心臟康復(fù)的良性循環(huán)。