Eur Urol：思考老問題的新方法—膀胱輸尿管反流患者尿路感染后尿微生物群及其代謝譜的改變

李建龍 譯，李旭東 點評

(1.西北大學附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710018；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

人體里有大量的微生物，它們從我們出生開始就與我們建立了共生關系，并在我們的一生中不斷進化。許多研究結(jié)果揭示了人體與皮膚、胃腸道和生殖器區(qū)域豐富的微生物群建立了復雜的聯(lián)系。其中包括傳統(tǒng)意義上被認為是無菌環(huán)境的泌尿道，在正常條件下也定植著微生物種群，被稱為“尿微生物群”。研究人體與其周圍和體內(nèi)微生物的相互作用，使我們對健康和疾病的思考發(fā)生轉(zhuǎn)變。與其他人體器官系統(tǒng)相同，若尿微生物群的生態(tài)失調(diào)，就容易罹患泌尿生殖系統(tǒng)和其他全身性疾病。

膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)的患者繼發(fā)復發(fā)性尿路感染(urinary tract infections，UTI)和腎瘢痕的風險明顯增加。近期《歐洲泌尿?qū)W》刊載了一項研究報告(VITKO D，MCQUAID JW，HASHEMI GHEINANI A，et al.Urinary tract infections in children with vesicoureteral reflux are accompanied by alterations in urinary microbiota and metabolome profiles.Eur Urol,In press.DOI：10.1016/j.eururo.2021.08.022.)顯示：為了探索VUR患者中顯性尿微生物群屬代謝物與UTI的相互關系，作者在無菌條件下收集VUR患者的尿液樣本進行了16S核糖體RNA測序和質(zhì)譜代謝組學分析。結(jié)果VUR患者尿微生物群和代謝組學譜發(fā)生了改變，提示UTI后尿微生物群發(fā)生重塑：在VUR患者中，以多雷亞菌和大腸桿菌的尿微生物群譜為主；普雷沃氏菌和乳酸桿菌則在對照組中更為普遍。

反復發(fā)熱的UTI患者，尿微生物群組成亦有所不同。在VUR合并尿路感染患者中，涉及能量、氨基酸、核苷酸和脂質(zhì)代謝等，有243種尿代謝物發(fā)生改變。VUR患者尿液的谷氨酸降解、甲基-檸檬酸循環(huán)和膽汁酸代謝等微生物代謝途徑發(fā)生改變。這一結(jié)果說明了VUR患者和非VUR患者之間存在共生尿微生物群及其代謝產(chǎn)物途徑的差異。不同的尿微生物群組的生物類型可能產(chǎn)生不同的的腎臟病理結(jié)果，尿微生物群組生物類型的變化由于可能被用來鑒別VUR患者的相關腎臟損害風險，從而為VUR患者的診斷和治療開啟了新的大門。最終的影響可能是巨大的，因為復發(fā)性UTI和VUR在泌尿外科中是非常常見的問題，但目前可用的管理策略還遠不完善。

研究發(fā)現(xiàn)，許多微生物如大腸桿菌、多雷亞菌、乳酸桿菌和普雷沃氏菌都是腸道菌群的已知成員。在VUR患者和對照組的尿液中也檢測到這些細菌。因此，這項研究的另一方面是腸道和膀胱之間隱含的相互作用。有研究結(jié)果表明，微生物代謝組學指紋圖譜可以對具有不同風險和預后的患者進行分層，盡管這些患者在人口統(tǒng)計學和常規(guī)臨床方面存在相似性特征。如果進一步在大樣本人群中研究，這些信息可以早期識別高風險患者，并加強對易感患者的預防。目前，眾多研究者在腸道微生物菌群方面進行較為深入的研究。值得注意的是若改變腸道內(nèi)特定微生物菌群，例如多爾氏菌、乳酸桿菌和普雷沃菌等，可以調(diào)節(jié)宿主的免疫反應，可以改變參與了克羅恩病和多發(fā)性硬化等疾病的免疫調(diào)節(jié)，這對從多角度認識疾病有重要的意義。

胃腸健康和泌尿生殖系統(tǒng)健康之間的聯(lián)系變得越來越清晰，而我們對人類微生物群理解的進步可能會使這種關系更加明朗。代謝組學分析是對微生物組數(shù)據(jù)的一個補充，也是此項研究的關鍵部分，對代謝組學的探索可能有助于闡明微生物是如何生存并與我們?nèi)梭w相互作用的，這也有助于發(fā)現(xiàn)新的診斷途徑和治療策略。不同微生物種屬產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物可以改變它們的生態(tài)環(huán)境并影響其他微生物及對宿主的免疫反應，這些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能對人體其他部位產(chǎn)生長遠的影響，包括大腦。通過解決腸道健康問題，很可能會直接或間接影響尿微生物群，這將給我們解決膀胱和腸道功能障礙和復發(fā)UTI的VUR患者胃腸道功能障礙提供另一個思路。

盡管人們普遍認為胃腸道微生物群參與藥物代謝，在決定惡性腫瘤治療反應方面具有不容忽略的作用，但新的研究發(fā)現(xiàn)，尿微生物群的變化與泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關。研究者們推測這些微生物群的變化是膀胱癌、腎癌、前列腺癌的直接致病因素或輔助致病因素，這種促進作用可能在患者的童年時期就已經(jīng)開始。雖然解決尿微生物群的問題不可能是治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的唯一途徑，但將來可能是預防惡性腫瘤的方法之一。

目前研究結(jié)果令人振奮，但仍應該保持謹慎，避免從目前的初步研究中得出結(jié)論。許多讀者會思考一個問題：這些因果關系是真的嗎？還是存在其他影響因素？比如有無抗生素接觸史或其他潛在生物學差異？兒童患者還有其他影響因素，比如分娩方式、喂養(yǎng)方式和飲食結(jié)構(gòu)，這都需要進一步探索。

目前的研究結(jié)果尚不適合常規(guī)臨床應用，但它們確實引發(fā)我們對VUR、UTI和腎瘢痕等疾病的重新思考。患者的臨床表現(xiàn)和影像學特征還將是最重要的臨床證據(jù)。目前的研究可以豐富診療手段，降低患病率，減少患者接受侵入性檢查、抗生素和外科治療的概率。

點評：健康人群的尿液是“無菌”的，這種認識持續(xù)了一個多世紀。隨著新的高通量測序技術和微生物組群研究的進步，研究者發(fā)現(xiàn)了健康人群尿路中有可變的微生物譜。通常被認為是無菌的泌尿道，現(xiàn)在被認為是健康個體中一系列微生物的宿主，這徹底改變了泌尿?qū)W研究領域?qū)芏嗉膊〉恼J知。與胃腸道、呼吸道等其他微生物生態(tài)位相比，泌尿道的生物量相對較低。目前鑒定出的種屬可能構(gòu)成尿微生物群的核心，這些尿微生物群對尿路感染作用的病理生物學機制尚不清楚。證據(jù)表明，尿微生物群中的共生物種，如乳酸桿菌，可能起到保護泌尿系統(tǒng)病原體定植的作用。目前尿微生物群與宿主關系的機制和基礎生物學尚不清楚。

總之，一個復雜的微生物網(wǎng)絡存在于每個人的泌尿道中。這一網(wǎng)絡中的任何不平衡都可能導致下尿路癥狀的發(fā)展。最明顯的是以往認為和微生物關系不大的功能性疾病，如間質(zhì)性膀胱炎、膀胱過度活動癥、神經(jīng)源性膀胱、尿失禁和慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征等。他們的診斷均不包括細菌感染。有研究表明，與無癥狀健康志愿者的尿液相比，這些功能性疾病表現(xiàn)出特定主導型微生物組改變的特征。所以，對泌尿道微生物組日益深入的探索可能有助于加深對疾病的理解，并可能為疾病的優(yōu)化治療提供有力指導。